이 프로토콜은 신생아 호흡곤란 증후군의 조기 발견 및 중증도 층별화를 위해 폐 및 두개골 초음파를 결합한 표준화된 침상 옆 접근법을 설명합니다. 이 방법은 폐 공기 충전 점수 측정과 뇌 혈역학적 평가를 통합하여, 신생아 집중 치료실 내에서 재현 가능한 위험 평가, 치료 단계 상향 결정 및 동적 모니터링을 지원합니다.
이 논문에서
요약
초록
신생아 호흡곤란 증후군(NRDS)의 조기 발견과 중증도 층화는 적시의 호흡기 지원과 합병증 예방을 위해 필수적입니다. 본 전향적 관찰 연구에서는 호흡곤란을 겪는 137명의 신생아를 대상으로 다차원적 침상 옆 위험 평가를 위한 폐 초음파(LUS) 및 두개내 초음파(CrUS) 병용 체계의 임상적 유용성을 평가하였습니다. 입원 후 6시간 이내에 기초 LUS 및 CrUS 검사를 수행하였으며, 이후 24시간 및 72시간째에 동적 LUS 모니터링을 실시하였습니다. 통합 모델(임상 지표 + LUS + CrUS)은 우수한 진단 성능(AUC = 0.941)을 보였습니다. 최적의 신생아 LUS(nLUS) 임계값은 NRDS 진단의 경우 8.5, 계면활성제 치료의 경우 9.5, 침습적 기계 환기 예측의 경우 12.0이었습니다. 또한, 24시간째의 nLUS 개선도는 산소화 반응과 유의미한 상관관계를 나타냈습니다(r = 0.52, p < 0.001). 이러한 결과는 LUS-CrUS 병용 평가가 신경학적 위험 모니터링을 동시에 가능하게 하면서, NRDS의 조기 발견 및 관리 최적화를 위한 비침습적이고 동적인 전략을 제공한다는 것을 시사합니다.
서론
신생아 호흡곤란 증후군(NRDS)은 특히 미숙아에서 호흡 부전과 신생아 조기 사망의 주요 원인이 됩니다1. 이 질환은 주로 폐 표면활성제 결핍과 구조적인 폐 미성숙으로 인해 발생하며2, 주변기 간호 및 호흡 보조 전략의 발전에도 불구하고 발생률이 여전히 높게 유지되고 있습니다3. 폐 표면활성제 대체 요법과 비침습적 환기가 초저체중아의 생존율을 향상시켰으나4, NRDS는 계속해서 상당한 단기 및 장기적 부담을 초래하고 있습니다. 급성기에는 심각한 저산소혈증과 산증이 흔히 나타나며, 지속적인 폐포 허탈과 염증성 손상은 기관지폐 이형성증 및 신경 발달 장애를 포함한 후기 합병증의 원인이 될 수 있습니다5. 따라서 생후 1일 이내에 정확하게 조기 진단하고 중증도를 분류하는 것은 예후를 개선하고 개별화된 관리 방향을 설정하는 데 매우 중요합니다6.
NRDS의 전통적인 평가는 임상 증상, 동맥혈 가스 분석 및 흉부 방사선 촬영에 의존합니다. 그러나 이러한 방법들은 신생아 집중 치료 실무에서 중요한 한계를 가지고 있습니다. 동맥혈 가스 분석은 침습적이며, 반복적인 샘플링은 취약한 신생아의 빈혈 및 감염 위험을 증가시킬 수 있습니다7. 흉부 방사선 촬영은 여전히 널리 사용되고 있으나, 방사선 소견이 초기 임상적 악화와 완전히 일치하지 않을 수 있으며, 반복적인 노출은 특히 미숙아의 누적 방사선량에 대한 우려를 일으킵니다. 또한, 방사선 촬영은 정적인 영상 기법이므로 호흡 보조의 신속한 조정이나 폐활성제 투여 시점을 결정하기 위한 실시간 침상 옆 모니터링을 제공할 수 없습니다8. 이러한 한계로 인해 비침습적이고 반복 가능하며 동적인 침상 옆 평가 경로의 필요성이 분명해졌습니다.
침상 옆 폐 초음파(LUS)는 폐의 공기 유입 소실, 간질 증후군, 경변 및 흉막선 이상을 높은 민감도와 특이도로 검출할 수 있어 신생아 호흡 평가를 위한 효과적인 도구로 부상했습니다9. 표준화된 폐 초음파 점수 체계는 폐 손상 중증도의 반정량적 평가와 치료 반응의 동적 추적 관찰을 가능하게 합니다10. 동시에 뇌 초음파(CrUS)는 미숙아 및 중증 신생아의 뇌 상태를 모니터링하는 데 필수적인 역할을 합니다. 호흡 기능 장애는 저산소혈증, 고이산화탄소혈증 및 혈역학적 불안정성을 통해 뇌 혈류 자동 조절 능력을 손상시켜 두개내압 변동 및 뇌실내 출혈의 위험을 증가시킬 수 있습니다11. 도플러 기반 CrUS는 저항 지수(RI) 및 박동 지수(PI)를 포함한 뇌 혈류 매개변수에 대한 실시간 정보를 제공하는 동시에 뇌실 형태의 침상 옆 평가를 가능하게 합니다12.
그러나 일상적인 진료에서는 폐 초음파와 뇌 초음파 평가가 종종 별도로 수행되며, 이는 호흡 곤란이 있는 신생아의 초기 통합 위험 해석을 제한합니다13. 폐의 구조적 중증도와 뇌 혈역학적 반응을 연결하는 결합된 프레임워크는 신생아 호흡곤란 증후군(NRDS)의 초기 진행에 대해 임상적으로 더 유용하고 생리학적으로 완전한 평가를 제공할 수 있습니다14. 재현성과 임상 전이 가능성을 높이기 위해, 본 연구에서는 고정된 검사 시점(6 h, 24 h, 72 h 이내), 표준화된 초음파 점수 출력 및 통합된 결과 지향적 위험 평가를 포함하는 사전 정의된 이중 축 침상 평가 워크플로우를 적용합니다. 따라서 본 연구는 폐 초음파 중증도 점수와 두개내 도플러 파라미터를 통합하는 이중 축 층화 모델을 제안하며, 이러한 결합된 접근 방식이 NRDS의 조기 식별 및 중증도 평가를 개선하는지 검토합니다. 구체적으로, 본 연구는 신생아 폐 초음파 점수(nLUS)와 뇌 도플러 지표 간의 상관관계를 평가하고, 계면활성제 투여 및 침습적 기계 환기로의 단계적 전환에 대한 결합 모델의 예측 가치를 평가합니다. 동적 침상 모니터링을 통해, 본 연구는 호흡 곤란 신생아의 조기 위험 층화 및 정밀 관리를 위한 실용적이고 임상 적용 가능한 경로를 제공하는 것을 목표로 합니다.
프로토콜
윤리 성명서
모든 절차는 기관의 신생아 집중치료실(NICU) 가이드라인 및 신생아 영상 촬영 및 모니터링에 대해 승인된 임상 프로토콜에 따라 수행되었습니다. 본 연구에 대한 윤리적 승인은 연구 시작 전 Ganzhou Maternal and Child Health Hospital의 기관윤리위원회로부터 획득하였습니다(승인 번호: (2023) 101). 초음파 검사 및 데이터 수집 전, 등록된 모든 신생아의 부모 또는 법적 보호자로부터 서면 동의서를 받았습니다. 동의 여부는 연구 관련 영상 촬영 또는 데이터 추출이 수행되기 전 증례 보고서(CRF)에 기록되었습니다.
1. 연구 설계 및 사례 등록
- 적격 신생아 선별 및 등록
- 단일 센터 관찰 연구 설계를 사용하여 신생아 집중치료실(NICU)에서 연구를 수행합니다.
- 연구 기간 동안 호흡 곤란으로 입원한 신생아를 순차적으로 선별합니다.
- 등록 전 입원 기록, 호흡기 증상, 산소 요구량 및 초기 임상 진단명을 검토합니다.
- 첫 초음파 검사 전에 미리 정의된 선정 및 제외 기준을 사용하여 적격성을 확인합니다.
- 등록된 각 신생아에게 고유한 연구 식별 번호를 부여합니다.
- 선별 상태, 등록 시간, 재태 연령, 출생 체중, 호흡 보조 모드, 치료 중재 및 계획된 초음파 검사 시점을 통합 증례 기록서(CRF)에 기록합니다.
- 기초 및 추적 초음파 검사 수행
- NICU 입원 후 6 h 이내에 기초 폐 초음파(LUS) 및 두부 초음파(CrUS)를 수행합니다.
- 임상적으로 가능할 때, 계면활성제 투여 또는 침습적 기계 환기를 포함한 주요 치료 단계 상향 전 또는 그와 최대한 가까운 시점에 기초 LUS를 수행합니다.
- 기초 영상 촬영 후 24 ± 4 h 및 72 ± 8 h에 추적 LUS 검사를 수행합니다.
- 각 스캔 전 신생아가 침상 옆 초음파 검사를 받을 수 있을 만큼 임상적으로 안정적인지 확인합니다.
- 전방 폐 및 두부 스캔 시 신생아를 앙와위로 유지하며, 임상적으로 허용 가능한 경우 측방 또는 후방 폐 구역을 위해 완만한 측위 변경을 실시합니다.
- 신생아의 심각한 불안정성, 응급 중재 또는 안전하지 않은 취급 조건이 있는 경우 비긴급 영상 촬영은 연기합니다.
- 각 초음파 검사 시점의 실제 스캔 시간, 호흡 보조 모드, 산소 요구량 및 주요 치료 이벤트를 기록합니다.
- 예정된 영상 촬영이 목표 시간 범위 내에 완료되지 못한 경우, 검사가 지연되거나 불완전하게 수행된 사유를 문서화합니다.
- 연구 선별, 진단 그룹화, 초음파 시점 및 추적 평가에 대해 그림 1에 표시된 표준화된 워크플로를 따릅니다.
2. 진단 기준 및 임상적 정의
- NRDS 및 비 NRDS 사례 분류
- 호흡 곤란 증상, 산소 또는 호흡 보조 필요성, 산소화 장애, 부합하는 영상 소견 및 최종 임상 진단을 기반으로 한 복합 임상 참조 표준을 사용하여 NRDS를 진단한다.
- 신생아 일시적 빈호흡, 감염 관련 폐렴, 태변 흡입 증후군, 기흉 및 선천성 심폐 이상을 포함한 비 NRDS 호흡기 질환을 감별한다.
- 추적 임상 경과, 반복 영상 촬영, 산소화 반응 및 치료 반응을 사용하여 불확실한 사례를 재평가한다.
- 초음파 점수 산정에 참여하지 않은 두 명의 상급 신생아 전문의의 합의 검토를 통해 불일치하거나 불확실한 사례를 판정한다.
- 중증도 범주 정의
- 입원 초기 동안 침습적 기계 환기, 호흡 보조 수준의 상향 또는 반복적인 계면활성제 투여가 발생한 경우 중증 NRDS로 분류한다.
- 호흡 보조 강도, 산소 필요량, 산소화 장애 및 치료 부담을 사용하여 NRDS 중증도를 경증, 중등도, 중증 층으로 구분한다.
- 경증 대 중등도, 중등도 대 중증, 비 중증 대 중증 NRDS를 포함하여 ROC 기반 컷오프 분석을 위한 이분법적 중증도 비교군을 생성한다.
- 두개내 초음파 소견 분류
- 신경학적 위험 층화를 위해 CrUS 소견을 정상 또는 비정상으로 분류한다.
- 사전에 정의된 CrUS 보고 양식을 사용하여 뇌실내 출혈 관련 이상, 뇌실 확장 및 비정상적인 뇌실 주변 백질 에코 발생도를 기록한다.
- 안정적인 파형이 얻어지면 전대뇌동맥에서 도플러 유래 뇌 혈류역학 매개변수를 측정한다.
- RI = (peak systolic velocity − end-diastolic velocity) / peak systolic velocity 공식을 사용하여 저항 지수(RI)를 계산한다.
- PI = (peak systolic velocity − end-diastolic velocity) / mean flow velocity 공식을 사용하여 박동 지수(PI)를 계산한다.
- 동일한 검사 중에 각 도플러 측정을 3회 반복하고 평균 RI 및 PI 값을 데이터 세트에 기록한다.
- RI와 PI는 NRDS의 단독 진단 기준이 아니라 신경학적 위험 층화를 위한 보조적 도플러 유래 변수로 처리한다.
3. 초음파 획득, 타이밍 및 이미지 저장
- 초음파 영상 획득
- 표준화된 획득 워크플로우를 사용하여 모든 초음파 검사를 침상 옆에서 수행합니다.
- 각 스캔 동안 연구 ID, 영상 촬영 시점, 실제 스캔 시간, 호흡 보조 모드 및 주요 임상 중재 내용을 기록합니다.
- 초음파 설정 구성
- 10–14 MHz 주파수 범위의 고주파 선형 프로브를 사용하여 LUS를 수행합니다.
- 5–8 MHz 주파수 범위의 마이크로-컨벡스 또는 섹터 프로브를 사용하여 CrUS를 수행합니다.
- LUS 영상 깊이를 3–5 cm로 설정하고 흉막선을 영상의 상단 3분의 1 지점에 위치시킵니다.
- 심실 및 심실 주변 구조가 포함되도록 CrUS 영상 깊이를 6–8 cm로 설정합니다.
- 과도한 이득(over-gain)을 피하면서 영상 시각화를 최적화하도록 이득과 포커스를 조정합니다.
- 앨리어싱(aliasing) 없이 안정적인 파형을 얻을 수 있도록 펄스파 도플러 설정을 조정합니다.
- 도플러 획득 중에 입사각을 가능한 한 낮게 유지합니다.
- 초음파 데이터 저장
- 모든 영상과 클립을 비식별화된 디지털 아카이브에 저장합니다.
- 연구 ID, 모달리티, 시점 및 검사자 코드를 포함한 표준화된 파일 명명 규칙을 사용합니다.
4. 폐 초음파 획득 및 점수 산정
- 폐 초음파 스캔 수행
- 전면, 측면 및 후면 폐 구역을 포함하는 고정된 12구역 스캔 체계를 사용하여 LUS를 수행합니다.
- 모든 사례에 대해 일관된 순서로 양측의 상부 및 하부 구역을 스캔하며, 우측 전면 구역부터 시작하여 우측 측면 및 후면 구역 순으로 진행하고, 동일한 순서를 좌측에서도 반복합니다.
- 전면 스캔은 앙와위에서 수행하고, 측면/후면 스캔은 임상적으로 가능한 경우 조심스럽게 측위로 자세를 변경하여 수행합니다. 가능하면 스캔하는 동안 신생아를 인큐베이터나 복사 가온기에 유지하고, 불필요한 조작이나 장시간의 자세 변경을 피합니다.
- 불안정한 신생아의 경우, 전면 및 측면 스캔을 먼저 완료하고, 조심스러운 자세 변경이 임상적으로 허용되는 경우에만 후면 스캔을 수행합니다. 스캔하지 못한 구역과 불완전한 획득 사유를 기록합니다.
- 흉막선 이상, B-line 패턴, 융합된 B-lines, 경변 및 무기폐 변화를 기록합니다.
- 신생아 폐 초음파 점수 계산
- 사전에 정의된 점수 기준을 사용하여 각 구역에 0점에서 3점까지 점수를 부여합니다.
- A-lines가 관찰되는 정상 환기에 0점을 부여합니다.
- 국소적 또는 드문 B-lines가 관찰되는 경우 1점을 부여합니다.
- 융합된 B-lines 또는 white lung이 관찰되는 경우 2점을 부여합니다.
- 공기 기관지 조영술(air bronchograms) 동반 여부와 관계없이 경변이 관찰되는 경우 3점을 부여합니다.
- 모든 구역 점수의 합계를 신생아 폐 초음파 총점(nLUS)으로 계산합니다.
- 기준 시점, 24 h, 72 h에 각 구역 점수와 총 nLUS를 기록합니다.
- 불완전한 후면 스캔 처리
- 자세 변경이 금기시되거나 임상적 불안정성이 있는 경우, 누락된 후면 구역과 불완전한 스캔 사유를 기록합니다.
- 불완전한 사례를 제외하는 대신 민감도 분석을 위해 유지합니다.
- 검사자 교육 및 검토자 보정 시 Supplementary Table S1에 제공된 표준화된 점수 루브릭을 사용합니다.
5. 두개골 초음파 획득 및 신경학적 위험 평가
- 두개내 초음파 이미지 획득
- 임상적으로 가능한 경우, 신생아를 앙와위로 눕힌 상태에서 주로 대천문을 통해 CrUS를 수행합니다.
- 움직임으로 인한 아티팩트와 생리적 변동을 줄이기 위해 CrUS 획득 중에는 조작을 최소화하고 머리를 안정적인 중립 위치로 유지합니다.
- 일관된 스캔 시퀀스를 사용하여 대천문을 통해 표준 관상면 및 시상면 영상을 획득합니다.
- 뇌실 형태, 뇌실질 에코 발생도 및 출혈 관련 소견을 평가합니다.
- 사전에 정의된 보고 형식을 사용하여 구조적 소견을 기록합니다.
- 신경학적 이상 평가
- IVH 관련 이상, 뇌실 확장 및 비정상적인 뇌실 주변 백질 에코 발생도를 평가합니다.
- 사전에 정의된 신생아 두개내 초음파 등급 체계를 사용하여 IVH 소견을 분류합니다.
- 사전에 정의된 보고 기준을 사용하여 뇌실 확장 및 뇌실 주변 에코 발생도를 범주화합니다.
- 도플러 측정 수행
- 임상적으로 가능한 경우 전대뇌동맥에서 펄스파 도플러 평가를 수행합니다.
- 조작을 최소화하고 심폐 상태가 안정적인 임상적 안정기에 도플러 측정을 실시합니다.
- 울음, 심한 움직임, 산소 포화도 저하, 서맥이 있거나 주요 호흡 보조 장치 조정 직후에는 도플러 획득을 피합니다.
- 동일한 검사 동안 RI와 PI를 3회 측정합니다.
- 평균값을 데이터 세트에 입력합니다.
6. 품질 관리, 블라인딩 및 관찰자 간 일치도
- 작업자 교육 표준화
- 연구 시작 전 표준화된 작업자 교육을 완료한다.
- LUS 스캔 순서, nLUS 점수 산정, CrUS 구조적 평가 및 Doppler 측정에 대해 작업자를 교육한다.
- 정식 이미지 검토 전, 소수의 대표 훈련 이미지를 사용하여 지역별 LUS 점수 산정, CrUS 구조적 해석 및 Doppler 측정 절차를 교정한다.
- 눈가림 이미지 해석 수행
- 이미지를 눈가림 방식으로 해석한다.
- 점수 산정 중 평가자가 임상 결과, 중증도 그룹, 계면활성제 투여 여부, 호흡 보조 단계 격상, 침습적 환기 상태 및 통합 모델 결과에 접근하는 것을 제한한다.
- 연구용 이미지 점수 산정과 침상 치료 의사결정을 분리한다. 연구 점수 산정에 사용되는 초음파 이미지는 가능한 한 임상 치료 결정에 참여하지 않은 교육된 평가자가 독립적으로 검토한다.
- 임상 치료 결정은 눈가림 연구 점수 산정 결과가 아니라, 호흡 상태, 산소 요구량, 혈액 가스 분석 결과 및 담당 신생아 전문의의 판단을 포함한 일상적인 NICU 평가를 근거로 한다.
- 임상 그룹화, 치료 데이터 및 추적 관찰 결과가 연구 데이터베이스에 기록된 후에만 분석을 위한 연구 점수 산정 결과를 공개한다.
- 이미지 품질 평가
- 흉막선과 수직 아티팩트를 해석할 수 있는 경우에만 LUS 이미지를 평가 가능으로 분류한다.
- 뇌실 및 뇌실 주변 구조가 충분히 시각화된 경우에만 CrUS 이미지를 평가 가능으로 분류한다.
- 평가 불가능한 파라미터는 결측치로 코딩하고 그 이유를 기록한다.
- 움직임 아티팩트, 불완전한 폐 구역 획득, 불량한 음향 창, 불안정한 임상 상태 또는 검사 중단 등 이미지 평가가 불가능한 이유를 기록한다.
- 재현성 평가
- 무작위로 선택된 일부 스캔 데이터를 사용하여 반복적인 눈가림 검토를 수행한다.
- 관찰자 내 평가를 위해 세척 기간(washout interval) 후에 반복 점수 산정을 수행한다.
- 급내 상관계수(ICC)를 사용하여 총 nLUS의 일치도를 평가한다.
- Cohen’s kappa를 사용하여 범주형 CrUS 소견의 일치도를 평가한다.
7. 변수 및 결과
- 기초 및 치료 변수 기록
- 재태 연령, 출생 체중, 성별, 분만 방법, 산전 코르티코스테로이드 노출 여부, Apgar 점수 및 NICU 입원 시 연령을 기록한다.
- 산소 요구량, 호흡 보조 모드, 산소화 관련 파라미터 및 호흡 보조 단계의 상향 조정을 기록한다.
- 전체 nLUS, 구역별 소견, 동적 nLUS 변화, CrUS 소견, RI 및 PI를 포함한 초음파 변수를 기록한다.
- 계면활성제 투여, 계면활성제 재투여, 침습적 기계 환기, 호흡 보조 기간 및 입원 기간을 기록한다.
- 연구 결과 정의
- 일차 결과 변수를 조기 NRDS 확인 및 중증도 진행으로 정의한다.
- 기초 영상 촬영 후 첫 72시간 이내의 일차 중증도 진행 결과를 평가한다.
- 이차 결과 변수를 계면활성제 재투여, 환기 관련 결과, 호흡 보조 기간, 입원 기간 및 비정상적 CrUS 소견의 진행으로 정의한다.
- 24시간 및 72시간째의 nLUS 변화를 이용하여 동적 반응을 분석한다.
8. 통계 분석
- 연구 변수 요약
- 정규 분포를 따르는 연속 변수는 평균 ± 표준 편차로 요약한다.
- 정규 분포를 따르지 않는 변수는 중앙값 및 사분위수 범위로 요약한다.
- 범주형 변수는 빈도와 백분율로 요약한다.
- 진단 및 예측 분석 수행
- 진단 및 예측 평가를 위해 ROC(수신자 작동 특성) 분석을 수행한다.
- AUC, 민감도, 특이도, 양성 예측도 및 음성 예측도를 산출한다.
- Youden 지수를 사용하여 nLUS 컷오프 값을 결정한다.
- NRDS 식별, 계면활성제 투여, 중증도 층화, 호흡 보조 단계 상향 및 침습적 기계 환기 예측에 대한 컷오프 성능을 평가한다.
- 다변량 모델 구축
- 단계적 분석을 사용하여 로지스틱 회귀 모델을 구축한다.
- 재태 연령, 출생 체중 및 기저 호흡 보조 모드를 사전 지정된 혼란 변수로 포함한다.
- 모델 간의 판별력과 보정력을 비교한다.
- 순 임상 이득을 추정하기 위해 결정 곡선 분석을 수행한다.
- 민감도 및 하위 그룹 분석 수행
- 모든 일차 엔드포인트에 대해 완전 사례 분석을 수행한다.
- 대안적 중증도 정의, 불완전한 지역적 LUS 데이터 및 영상 촬영 시간 창 편차에 대해 민감도 분석을 수행한다.
- 표본 크기가 허용하는 경우 재태 연령 층 및 환기 전략에 따른 하위 그룹 분석을 수행한다.
- 양측 통계 검정을 사용하며, 통계적 유의성은 p < 0.05로 정의한다.
- 모든 분석은 검증된 통계 분석 소프트웨어를 사용하여 수행하며, 소프트웨어 이름과 버전 정보는 재료 표에 제공한다.
결과
기초 특성:
호흡 곤란이 있는 신생아 총 137명이 스크리닝 기준을 충족하여 최종 분석에 포함되었습니다. 복합 진단 표준 기준에 따라 신생아 92명은 NRDS로, 45명은 비-NRDS 호흡 곤란으로 분류되었습니다. 연구 대상군은 주로 미숙아였으며, 이는 연구 기간 동안의 NICU 입원 양상과 일치합니다.
비-NRDS 군과 비교했을 때, NRDS 군의 신생아는 재태 연령과 출생 체중이 더 낮았고, 제왕절개 분만 및 산전 코르티코스테로이드 노출 비율이 더 높았으며, 1분 및 5분 아프가 점수가 더 낮았습니다. 입원 당시, NRDS 군은 더 높은 FiO₂ 요구량, 더 낮은 PaO₂, 더 낮은 동맥 pH, 더 높은 PaCO₂를 포함하여 더 큰 호흡기 부담을 보였습니다. 호흡 지원 분포 또한 이러한 패턴과 일치하여, NRDS 군에서 고단계 비침습적 지원과 침습적 기계 환기의 빈도가 더 높았습니다.
NRDS 군의 치료 강도가 더 높았으며, 24시간 이내 계면활성제 요법의 사용 빈도가 더 높고 계면활성제 반복 투여가 더 빈번했습니다. 비정상적인 두개내 초음파 소견은 NRDS 군에서 더 흔하게 나타났으나, 기저 시점에서의 군 간 차이는 통계적으로 유의하지 않았습니다. 따라서 이 변수는 이후의 통합 분석을 위한 신경학적 위험 축 구성 요소로 유지되었습니다.
이러한 결과는 연구 그룹화의 임상적 타당성을 뒷받침하며, 표 1에 요약되어 있습니다.
단변량 스크리닝 및 예측 인자 랜드스케이프
연구의 주요 분석 과제인 조기 NRDS 식별 및 조기 중증도/위험 층화를 위해 단변량 스크리닝을 수행했습니다. 후보 변수에는 출생 전후 기초 특성, 초기 호흡 보조 및 혈액 가스 파라미터, 그리고 LUS 및 CrUS에서 도출된 초음파 변수가 포함되었습니다. 다변량 모델 구축을 지원하기 위해 변수들을 통계적 유의성과 효과 크기에 따라 순위화했습니다.
초기 NRDS 식별 및 중증도 관련 분석 전반에서 폐 초음파 중증도(전체 nLUS)가 가장 강력한 판별 신호를 나타냈습니다. 임신 주수와 출생 체중 또한 주요 예측 인자 중 상위에 일관되게 순위가 매겨졌으며, 그 뒤를 이어 초기 호흡 부하 지표(FiO₂ 요구량 및 혈액 가스 이상)가 뒤따랐습니다. 이러한 패턴은 초기 NRDS 판별이 주로 폐 영상 중증도, 발달 성숙도 및 가스 교환 장애에 의해 결정되었음을 나타냅니다.
비정상적인 CrUS 소견에 기반한 신경학적 위험축 분석 결과, 생리적 불안정성을 반영하는 변수(산소 공급 및 환기 관련 파라미터 포함)가 인구통계학적 요인 단독보다 더 강한 단변량 연관성을 보였습니다. 재태 연령과 nLUS 또한 중요한 기여 요인으로 남아 있었으며, 이는 폐 질환 부담, 발달적 미성숙, 그리고 초기 신경학적 취약성의 결합을 뒷받침합니다. 순위가 매겨진 예측 인자 현황은 그림 2에 제시되어 있습니다.
NRDS의 조기 식별 및 결합 모델의 점진적 가치
입원 시간 내(0–6 h)에 수행된 기저 LUS는 NRDS에 대해 강력한 판별 능력을 보였습니다. nLUS 단독 모델은 AUC 0.884 (95% CI 0.823–0.931)를 달성했으며, 최적 컷오프 값은 8.5, 민감도는 84.8%, 특이도는 82.2%였습니다.
CrUS 이상 단독으로는 NRDS 진단에 대한 변별력이 제한적으로 나타났으며(AUC 0.577, 95% CI 0.487–0.664), 이는 CrUS가 일차적인 호흡기 진단 마커보다는 신경학적 위험 축 변수로서 작용한다는 점과 일치합니다. 그러나 LUS에 CrUS를 추가했을 때 성능이 향상되었습니다(결합 모델 A: LUS + CrUS, AUC 0.906, 95% CI 0.852–0.946). 여기에 임상 기초 변수를 추가로 더했을 때 성능이 다시 한번 개선되었으며(결합 모델 B: Clinical + LUS, AUC 0.922, 95% CI 0.871–0.956), 모든 항목을 통합한 모델(결합 모델 C: Clinical + LUS + CrUS)에서 가장 우수한 성능을 보였습니다(AUC 0.941, 95% CI 0.897–0.972).
통합 모델은 민감도 90.2%, 특이도 88.9%, 양성 예측도(PPV) 94.3%, 음성 예측도(NPV) 82.1%, 정확도 89.8%로 가장 우수한 전반적인 분류 프로파일을 제공했다. 가능도비 또한 함께 개선되어(LR+ 8.12; LR− 0.11), 단일 양식 접근법보다 더 강력한 확진 및 배제 유용성을 나타냈다. 모델 성능의 비교 결과는 표 2에 제시되어 있다.
NRDS 코호트 내에서도 호흡 보조의 단계적 확대(escalation)를 예측하기 위해 동일한 이중 축 프레임워크가 적용되었습니다. LUS 중증도가 여전히 지배적인 호흡 신호로 작용했으며, CrUS 유래 신경학적 위험 정보는 더 높은 강도의 보조나 강화된 관리가 필요한 신생아의 식별 능력을 향상시켰습니다. CrUS의 부가 가치는 호흡 중증도가 더 심하고 인공호흡기 보조 요구도가 더 높은 신생아에서 가장 분명하게 나타났습니다. 통합 평가 프레임워크는 그림 3에 예시되어 있습니다.
LUS 기반의 중증도 등급 분류 및 임계값 결정
NRDS 코호트(n = 92) 내에서, 기저 nLUS는 임상적 중증도 층 및 호흡 보조 단계의 상승에 따라 뚜렷한 경사도를 보였다. 비중증 NRDS 군(n = 58)과 비교하여, 중증 NRDS 군(n = 34)은 더 높은 기저 nLUS 수치를 나타냈다(12.7 ± 2.9 대 8.9 ± 2.4, p < 0.001), nLUS 중앙값에서도 동일한 양상이 관찰되었다 (12.8 [10.7–14.9] vs 8.6 [7.3–10.1], p < 0.001). 기저 상태에서 nLUS(신생아 뇌 초음파) 결과가 나타난 신생아의 비율은 > 8.5 및 > 중증 그룹에서 10.5 또한 더 높게 나타났습니다(두 항목 모두 p < 0.001).
중증도 관련 LUS 패턴은 중증 NRDS에서 더 빈번하게 나타났습니다. 융합성 B-라인/white lung, 공기 기관지 조영술을 동반한 경변, 그리고 양측성 침범이 중증 하위 그룹에서 모두 더 흔하게 관찰되었습니다. 이러한 영상의학적 차이는 더 높은 초기 FiO₂ 요구량 및 입원 시 더 침습적인 기계 환기, 72시간 이내의 더 빈번한 호흡 보조 단계 상향, 그리고 더 많은 계면활성제 사용 및 반복 투여를 포함한 더 강도 높은 치료와 동반되었습니다.
기초 nLUS 수치는 이후 호흡기 보조 장치의 단계적 확대가 필요했던 신생아에서 그렇지 않은 신생아보다 더 높았습니다 (11.9 ± 2.9 vs 9.1 ± 2.6; 평균 차이 2.8, 95% CI 1.7–3.9; p < 0.001). 중증도 계층 및 확대 범주별 세부 분포는 표 3에 제시되어 있습니다.
동적 모니터링 결과는 기저 질환의 중증도와 일치하였습니다. nLUS의 개선 정도는 두 추적 관찰 시점 모두에서 중증 NRDS 그룹이 비중증 그룹보다 낮게 나타났으며(24 h: −1.3 ± 1.8 vs −2.6 ± 1.7, p = 0.002; 72 h: −2.8 ± 2.5 vs −4.7 ± 2.4, p = 0.001), 이는 초기 호흡기 부담이 큰 신생아일수록 영상학적 회복이 더 느림을 나타냅니다.
이러한 분포 수준의 연관성을 확인한 후, 중증도 등급 및 호흡 보조 관련 결과에 대해 임상적으로 활용 가능한 nLUS 컷오프 값을 도출하기 위해 ROC 기반 임계값 분석을 수행하였습니다(그림 4). 중증도 등급의 경우, 최적 컷오프 값은 경증 대 중등도에서 8.6 (AUC 0.881), 중등도 대 중증에서 10.6 (AUC 0.833), 경증 대 중증에서 9.7 (AUC 0.921)이었습니다. 치료 관련 결과의 경우, 최적 컷오프 값은 24 h 이내 계면활성제 치료의 경우 9.5 (AUC 0.863), 72 h 이내 호흡 보조 강화의 경우 10.5 (AUC 0.892), 72 h 이내 침습적 기계 환기의 경우 12.0 (AUC 0.909), 계면활성제 반복 투여의 경우 11.4 (AUC 0.846)였습니다. 이러한 결과는 표 4에 요약되어 있습니다.
두개골 초음파 통합 IVH 위험 층화
폐 표현형 층화 및 악화 예측 후, 침상 옆 IVH 위험 층화를 지원하기 위해 CrUS 변수를 초기 위험 프레임워크에 통합하였습니다. 초기 CrUS 소견을 관류 및 저산소성 스트레스 관련 임상 변수와 결합하여 통합 CrUS IVH 위험 모델을 구축하였습니다. 이 모델은 초기 신경학적 위험 순위를 매기기 위한 연속적 위험 점수를 생성함으로써 구조적 CrUS 해석을 보완하였습니다.
통합 CrUS 모델은 단일 소스 접근 방식보다 더 우수한 판별 성능을 보였으며, 이는 CrUS와 임상 정보의 결합이 영상 또는 임상 변수 단독보다 더 안정적인 신경학적 위험 신호를 제공함을 나타냅니다. 위험 점수는 IVH 중증도에 따라 증가하였으며, 고득점 영역에는 진행된 IVH 소견을 보이는 신생아의 비율이 더 높았던 반면, 저득점 영역에는 IVH가 없는 신생아가 더 많이 분포되어 있었습니다.
사전에 지정된 점수 임계값을 사용하여, 이 모델은 CrUS 재검사 시점, 모니터링 강도 및 신경 보호 관리의 우선순위 결정을 지원하는 해석 가능한 고위험/저위험 병상 분류를 제공했습니다. 모델 성능과 위험 계층화 패턴은 그림 5에 나와 있습니다.
계면활성제 요법 및 관리 최적화를 위한 결정 효용
계면활성제(PS) 투여 결정은 신생아 호흡곤란 증후군(NRDS)의 초기 관리에서 매우 중요한 결정이므로, “PS 투여 필요”에 대한 동일한 복합 참조 표준(PS 투여 필요, n = 54; PS 투여 불필요, n = 38)을 사용하여 일반적인 임상 기준, nLUS 유도 전략, 그리고 LUS+CrUS 병용 유도 전략 간의 결정 성능을 비교하였습니다.
전통적인 임상 기준은 PS-적응증 신생아 대부분을 식별하였으나, 더 높은 위음성 부담(위음성 10건)을 보였습니다. nLUS 유도 전략(기초 nLUS ≥ 9.5)은 허용 가능한 특이도(76.3%)를 유지하면서 민감도를 향상시키고(85.2%) 위음성을 감소시켰습니다(n = 8).
결합 LUS+CrUS 유도 전략(nLUS ≥ 9.5, 또는 IVH 위험 점수가 높은 nLUS 8.6–9.4)은 48건의 진양성과 6건의 위음성을 기록하여 민감도 88.9%, 특이도 78.9%, PPV 85.7%, NPV 83.3%, 정확도 84.8%로 가장 우수한 전반적 균형을 보였습니다. 또한, 이 전략은 비보수적 전략들 중에서 가장 우수한 배제 성능(LR− 0.14)을 나타냈습니다.
보다 보수적인 병합 전략(nLUS ≥ 10.5 및 저위험 CrUS 패턴 없음)은 특이도(84.2%)와 양성 예측도(PPV, 87.8%)를 높였으나, 민감도(79.6%)를 낮추고 위음성(n = 11)을 증가시켜 보다 선택적인 확진 프로파일을 반영하였습니다.
전반적으로 CrUS 기반의 신경학적 위험 정보는 경계선상의 nLUS 구간에서 가장 유용했으며, 이 구간에서 과잉 치료를 실질적으로 증가시키지 않으면서 결정의 일관성을 개선하고 과소 치료 위험을 감소시켰습니다. 비교 결정 성능은 표 5에 요약되어 있습니다.
계면활성제 치료 후 동적 모니터링: 24시간 및 72시간 반응 패턴
계면활성제(PS) 투여 후 초기 반응 평가에서 LUS의 역할을 평가하기 위해, PS 치료를 받은 신생아를 대상으로 미리 지정된 시점(PS 투여 전 0 h, PS 투여 후 24 h 및 PS 투여 후 72 h)에 종단적 추적 관찰을 수행하였습니다. 분석은 24 h 이내의 초기 반응과 72 h까지의 단기 궤적 변화에 중점을 두었습니다.
집단 수준에서, PS 처치를 받은 대부분의 신생아는 nLUS의 감소와 산소포화도 개선이 함께 나타나며 24시간 이내에 측정 가능한 개선을 보였습니다. 24시간 시점에서의 nLUS 감소 정도는 산소포화도 관련 지표의 개선과 유의미한 상관관계를 보였으며(r = 0.52, p < 0.001), 이는 nLUS의 변화가 PS 이후의 조기 영상 반응 마커임을 뒷받침합니다. 이러한 결합 패턴은 그림 6에 나타나 있습니다.
72시간의 관찰 기간 동안, nLUS 궤적은 호흡기 중증도 및 CrUS 기반 신경학적 위험 층에 따라 이질성을 보였습니다. 전반적으로 nLUS의 감소는 처음 24시간 동안 더 컸으며, 24시간에서 72시간 사이에는 더 느리게 나타났습니다. 호흡기 중증도가 더 높거나 신경학적 위험이 더 높은 신생아는 nLUS 감소 폭이 더 작고 시간에 따른 변동성이 더 컸으며, 이는 회복이 더 느리거나 덜 안정적임을 나타냅니다. 층화된 궤적 패턴은 그림 7에 제시되어 있습니다.
연속적인 영상 변화는 그에 상응하는 생리학적 개선과 병행되었습니다. PS 전부터 PS 후 24시간 및 72시간까지 nLUS는 감소하였고, FiO₂ 요구량은 줄어들었으며, SpO₂/FiO₂ 비율과 PaO₂의 증가, 그리고 PaCO₂의 감소 및 동맥 pH의 상승을 포함한 산소화 상태가 개선되었습니다. 산소화 지수, 호흡수, Silverman–Andersen 점수 및 젖산 수치 또한 시간이 경과함에 따라 감소하였습니다. 평균 동맥압은 약간 증가하였으며, 심박수는 소폭 감소하였습니다. 영상 및 임상 변수의 종단적 변화는 표 6에 요약되어 있습니다.
신생아 중 일부는 72시간 이내에 호흡 보조 단계의 상향 조정 또는 PS의 반복 시행이 필요했으며, 더 적은 일부는 침습적 기계 환기가 필요했습니다. 이러한 사례들은 24시간 시점의 초기 개선이 단기 회복의 안정성을 일관되게 예측하지 못했음을 나타내며, PS 후 첫 72시간 이내에 LUS 기반 모니터링을 반복적으로 수행해야 한다는 점을 뒷받침합니다.
그림 1: 연구 흐름도 및 초음파 평가 일정 (A) 환자 스크리닝, 등록, 진단 그룹 분류(NRDS 대 비NRDS), NRDS 코호트 내 중증도 층화 및 결과 추적 관찰 흐름도. (B) 기저 LUS/CrUS(0–6 h)와 24 ± 4 h 및 72 ± 8 h에 실시한 반복 LUS를 포함하여 미리 지정된 초음파 측정 시점을 나타낸다. 여기를 클릭하여 이 그림의 확대 버전을 확인하십시오.
그림 2: 표준화된 침상 옆 폐 및 두개내 통합 초음파 획득 워크플로.(A) 이미지 획득 중 침상 옆 초음파 설정 및 표준화된 영아 자세. (B) 신생아 폐 초음파 점수(nLUS) 계산에 사용되는 12개 영역 폐 초음파 스캐닝 맵. (C) 대천문을 통해 얻은 표준 두개내 초음파 영상 평면. (D) 가능한 경우 뇌 혈역학적 파라미터 측정을 위한 뇌 도플러 초음파 획득. (E) 진단 및 중증도 평가를 위해 LUS, CrUS, 도플러 및 임상 변수를 결합한 통합 데이터 출력 경로. 여기를 클릭하여 이 그림의 더 큰 버전을 확인하십시오.
그림 3: 조기 NRDS 식별 및 단계적 치료 확대 위험 평가에 대한 모델 성능 비교. (A) 조기 NRDS 식별을 위한 LUS 단독의 ROC 곡선 분석. (B) 조기 NRDS 식별을 위한 CrUS 이상 소견 단독의 ROC 곡선 분석. (C) LUS + CrUS 결합 모델과 임상 + LUS 모델의 비교 ROC 분석. (D) 호흡 보조 단계적 치료 확대 위험 예측을 위한 통합 임상 + LUS + CrUS 모델의 ROC 비교. 여기를 클릭하여 이 그림의 더 큰 버전을 확인하십시오.
그림 4: 중증도 등급 및 호흡 보조 관련 결과에 따른 신생아 폐 초음파 점수의 임계값 결정. (A) 경증 대 중등도, 중등도 대 중증, 경증 대 중증 NRDS 비교를 포함한 NRDS 중증도 등급 판정을 위한 ROC 기반 nLUS 임계값 분석. (B) 24시간 이내 계면활성제 치료, 72시간 이내 호흡 보조 강화, 72시간 이내 침습적 기계 환기 및 계면활성제 반복 투여를 포함한 치료 관련 결과에 대한 ROC 기반 nLUS 임계값 분석. (C) NRDS 확인, 계면활성제 치료, 호흡 보조 강화, 계면활성제 반복 투여 및 침습적 기계 환기에 대해 점진적으로 높아지는 nLUS 임계값을 보여주는 임상적 유의미한 nLUS 컷오프 값의 요약 도식. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭하십시오.
그림 5: 두개내 초음파 통합 신경학적 위험 층화. (A) 뇌실내 출혈 관련 이상을 보여주는 대표적인 CrUS 이미지, 뇌실 확장 및 뇌실 주변 에코 발생 변화를 보여주는 CrUS 이미지. (B) 저항 지수(RI)의 뇌 도플러 초음파 측정값 및 (C) 박동 지수(PI). (D) CrUS 구조 및 도플러 소견에 기반한 통합 신경학적 위험 분류. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 6: 계면활성제 치료 후 24시간 이내 신생아 폐 초음파 점수의 초기 반응. 대표 LUS 이미지 및 정량적 nLUS 변화 (A>) 계면활성제 치료 전 대표 폐 초음파 이미지 (Pre-PS, 0 h); (B>) 계면활성제 치료 24시간 후 대표 폐 초음파 이미지 (Post-PS, 24 h); (C>) 신생아 폐 초음파 점수의 변화 (ΔnLUS, 0 h에서 24 h까지)와 산소포화도 개선 사이의 상관관계; (D>) Pre-PS부터 24 h Post-PS까지 nLUS의 쌍체 변화. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭하십시오.
그림 7: 계면활성제 치료 후 최대 72시간까지의 신생아 폐 초음파 점수의 종단적 궤적. (A>) 무반응자/느린 회복 사례의 대표적인 폐 초음파 영상 패턴; (B>) 반응자/빠른 회복 사례의 대표적인 폐 초음파 영상 패턴; (C>) 계면활성제 치료 후 0시간, 24시간, 72시간에서의 nLUS의 전반적인 종단적 궤적; (D>) 호흡기 중증도 및 뇌 초음파 위험 층에 따라 계층화된 종단적 nLUS 궤적. 여기를 클릭하여 이 그림의 확대 버전을 확인하십시오.
| 특성 | 전체 n = 137 | NRDS n = 92 | Non-NRDS n = 45 | P 값 |
| 재태 연령, weeks | 32.8 ± 3.4 | 31.9 ± 3.2 | 34.5 ± 2.9 | <0.001 |
| 출생 체중, g | 1926 ± 642 | 1758 ± 598 | 2278 ± 621 | <0.001 |
| 남아, n (%) | 79 (57.7) | 55 (59.8) | 24 (53.3) | 0.463 |
| 제왕절개 분만, n (%) | 83 (60.6) | 61 (66.3) | 22 (48.9) | 0.049 |
| 산전 코르티코스테로이드 투여, n (%) | 69 (50.4) | 54 (58.7) | 15 (33.3) | 0.006 |
| 1분 아프가 점수 | 6.8 ± 1.5 | 6.4 ± 1.4 | 7.5 ± 1.3 | <0.001 |
| 5분 아프가 점수 | 8.1 ± 1.2 | 7.8 ± 1.1 | 8.7 ± 1.0 | <0.001 |
| 부당경량아, n (%) | 21 (15.3) | 17 (18.5) | 4 (8.9) | 0.138 |
| 산모 고혈압, n (%) | 29 (21.2) | 22 (23.9) | 7 (15.6) | 0.266 |
| 산모 당뇨, n (%) | 18 (13.1) | 11 (12.0) | 7 (15.6) | 0.553 |
| 초기 FiO ₂ 요구량 | 0.38 ± 0.12 | 0.42 ± 0.11 | 0.31 ± 0.10 | <0.001 |
| 초기 동맥혈 pH | 7.29 ± 0.07 | 7.27 ± 0.06 | 7.33 ± 0.07 | <0.001 |
| PaO ₂ , mmHg | 61.4 ± 12.8 | 58.2 ± 11.9 | 68.1 ± 12.3 | <0.001 |
| PaCO ₂ , mmHg | 46.9 ± 8.7 | 49.2 ± 8.3 | 42.3 ± 7.6 | <0.001 |
| 비강 산소 요법, n (%) | 34 (24.8) | 12 (13.0) | 22 (48.9) | <0.001 |
| CPAP, n (%) | 56 (40.9) | 42 (45.7) | 14 (31.1) | 0.095 |
| NIPPV, n (%) | 31 (22.6) | 25 (27.2) | 6 (13.3) | 0.071 |
| 침습적 기계 환기, n (%) | 16 (11.7) | 13 (14.1) | 3 (6.7) | 0.215 |
| 24시간 이내 계면활성제 요법, n (%) | 58 (42.3) | 54 (58.7) | 4 (8.9) | <0.001 |
| 계면활성제 추가 투여, n (%) | 19 (13.9) | 18 (19.6) | 1 (2.2) | 0.004 |
| 두개 초음파 이상, n (%) | 25 (18.2) | 20 (21.7) | 5 (11.1) | 0.129 |
표 1: 등록된 신생아의 기저 특성 및 초기 호흡 보조 프로필.NRDS 그룹과 비-NRDS 그룹 간의 기저 인구통계학적, 주산기적, 생리학적 및 치료 변수 비교.
| 모델 / 검사 | AUC | 최적 컷오프 | 민감도, % | 특이도, % | PPV, % | NPV, % | 정확도, % | LR+ | LR− |
| (95% CI) | (95% CI) | (95% CI) | (95% CI) | (95% CI) | |||||
| LUS 점수 단독 (0–6 h) | 0.884 (0.823–0.931) | ≥ 8.5 | 84.8 (75.9–91.2) | 82.2 (68.0–91.7) | 90.3 (82.1–95.1) | 73.5 (60.1–83.6) | 84 | 4.77 | 0.19 |
| CrUS 이상 소견 단독 | 0.577 (0.487–0.664) | 이상 vs 정상 | 21.7 (13.9–31.5) | 88.9 (75.9–96.3) | 80.0 (59.3–93.2) | 36.1 (27.8–45.0) | 43.8 | 1.95 | 0.88 |
| 복합 모델 A: LUS + CrUS | 0.906 (0.852–0.946) | ≥ 0.66 | 87.0 (78.5–93.0) | 84.4 (70.5–93.5) | 92.0 (84.4–96.5) | 76.0 (62.8–86.0) | 86.1 | 5.58 | 0.15 |
| 복합 모델 B: 임상 + LUS | 0.922 (0.871–0.956) | ≥ 0.63 | 88.0 (79.7–93.7) | 86.7 (73.2–94.9) | 93.2 (86.0–97.2) | 78.0 (65.1–87.9) | 87.6 | 6.6 | 0.14 |
| 복합 모델 C: 임상 + LUS + CrUS | 0.941 (0.897–0.972) | ≥ 0.60 | 90.2 (82.4–95.2) | 88.9 (75.9–96.3) | 94.3 (87.8–97.8) | 82.1 (69.6–91.1) | 89.8 | 8.12 | 0.11 |
표 2: 조기 NRDS 식별을 위한 진단 성능: LUS 단독 대 LUS+CrUS 결합 및 임상 모델단일 모달리티 및 통합 모델 전반의 조기 NRDS 식별에 대한 AUC, 민감도, 특이도, PPV, NPV 및 우도비(likelihood ratios)를 포함한 비교 진단 지표입니다. 이 표는 LUS에 CrUS와 기초 임상 변수를 추가했을 때의 증분 가치를 정량화합니다.
| 측정 항목/범주 | 전체 NRDS n = 92 | 비중증 NRDS n = 58 | 중증 NRDS n = 34 | P 값 |
| 기초 nLUS 점수 (0–6 h), 평균 ± SD | 10.3 ± 3.2 | 8.9 ± 2.4 | 12.7 ± 2.9 | <0.001 |
| 기초 nLUS 점수, 중앙값 (IQR) | 10.2 (8.1–12.4) | 8.6 (7.3–10.1) | 12.8 (10.7–14.9) | <0.001 |
| 기초 nLUS > 8.5, n (%) | 64 (69.6) | 33 (56.9) | 31 (91.2) | <0.001 |
| 기초 nLUS > 10.5, n (%) | 43 (46.7) | 14 (24.1) | 29 (85.3) | <0.001 |
| 융합 B-라인 / 화이트 런(white lung), n (%) | 57 (62.0) | 28 (48.3) | 29 (85.3) | <0.001 |
| 공기 기관지 조영술을 동반한 경변, n (%) | 31 (33.7) | 14 (24.1) | 17 (50.0) | 0.012 |
| 흉막선 이상, n (%) | 71 (77.2) | 42 (72.4) | 29 (85.3) | 0.162 |
| 양측성 침범, n (%) | 68 (73.9) | 38 (65.5) | 30 (88.2) | 0.018 |
| 초기 FiO₂ 요구량 | 0.44 ± 0.10 | 0.40 ± 0.09 | 0.50 ± 0.09 | <0.001 |
| CPAP, n (%) | 42 (45.7) | 31 (53.4) | 11 (32.4) | 0.049 |
| NIPPV, n (%) | 25 (27.2) | 18 (31.0) | 7 (20.6) | 0.278 |
| 입원 시 침습적 기계 환기, n (%) | 13 (14.1) | 2 (3.4) | 11 (32.4) | <0.001 |
| 72 h 이내 호흡 보조 단계 상향, n (%) | 39 (42.4) | 12 (20.7) | 27 (79.4) | <0.001 |
| 단계 상향까지의 시간, h, 중앙값 (IQR) | 14.6 (7.8–26.9) | 22.4 (14.2–33.7) | 9.7 (5.6–17.9) | <0.001 |
| 24 h 이내 계면활성제 치료, n (%) | 54 (58.7) | 25 (43.1) | 29 (85.3) | <0.001 |
| 계면활성제 추가 투여, n (%) | 18 (19.6) | 3 (5.2) | 15 (44.1) | <0.001 |
| 24 h 시점의 nLUS 변화, Δ 점수 | −2.1 ± 1.8 | −2.6 ± 1.7 | −1.3 ± 1.8 | 0.002 |
| 72 h 시점의 nLUS 변화, Δ 점수 | −4.0 ± 2.6 | −4.7 ± 2.4 | −2.8 ± 2.5 | 0.001 |
표 3: NRDS 중증도 층 및 악화 범주에 따른 폐 초음파 중증도 및 임상 관리 지표의 분포비중증 NRDS 대 중증 NRDS, 그리고 악화군 대 비악화군 간의 기저 nLUS 값, 주요 LUS 패턴 및 치료 관련 지표. 이 표는 중증도 마커로서의 nLUS의 역할을 뒷받침하며, 영상학적 부담과 치료 강도 및 단기 진행 사이의 연관성을 보여준다.
| 예측 과제 / 결과 | AUC | 최적 nLUS 컷오프 | 민감도, % | 특이도, % | 양성 예측도(PPV), % | 음성 예측도(NPV), % | Youden 지수 |
| (95% CI) | |||||||
| 경증 vs 중등도 NRDS | 0.881 (0.792–0.942) | ≥ 8.6 | 83.3 | 81.8 | 78.9 | 85.7 | 0.651 |
| 중등도 vs 중증 NRDS | 0.833 (0.737–0.906) | ≥ 10.6 | 79.4 | 76.5 | 73 | 82.5 | 0.559 |
| 경증 vs 중증 NRDS | 0.921 (0.849–0.965) | ≥ 9.7 | 88.2 | 84.8 | 81.1 | 90.9 | 0.73 |
| 24시간 이내 계면활성제 치료 | 0.863 (0.777–0.927) | ≥ 9.5 | 85.2 | 76.3 | 83.6 | 78.4 | 0.615 |
| 72시간 이내 호흡 보조 단계 상향 | 0.892 (0.811–0.947) | ≥ 10.5 | 82.1 | 84.9 | 80 | 86.5 | 0.67 |
| 72시간 이내 침습적 기계 환기 | 0.909 (0.832–0.960) | ≥ 12.0 | 81.3 | 88.2 | 64 | 95.2 | 0.695 |
| 계면활성제 반복 투여 | 0.846 (0.756–0.913) | ≥ 11.4 | 77.8 | 81.1 | 50 | 93.8 | 0.589 |
표 4: 중증도 등급 분류 및 호흡 보조 관련 결과 예측을 위한 최적 nLUS 임곗값중증도 등급 분류 및 관리 관련 작업(예: 계면활성제 사용, 보조 수준 상향, 침습적 기계 환기)에 따른 nLUS의 ROC 유도 컷오프 값 및 진단 지수. 이 표는 침상 층화 및 의사결정 지원에 사용된 임곗값 계층 구조를 제공합니다.
| 결정 전략 | 결정 규칙 | 진양성 | 위양성 | 진음성 | 위음성 | 민감도, % | 특이도, % | 양성 예측도(PPV), % | 음성 예측도(NPV), % | 정확도, % | LR+ | LR− | ||
| 일상적 임상 기준 | 호흡 보조 및 산소 공급 상태에 기반한 임상적 적응증 | 44 | 7 | 31 | 10 | 81.5 | 81.6 | 86.3 | 75.6 | 81.5 | 4.43 | 0.23 | ||
| nLUS 유도 전략 | 기초 nLUS ≥ 9.5 | 46 | 9 | 29 | 8 | 85.2 | 76.3 | 83.6 | 78.4 | 81.5 | 3.59 | 0.19 | ||
| LUS + CrUS 결합 유도 전략 | nLUS ≥ 9.5, 또는 nLUS 8.6–9.4이면서 IVH 위험 점수가 높은 경우 | 48 | 8 | 30 | 6 | 88.9 | 78.9 | 85.7 | 83.3 | 84.8 | 4.21 | 0.14 | ||
| 보수적 결합 전략 | nLUS ≥ 10.5 및 저위험 CrUS 패턴이 없는 경우 | 43 | 6 | 32 | 11 | 79.6 | 84.2 | 87.8 | 74.4 | 81.5 | 5.04 | 0.24 | ||
표 5: 계면활성제 요법의 결정 성능: 일반 임상 기준, LUS 유도 전략 및 LUS+CrUS 유도 전략의 비교PS 개시 전략에 대한 결정 분류 결과(진양성/위양성/위음성) 및 진단 지표의 비교. 이 표는 LUS를 추가하고, 경계선상의 nLUS 범위에서 CrUS를 추가했을 때 민감도-특이도 균형과 전반적인 결정 일관성에 미치는 영향을 보여준다.
| 변수 | 계면활성제 투여 전 기선 | 계면활성제 투여 후 24 h | 계면활성제 투여 후 72 h | 전체 P 값 |
| nLUS 점수 | 11.4 ± 2.8 | 9.3 ± 2.7 | 7.4 ± 2.8 | <0.001 |
| 기선 대비 Δ nLUS | 기준 | − 2.1 ± 1.8 | − 4.0 ± 2.6 | <0.001 |
| FiO ₂ 요구량 | 0.46 ± 0.11 | 0.35 ± 0.10 | 0.29 ± 0.08 | <0.001 |
| SpO ₂ /FiO ₂ 비율 | 207 ± 52 | 270 ± 64 | 327 ± 71 | <0.001 |
| PaO ₂ , mmHg | 57.8 ± 11.5 | 66.9 ± 12.3 | 74.2 ± 13.1 | <0.001 |
| PaCO ₂ , mmHg | 50.1 ± 8.4 | 45.8 ± 7.6 | 42.1 ± 7.2 | <0.001 |
| 동맥 pH | 7.27 ± 0.06 | 7.32 ± 0.06 | 7.35 ± 0.05 | <0.001 |
| 산소화 지수 | 7.8 ± 2.6 | 5.6 ± 2.1 | 4.2 ± 1.7 | <0.001 |
| 호흡수, breaths/min | 68 ± 12 | 58 ± 11 | 51 ± 10 | <0.001 |
| Silverman-Andersen 점수 | 5.1 ± 1.4 | 3.7 ± 1.3 | 2.6 ± 1.2 | <0.001 |
| 젖산, mmol/L | 2.8 ± 0.9 | 2.1 ± 0.8 | 1.6 ± 0.6 | <0.001 |
| 평균 동맥압, mmHg | 39.5 ± 6.8 | 41.8 ± 6.5 | 43.1 ± 6.2 | 0.018 |
| 심박수, beats/min | 152 ± 18 | 145 ± 16 | 139 ± 15 | 0.004 |
| 72 h 이내 호흡 보조 단계 상향, n (%) | — | 15 (25.9) | 21 (36.2) | — |
| 72 h 이내 계면활성제 요법 재시행, n (%) | — | 12 (20.7) | 18 (31.0) | — |
| 72 h 이내 침습적 기계 환기, n (%) | — | 7 (12.1) | 11 (19.0) | — |
표 6: 계면활성제 치료 후 nLUS 및 주요 임상/생리학적 변수의 종단적 변화기초선(PS 전), PS 후 24시간, PS 후 72시간에서의 연속 영상 촬영 및 생리학적 측정 결과입니다. 이 표는 nLUS 개선, 산소화 변화, 지지 치료 강화 및 PS 재시행과 같은 단기 임상 사건을 포함한 동적 반응 패턴을 요약하여 보여줍니다.
부록 표 S1: 교육, 보정 및 연구 점수 산정에 사용된 표준 신생아 폐 초음파(nLUS) 부위별 점수 산정 루브릭 및 해석 기준이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오. 12개 부위 nLUS 프로토콜에 대한 상세한 점수 정의, 해석 규칙, 평가 가능 기준 및 점수 계산 절차입니다. 이 표는 베이스라인 및 추적 관찰 스캔 전반에 걸쳐 재현 가능한 이미지 점수 산정과 LUS 기반 중증도 프레임워크의 일관된 적용을 지원합니다.
토론
본 연구에서는 폐 초음파(LUS)를 주요 호흡 중증도 축으로, 뇌 초음파(CrUS)를 신경학적 위험 축으로 사용하는 신생아 호흡곤란 증후군(NRDS)의 구조화된 침상 옆 초음파 경로를 개발하고 평가하였습니다15. 입원 초기 단계와 단기 추적 관찰 기간 전반에 걸쳐, 이 프레임워크는 신생아 집중치료실(NICU) 케어의 세 가지 실질적인 과업, 즉 조기 NRDS 식별, 중증도 층화 및 악화 예측, 그리고 계면활성제(PS) 요법 후의 동적 반응 모니터링을 지원하였습니다. 이 접근법의 가치는 단순히 또 다른 영상 검사를 추가하는 것이 아니라, 영상 소견을 치료 결정과 연계하여 침상 옆 평가를 반복 가능하고 시간 순서에 따른 워크플로우로 조직화하는 데 있습니다.
결과는 기저 nLUS가 단순한 진단적 판별 도구를 넘어 폐질환 부담의 안정적인 표지자로 기능했음을 보여줍니다. nLUS 수치가 높을수록 산소포화도 저하, 더 강도 높은 호흡 보조, 더 높은 계면활성제 사용률과 일관되게 연관되어 있었으며, 이는 nLUS가 공기 유입 감소 및 광범위한 폐 침범의 심각도를 임상적으로 유의미한 관점에서 포착했음을 나타냅니다16. 이러한 점은 임계값 분석에서도 반영되었으며, nLUS 컷오프 값은 계면활성제 치료, 보조 장치 강화, 침습적 기계 환기를 포함하여 관리와 관련된 여러 결과 전반에 걸쳐 유용하게 유지되었습니다17. 단독 임상 임계값과 비교했을 때, 표준화된 nLUS 기반 접근 방식은 병상 옆에서 더 직접적이고 재현 가능한 심각도 신호를 제공합니다18.
두 번째 발견은 CrUS가 NRDS의 일차적인 진단 도구라기보다 주로 맥락적 위험 수정 인자로서 가치를 더했다는 점입니다. CrUS 단독으로는 NRDS에 대해 제한적인 판별 성능을 보였으며 이는 예상된 결과였으나, LUS 및 임상 변수와 결합했을 때, 특히 호흡기 위험도가 경계선에 있는 사례에서 그 기여도가 더 분명해졌습니다. 이러한 상황에서 CrUS 유래 위험 정보는 분류 및 결정의 일관성을 향상시켰으며, 이는 신경학적 취약성이 초기 궤적이 덜 안정적인 신생아를 식별하는 데 도움이 됨을 시사합니다19. 이러한 해석은 폐의 중증도와 신경학적 위험을 별개의 침상 문제로 취급하는 대신 병렬적으로 평가하는 본 프로토콜의 이축 설계(dual-axis design)와 일치합니다.
PS 치료 후의 동적 모니터링 결과는 연속적 LUS의 임상적 유용성을 더욱 뒷받침합니다. PS 치료를 받은 신생아 대부분은 24시간 이내에 측정 가능한 nLUS 개선을 보였으며, nLUS 감소 폭은 산소포화도 개선과 상관관계가 있어(r = 0.52, p < 0.001), nLUS 변화가 조기 치료 반응 마커임을 시사합니다20. 72시간 추적 관찰 결과, 중증도가 높고 위험군에 속하는 층에서 개선 속도가 더 느리거나 덜 안정적인 등 불균일한 회복 궤적이 나타났습니다. 이러한 패턴은 치료 후 단 한 번의 스캔보다는 미리 정의된 시간 범위 내에서 반복적인 재평가가 필요함을 뒷받침하며, 단기 모니터링 및 치료 단계 상향 계획에서 LUS의 실질적인 역할을 강화합니다21. 같은 맥락에서, 계면활성제 투여 결정 분석 결과 LUS 유도 및 LUS+CrUS 유도 전략이 일반적인 임상 기준보다 위음성이 적게 나타났으며, 이는 조기 과소 치료가 우려되는 상황에서 임상적으로 유의미합니다22.
몇 가지 제한 사항을 고려해야 합니다. 첫째, 본 연구는 단일 센터 연구이며, 환자군 구성, 치료 임계값 및 영상 촬영 워크플로우가 해당 지역 NICU의 관행을 반영하고 있습니다. 따라서 제안된 컷오프 값은 더 광범위하게 사용되기 전에 외부 검증이 필요합니다. 둘째, 영상 획득 및 점수 산정은 표준화되었으나, 초음파 해석은 여전히 부분적으로 검사자의 숙련도에 의존하며, 센터 간 스캔 기술의 차이가 재현성에 영향을 미칠 수 있습니다23. 셋째, CrUS 통합 위험 프레임워크는 병상 옆 층별화를 개선했지만, 본 연구는 폐 질환의 중증도와 신경학적 손상 위험을 연결하는 인과적 메커니즘을 규명하도록 설계되지 않았습니다. 또한, 분석이 초기 및 단기 임상 결과에 집중되었으므로, 이러한 초음파 궤적이 장기적인 호흡기 또는 신경 발달 결과에 갖는 예후적 가치는 아직 불분명합니다.
향후 연구에서는 조화된 영상 및 품질 관리 프로토콜 하에 nLUS 임계값과 통합된 임상 + LUS + CrUS 모델의 다기관 검증을 우선적으로 수행해야 합니다. 유용한 다음 단계로는 (단일 기선 점수만이 아닌) 초기 궤적 기반의 초음파 마커가 장기적인 호흡 보조, 반복적인 계면활성제 투여 및 추적 신경 발달 위험을 포함하여 임상적으로 중요한 결과의 예측력을 향상시키는지 테스트하는 것이 될 것입니다. 이것이 확인된다면, LUS가 일차적인 중증도 신호를 제공하고 CrUS가 신경학적 맥락을 추가하며, 연속적인 재평가가 초기 관리의 타이밍과 일관성을 개선함으로써, 이중 축 초음파 워크플로우가 NICU 케어에서 실질적인 의사 결정 지원 구조로서 갖는 역할을 강화할 것입니다.
공개 사항
저자는 본 연구와 관련하여 이해상충이 없음을 밝힙니다.
감사의 글
저자는 연구 기간 동안 환자 모니터링, 초음파 획득 및 데이터 수집을 도와준 Ganzhou Maternal and Child Health Hospital의 신생아 집중치료실 직원과 초음파 기술자들에게 감사를 표합니다.
재료
| 이름 | 회사 | 카탈로그 번호 | 댓글 |
|---|---|---|---|
| CrUS-구조적-도플러-워크시트-v1.0 | 연구 생성 | 버전 날짜: 2026년 4월 21일; XLSX 형식 | 전방 천문 뷰, 구조적 CrUS 소견, IVH 관련 이상, 뇌실 확장, 뇌실 주변 에코 발생도, RI, PI 및 도플러 평가 가능 여부를 기록하는 데 사용되는 워크시트. |
| 비식별화 이미지 아카이브 명명 규칙 | 연구 생성 | 이미지 아카이브 명명 규칙-v1.0; 버전 날짜: 2026년 4월 21일 | 저장된 이미지 및 클립의 명명 규칙: StudyID_Modality_TimePoint _영역또는평면_파일유형_작업자코드. 예: NRDS001_LUS_T0_RAU_Cine_OP01. |
| 고주파 선형 초음파 트랜스듀서 | GE HealthCare | 12L-RS 선형 어레이 프로브; 카탈로그/부품 번호 5499501 | 신생아 폐 초음파에 사용되는 선형 프로브(Linear probe). 흉막선 시각화, A-라인/B-라인 평가, 흉막 하 경변 검출 및 국소 신생아 폐 초음파(nLUS) 점수 산정에 사용함. |
| 폐 초음파 점수 기록지 | 연구 생성 | nLUS-12지역-작업시트-v1.0; 버전 날짜: 2026년 4월 21일; XLSX 형식 | 12개 부위의 LUS 점수, 총 nLUS, 누락된 부위, 불완전 스캔 사유 및 다음 사항을 입력하는 데 사용되는 워크시트 Δ24시간 및 72시간에서의 nLUS. |
| 마이크로 볼록 초음파 트랜스듀서 | GE HealthCare | 8C-RS 마이크로-컨벡스 어레이 프로브; 카탈로그/부품 번호 5499508 | 전두천문을 통한 두개강 초음파 및 가능한 경우 펄스파 도플러 획득에 사용되는 마이크로-볼록형 프로브. |
| 프로브 세척 및 소독 표준 작업 절차서(SOP) | 연구 생성 | SOP-LUS-CrUS-소독-v1.0; 버전 날짜: 2026년 4월 21일 | 겔 제거, 프로브 핸들 닦기, 기기 표면 닦기 및 세척 완료 기록을 포함하여, 침상 옆 초음파 검사 전후의 세척 순서를 정의합니다. |
| ROC 및 진단 통계 소프트웨어 | MedCalc Software Ltd. | MedCalc 통계 소프트웨어 20.2 | ROC 분석, AUC 계산, AUC 비교, Youden 지수 컷오프 선택, 민감도, 특이도, 양성 예측도(PPV), 음성 예측도(NPV), 양성 우도비(LR+), 음성 우도비(LR-)에 사용됨−. |
| 결정 곡선 분석을 위한 R 패키지 | CRAN / 오픈 소스 R 패키지 | rmda 1.6 또는 dcurves 0.5.0 | 결정 곡선 분석(decision curve analysis)에는 하나의 패키지를 일관되게 사용하십시오. 최종 분석 로그에 사용한 패키지의 정확한 명칭과 버전을 기록하십시오. |
| ROC 분석 또는 시각화를 위한 R 패키지 | CRAN / 오픈 소스 R 패키지 | pROC 1.18.5 | 이차 ROC 시각화 또는 민감도 분석을 위한 선택적 R 패키지. 결과가 보고되는 경우 주 분석 계획과 동일한 ROC 방법을 사용하십시오. |
| 플로팅을 위한 R 패키지 | CRAN / 오픈 소스 R 패키지 | ggplot2 3.4.4 | R에서 그림을 생성할 때 예측 변수 순위, 보정 곡선 및 궤적 도표를 포함하여 재현 가능한 플롯을 만드는 데 사용됩니다. |
| 일상적인 초음파 커플링 젤 | Parker Laboratories | Aquasonic 100 초음파 전송 겔; 제품 번호 01-08; 0.25 L 디스펜서, 박스당 12개입 | 현지 감염 관리 지침상 비멸균 젤 사용이 허용되는 경우, 손상되지 않은 피부에 대한 일상적인 침상 옆 폐 초음파 검사에 사용하십시오. 영상 품질의 변동성을 줄이기 위해 모든 검사에 일관된 종류의 젤을 사용하십시오. |
| 통계 분석 소프트웨어 | IBM | SPSS Statistics 26.0 | 기술 통계, 집단 간 비교, 로지스틱 회귀 분석 및 기본 모델 요약에 사용됩니다. |
| 통계 컴퓨팅 환경 | R Foundation for Statistical Computing | R 4.3.2 | 해당되는 경우 보정 곡선(calibration plot), 결정 곡선 분석(decision curve analysis), 민감도 분석 및 재현 가능한 도표 생성을 위해 사용됩니다. 최종 분석 전 패키지 버전을 고정하십시오. |
| 멸균 초음파 커플링 젤 | Parker Laboratories | 멸균 Aquasonic 100 초음파 전송 젤; 제품 번호 01-01; 20g 멸균 개별 포장 포일 파우치, 박스당 48개입 | 신생아 두개골 초음파 또는 신생아 집중치료실(NICU) 감염 관리 정책에 따라 멸균 일회용 젤이 필요한 모든 검사에 사용하십시오. 멸균 상태가 요구되는 경우에는 환자 1인당 파우치 1개를 사용하십시오. |
| 초음파 장비용 표면 소독 티슈 | PDI Healthcare | Super Sani-Cloth 살균용 일회용 와이프; 제품 번호 Q55172 | 현지 신생아 집중치료실(NICU) 감염 관리 지침에 따라 초음파 프로브 핸들, 기기 접촉 표면 및 침상 주변 장비의 외부 표면 소독에 사용하십시오. 제조사 호환성이 확인되지 않은 경우 프로브 표면에 소독제를 사용하는 것을 피하십시오.’프로브 관리 지침. |
참고문헌
- Dong J, Deng Y, Tong J, Du T, Liu W, Guo Y. The diagnostic value and efficacy evaluation of lung ultrasound score in neonatal respiratory distress syndrome: a prospective observational study. Front Pediatr. 2025;13:1500500.
- De Luca D, Bonadies L, Alonso-Ojembarrena A, et al. Quantitative lung ultrasonography to guide surfactant therapy in neonates born late preterm and later. JAMA Netw Open. 2024;7(5):e2413446.
- De Luca D. Respiratory distress syndrome in preterm neonates in the era of precision medicine: a modern critical care-based approach. Pediatr Neonatol. 2021;62(Suppl 1):S3-S9.
- Szymański P, Puskarz-Gąsowska J, Hożejowski R, et al. Prognostic relevance of the lung ultrasound score: a multioutcome study in infants with respiratory distress syndrome. Am J Perinatol. 2024;41(Suppl 1):e2862-e2869.
- Sweet DG, Carnielli VP, Greisen G, et al. European consensus guidelines on the management of respiratory distress syndrome: 2022 update. Neonatology. 2023;120(1):3-23.
- Corsini I, Rodriguez-Fanjul J, Raimondi F, et al. Lung ultrasound guided surfactant therapy in preterm infants: an international multicenter randomized control trial (LUNG study). Trials. 2023;24(1):706.
- Zhang J, Yuan J, Xu J, et al. Prospective, non-blinded, randomized controlled trial of pulmonary surfactant administration guided by lung ultrasound in preterm infants with gestational age <32 weeks. Children (Basel). 2025;12(12):1618.
- Zhang J, Liu H, Zhang Y, Zhu W, Liu Y, Han T. Prospective, non-blinded, randomized controlled trial on early administration of pulmonary surfactant guided by lung ultrasound scores in very preterm infants: study protocol. Front Pediatr. 2024;12:1411068.
- Loganathan PK, Meau-Petit V, Bhojnagarwala B, et al. Serial lung ultrasound in predicting the need for surfactant and respiratory course in preterm infants—multicentre observational study (SLURP). Eur J Pediatr. 2025;184(6):356.
- Raimondi F, Dolce P, Veropalumbo C, et al. A simplified, regional lung ultrasound score for surfactant administration in neonatal RDS: a prospective observational study. Pediatr Pulmonol. 2025;60(7):e71206.
- Yang H, Gao LJ, Lei J, et al. Relationship between neonatal respiratory distress syndrome pulmonary ultrasonography and respiratory distress score, oxygenation index, and chest radiography grading. World J Clin Cases. 2024;12(20):4154-4165.
- Zhou M, Wang S, Zhang T, et al. Neurodevelopmental outcomes in preterm or low birth weight infants with germinal matrix-intraventricular hemorrhage: a meta-analysis. Pediatr Res. 2024;95:625-633.
- Toma AI, Năstase L, Necula AI, et al. Ultrasound evaluation of the deep cerebral venous system in term and preterm neonates: normal features and correlations with the occurrence of germinal matrix/intraventricular haemorrhage. Children (Basel). 2025;12(10):1347.
- Pal A, Stewart D, Ojha K, et al. Cerebral resistive indices and intraventricular hemorrhage in premature neonates <29 weeks' gestation: a pilot prospective cohort study. BMC Pediatr. 2025;25(1):766.
- Shen Q, Zhao X, Wei X, Su H, Xiang D, Guo B. Diagnostic significance of pulmonary ultrasound in neonatal respiratory distress syndrome and its correlation with the severity of the disease. Afr J Reprod Health. 2025;29(5 Suppl):65-73.
- Cai Y, Li X, Zhao X, et al. Risk assessment and early prediction of intraventricular hemorrhage in extremely preterm infants. Sci Rep. 2025;15:17346.
- Camfferman FA, de Goederen R, Govaert P, et al. Diagnostic and predictive value of Doppler ultrasound for evaluation of the brain circulation in preterm infants: a systematic review. Pediatr Res. 2020;87(Suppl 1):50-58.
- Alsina-Casanova M, Brito N, Balcells-Esponera C, et al. Predictors of CPAP failure after less-invasive surfactant administration in preterm infants. Front Pediatr. 2024;12:1444906.
- Huang C, Zhang S, Ha X, Cui Y, Zhang H. The value of lung ultrasound score in neonatal respiratory distress syndrome: a prospective diagnostic cohort study. Front Med. 2024;11:1357944.
- Hibner AM, Tong K, Liu L, et al. Multimodal approach to intraventricular hemorrhage using echocardiography, near-infrared spectroscopy, and electrical cardiometry in preterm infants. J Perinatol. 2026. doi:10.1038/s41372-025-02544-2.
- Brunsch CL, Lahr BE, Kooi EMW. Cerebrovascular autoregulation and preterm brain injury: a systematic review and meta-analysis. Pediatr Res. 2025;98(6):2035-2044.
- Nagy Z, Obeidat M, Máté V, et al. Occurrence and time of onset of intraventricular hemorrhage in preterm neonates: a systematic review and meta-analysis of individual patient data. JAMA Pediatr. 2025;179(2):145-154.
- Ní Leidhin C, Paddock M, Parizel PM, et al. Paediatric cranial ultrasound: assessment of the preterm brain. Insights Imaging. 2025;16:158.