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연구 논문

소아 패혈증의 장기 기능 부전 및 질병 중증도에 대한 헤파린 결합 단백질의 예측 가치: 후향적 연구

117 조회수

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2026년 9월 11일

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1Department of Pediatrics, People's Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region

* These authors contributed equally

이 논문에서

요약

본 논문은 소아 집중치료실에 입원한 패혈증 소아 환자를 대상으로, 연속적인 heparin-binding protein 측정값과 장기 기능 부전, 질환 중증도 및 단기 결과 사이의 연관성을 평가하기 위한 회고적 임상 데이터 분석 워크플로우를 설명합니다.

초록

전통적인 염증 마커들이 혈관 내피 손상이나 미세혈관 기능 장애를 충분히 반영하지 못하기 때문에, 소아 패혈증의 조기 위험 층화는 여전히 어려운 과제로 남아 있습니다. 본 단일 센터 후향적 관찰 연구에서는 소아 중환자실에 입원한 패혈증 소아 환자를 대상으로 헤파린 결합 단백질(heparin-binding protein)이 장기 기능 장애 및 질병 중증도에 대한 예후 정보를 제공하는지 평가하였습니다. 중국 광시 좡족 자치구 인민병원에 입원한 패혈증 소아 환자 총 150명을 포함하였습니다. 헤파린 결합 단백질과 통상적인 염증 마커를 입원 후 24시간 이내에 측정하였으며, 약 48시간 후에 다시 측정하였습니다. 헤파린 결합 단백질의 절대적 및 상대적 단기 변화량을 산출하였습니다. 결과 지표에는 소아 순차적 장기 부전 평가(pediatric Sequential Organ Failure Assessment)로 정의된 조기 장기 기능 장애 진행, 높은 질병 중증도, 장기 지원 필요성 및 28일 전원인 사망률이 포함되었습니다. 예후 성능은 수신자 작동 특성(receiver operating characteristic) 분석, 다변량 로지스틱 회귀 분석, Cox 회귀 분석, 보정 평가 및 재분류 지표를 사용하여 평가되었습니다. 기저 헤파린 결합 단백질 수치가 높고 조기 궤적이 불량할수록 더 심한 장기 기능 장애, 더 높은 질병 중증도, 그리고 기계 환기, 혈관 활성 치료 및 신대체 요법의 더 빈번한 사용과 연관이 있었습니다. 헤파린 결합 단백질은 기존의 염증 바이오마커에 비해 우수한 판별 성능을 보였으며, 장기 기능 장애 점수와 통상적인 실험실 지표를 보정한 후에도 불량한 결과와 독립적으로 연관되어 있었습니다. 임상 점수와 표준 바이오마커를 포함하는 모델에 헤파린 결합 단백질 지표를 추가했을 때 판별력과 위험 재분류 성능이 향상되었습니다. 이러한 결과는 소아 중환자실 내 소아 패혈증 환자에 대해 조기에 연속적으로 헤파린 결합 단백질을 평가하는 것이 유용한 예후 정보를 제공하고 기존의 위험 평가 체계를 보완할 수 있음을 시사합니다.

서론

패혈증은 감염으로 인해 유발된 조절 장애성 숙주 반응으로, 생명을 위협하는 장기 기능 부전을 일으키며 소아 중환자 의료 분야에서 사망 및 장애의 주요 원인으로 남아 있습니다1. 최근의 역학 및 임상 증거에 따르면 소아 패혈증은 전 세계적으로 여전히 상당한 부담을 주고 있으며, 소아 중환자실(PICU)에 입원한 아동들은 순환성 불안정, 호흡 부전 및 다기관 기능 부전의 높은 위험에 처해 있습니다2. 현재의 관리 방식은 조기 발견과 적시 개입을 강조하며, 여기에는 항생제 치료, 수액 소생술, 혈관 활성제 투여, 호흡 보조 및 임상적으로 필요 시 장기 대체 요법이 포함됩니다. 일반적인 PICU 진료에서는 치료 강도와 자원 배분이 일반적으로 장기 기능 부전 및 질환 중증도 점수에 기반한 동적 평가 체계에 의해 결정됩니다. 이러한 접근 방식은 패혈증 치료의 표준화를 개선했으나, 임상적으로 이질적인 특성을 가진 소아 환자군에서 초기 PICU 치료 과정 중 고위험군 아동을 조기에 식별하는 것은 여전히 어려운 과제로 남아 있습니다3.

소아 중환자실(PICU)에서 나타나는 소아 패혈증의 초기 증상은 종종 비특이적입니다4. 위험 층화는 연령에 따른 생리학적 차이, 동반 질환, 감염원, 면역 상태 및 이전 치료 노출로 인해 더욱 복잡해집니다. C-반응성 단백질(CRP), 프로칼시토닌(PCT), 백혈구 수(WBC)와 같은 전통적인 염증 마커는 전신 염증 활성화를 반영하지만, 장기 기능 부전에 직접적으로 기여하는 생물학적 과정을 완전히 포착하지는 못합니다. 특히, 패혈증 관련 장기 부전의 진행에 핵심적인 내피 세포 손상, 미세혈류 관류 장애 또는 모세혈관 누출을 구체적으로 반영하지 않습니다5. 중증도 점수 체계는 더 넓은 임상적 양상을 제공하지만, 대개 여러 변수와 반복적인 측정이 필요합니다. 결과적으로, 점수 계산은 임상의가 진행성 장기 기능 부전이 발생할 가능성이 높은 어린이를 식별해야 하는 초기 의사 결정 시점보다 늦어질 수 있습니다. 따라서 PICU 초기 위험 평가를 위해 생물학적으로 유의미하면서도 운영 가능성이 높은 바이오마커가 필요합니다6.

주로 활성화된 호중구에서 방출되는 헤파린 결합 단백질(HBP)은 혈관 내피 투과성과 모세혈관 누출을 촉진하며, 중증 감염 및 패혈증에서 저혈압, 조직 관류 장애 및 장기 기능 부전과 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다7. 기존의 염증성 바이오마커와 비교하여, HBP는 복합 임상 점수의 뚜렷한 변화가 나타나기 전의 혈관 내피-미세순환 축의 붕괴를 더 직접적으로 반영할 수 있습니다. 반면, 알부민은 모세혈관 누출, 염증성 소모, 혈관 투과성 및 중증 질환 관련 단백질 손실의 영향을 받습니다. 따라서 HBP-알부민 비율은 호중구 유도 혈관 내피 활성화와 순환 단백질 예비량의 손실을 연결하는 복합 신호를 제공할 수 있습니다. 이러한 병태생리학적 근거를 바탕으로, 본 연구에서는 HBP-알부민 비율을 중증도 관련 지표로서 탐색적으로 평가하였습니다.

중증 감염 또는 패혈증 환자를 대상으로 한 이전 연구들은 HBP 수치와 질병의 중증도, 장기 보조 요구도 및 부정적인 결과 사이의 연관성을 보고해 왔습니다. 일부 증거에 따르면, 단일 시점 측정보다 단기적인 HBP 역동성이 위험 재분류 능력을 향상시킬 수 있음을 시사합니다8. 하지만 소아 중환자실(PICU) 기반의 소아 인구 집단에 대한 증거는 여전히 제한적입니다. 기존 연구들은 샘플링 간격, 종점 정의 및 임계값 전략이 서로 다르며, 연속적인 HBP 측정을 소아 패혈증 위험 평가에 통합하는 실질적인 방법은 여전히 불분명합니다. 또한, 연령 관련 임상적 이질성이 HBP의 예후적 가치를 변화시키는지 여부는 아직 충분히 다뤄지지 않았습니다.

따라서 본 연구에서는 실제 임상 데이터를 기반으로 한 후향적 코호트 분석을 통해, PICU에서 치료받은 패혈증 소아 환자의 초기 HBP 수치 및 단기 HBP 역동성의 예측 가치를 평가하였습니다. HBP를 흔히 사용되는 염증성 바이오마커와 비교하였으며, 소아 순차적 장기 부전 평가(pSOFA)로 정의된 장기 기능 부전과의 연관성을 분석하였고, 기존의 일상적인 임상 및 실험실 지표에 HBP를 추가했을 때의 추가적인 예후 예측 가치를 검토하였습니다. 또한 임상적으로 유의미한 이질성을 다루기 위해 연령별로 층화된 결과와 장기 지원 관련 중증도 지표를 함께 고려하였습니다. 혈관 내피 손상 및 장기 기능 부전 기전과 연계된 후향적 임상 데이터 분석 워크플로우를 제시함으로써, 본 연구는 초기 및 연속적인 HBP 평가가 PICU 내 소아 패혈증을 위한 기존 위험 평가 체계를 보완할 수 있는지 확인하고자 하였습니다.

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프로토콜

본 연구는 광시 좡족 자치구 인민병원 기관윤리위원회(IRB 승인 번호 KY-ZC-2023-035)의 승인을 받았습니다. 본 후향적 분석은 통상적인 진료 과정에서 수집된 비식별화된 임상 데이터를 사용하였으므로, 고지된 동의서 제출 요건은 면제되었습니다.

연구 설계 및 설정
본 연구는 광시 좡족 자치구 인민병원 소아 집중치료실(PICU)에서 수행된 단일 센터 후향적 관찰 코호트 연구입니다. 2022년 1월 1일부터 2025년 12월 31일 사이에 PICU에 입원한 환자들을 연속적으로 스크리닝하였습니다. 임상 및 실험실 데이터는 전자 의료 기록 시스템, 실험실 정보 시스템(LIS) 및 중환자 정보 시스템에서 추출하였습니다.

모든 노출, 바이오마커, 장기 지원 및 결과 관찰 기간의 기준점(time zero)은 PICU 입원 시간으로 정의되었습니다. 데이터 추출 전, 선정 기준, 바이오마커 샘플링 기간, 엔드포인트 정의, 중증도 지표 및 통계 분석 계획을 사전에 지정하였으며, 고정된 추출 워크플로우(LIS 추출 사양 버전 1.0; 임상 데이터 사전 버전 1.0)를 사용하여 이를 구현하였습니다. 추출 후 모든 기록은 비식별화 처리되었습니다. 두 명의 연구자가 바이오마커 수치, 소아 순차적 장기 부전 평가(pSOFA) 관련 변수, 혈관활성제 치료 기록 및 장기 지원 이벤트에 대한 타임스탬프와 소스 일관성을 독립적으로 검증하였습니다. 불일치 사항은 소스 기록의 공동 검토를 통해 해결하였습니다. 코호트 구성은 스크리닝, 적격성 확인, 바이오마커 기간 확인 및 엔드포인트 완결성 검토를 포함하여 사전에 지정된 단계에 따라 진행되었습니다. 최종 코호트 흐름도는 그림 1에 나타나 있습니다.

참가자 및 선정 기준
패혈증으로 소아중환자실(PICU)에 입원한 1개월에서 14세 사이의 어린이를 대상으로 하였다. 후보 사례는 PICU 입원 기록과 패혈증 관련 진단명을 통해 식별한 후, 수동 차트 리뷰를 통해 확정하였다. 패혈증은 PICU 치료 중 기록된 장기 기능 부전을 동반하며 pSOFA 기반 평가로 뒷받침되는 의심 또는 확진된 감염으로 정의하였다.

초기 바이오마커 노출의 비교 가능성을 보장하기 위해, 포함된 환자들은 소아중환자실(PICU) 입원 후 24시간 이내에 헤파린 결합 단백질(HBP)과 C-반응성 단백질(CRP)을 모두 측정해야 했으며, pSOFA 계산을 위한 충분한 데이터를 보유해야 했습니다. 선정 기준은 연령 1개월에서 14세, 패혈증으로 인한 PICU 입원, 입원 후 0~24시간 이내의 HBP 및 CRP 수치 확인, 그리고 기저 pSOFA, 72시간 pSOFA 평가 및 생존 추적 관찰을 포함하여 일차 평가변수 판정을 위한 완전한 데이터 보유였습니다. 제외 기준은 기저 HBP 또는 CRP 수치 누락, PICU 체류 <24시간 이내 사망, 엔드포인트 판정에 필요한 주요 변수 누락, 또는 염증성 바이오마커 프로필을 실질적으로 변화시킬 가능성이 있는 심각한 면역 억제 상태인 경우를 제외하였다. 심각한 면역 억제는 활동성 혈액암, 화학요법 또는 이식 관련 면역 억제 요법의 수령, 면역 억제 용량의 장기 전신 코르티코스테로이드 치료, 일차성 면역결핍, 또는 PICU 입원 전이나 입원 중 기록된 기타 집중 면역 억제 치료로 정의하였다. PICU에 반복적으로 입원한 경우에는 첫 번째 적격 입원 사례만 포함하였다.

결과 및 중증도 지표의 정의
일차 종점은 PICU 입원 후 72시간 이내의 조기 장기 기능 부전 진행으로 정의하였으며, 이는 기저치부터 초기 72시간 동안 기록된 최고 pSOFA 점수까지 pSOFA 점수가 2점 이상 증가한 경우(ΔpSOFA ≥ 2)로 정의하였다. 기저 pSOFA는 PICU 입원 후 0~24시간 이내에 기록된 첫 번째 pSOFA 점수였으며, 여러 값이 있는 경우 입원 시각과 가장 가까운 점수를 사용하였다. 72시간 pSOFA 값은 0~72시간 동안 기록된 최고 pSOFA 값으로 정의하였다.

높은 질병 중증도는 사전에 72시간 피크 pSOFA ≥ 8로 정의되었으며, 이 임계값은 범주형 분석에 일관되게 적용되었습니다. 이 임계값은 해당 병동의 중증도 층화 관행과 고위험 소아 패혈증의 조기 식별을 위한 임상적 해석 가능성을 바탕으로 미리 지정되었습니다. pSOFA는 또한 장기 기능 장애 부담의 연속 측정치로 분석되었습니다.

이차 결과 평가지표는 패혈성 쇼크, 침습적 기계 환기, 혈관수축제 사용, 지속적 신대체 요법(CRRT), PICU 사망률 및 28일 전원인 사망률로 설정하였다. 패혈성 쇼크는 수액 소생술 후 혈관수축제 지원이 필요한 지속적인 순환 부전이 있으며, 젖산 수치 상승 및/또는 비정상적인 말초 관류 소견을 포함한 조직 저관류가 입증된 상태로 정의하였다. 장기 지원 결과는 미리 지정된 조기 관찰 기간 내의 이분 변수로 코딩되었다. 혈역학적 지원에 대해 보다 세밀한 측정치를 제공하기 위해, PICU 입원 후 첫 24시간 동안 혈관수축 요법을 받은 환자를 대상으로 혈관수축-강심제 점수(VIS)를 추출하거나 계산하였다. VIS는 상관관계 및 중증도 연관성 분석에서 정량적 장기 지원 강도 변수로 사용되었으며, 이분법적인 혈관수축 요법 사용 여부는 임상적으로 해석 가능한 치료 요구도 결과로 유지하였다.

바이오마커 측정 및 데이터 수집
HBP와 CRP는 일상적인 임상 품질 관리 절차에 따라 표준화된 자동 면역 분석 워크플로를 사용하여 중앙 실험실에서 측정되었습니다. 바이오마커 검사는 일상적인 PICU 케어의 일부로 수집되어 실험실의 표준 분석 전 워크플로에 따라 처리된 정맥혈 샘플을 대상으로 수행되었습니다. HBP 결과는 ng/mL로, CRP 결과는 mg/L로 보고되었습니다. HBP는 완전 자동 임상 화학/면역 분석 플랫폼에서 입자 강화 면역 탁도 측정법을 사용하여 측정되었습니다. CRP는 고감도 면역 탁도 측정법을 사용하여 측정되었습니다. 분석 워크플로 및 내부 품질 관리 절차는 버전 관리되는 실험실 프로토콜(실험실 SOP 버전 2022.1)을 따랐으며, 연구 기간 동안 핵심 분석 로직은 변경되지 않았습니다.

채혈 시간과 보고 시간을 모두 포함하여, 잠금 쿼리 및 필드 매핑 워크플로(LIS 추출 사양 버전 1.0)를 사용하여 LIS에서 실험실 기록을 내보냈습니다. 기저 HBP 및 CRP는 PICU 입원 후 0~24시간 이내에 보고된 첫 번째 값으로 정의했습니다. 2일 차 HBP 및 CRP는 36~60시간의 고정된 시간 창 내에서 48시간에 가장 가까운 측정값으로 정의했습니다. 이 2일 차 시간 창은 모든 동적 분석에 일관되게 사용되었습니다.

HBP의 절대 변화량은 2일 차 HBP에서 기저치 HBP를 빼어 계산하였습니다. 상대적 HBP 변화율(%)은 [(2일 차 HBP − 기저치 HBP) / 기저치 HBP] × 100으로 계산하였습니다. 기저치 HBP가 분석 정량 한계 미만이거나 시스템 변환 후 0으로 기록된 경우, 상대적 HBP 변화율은 계산하지 않았습니다. 이러한 환자들은 기저치 HBP 및 HBP 절대 변화량을 이용한 분석에는 포함되었으나, 백분율 변화 분석에서는 제외되었습니다. HBP-알부민 비율은 HBP를 해당 시간 범위 내에서 측정된 혈청 알부민 수치로 나누어 계산하였으며, 이는 혈관 내피 세포 활성화 및 모세혈관 누출 관련 단백질 손실을 반영하는 탐색적 복합 지표로 평가되었습니다.

HBP 및 CRP 외에도, 비교 및 다변량 모델 분석을 위해 일상적으로 측정 가능한 염증, 관류 관련 및 장 기능 마커들을 추출하였습니다. 여기에는 백혈구 수, 프로칼시토닌, 젖산, 알부민, 크레아티닌, 혈소판 수, 응고 변수 및 가능한 경우 간 기능 변수가 포함되었습니다. 인터루킨-6 (IL-6) 및 인터루킨-8 (IL-8) 수치는 동일한 초기 평가 기간 내에 통상적인 임상 평가의 일부로 측정된 경우 LIS에서 추출하였습니다. IL-6와 IL-8은 코호트 포함 기준에 필수 조건이 아니었으며, 데이터가 존재하는 분석에서만 사용되었습니다. 이러한 규칙은 모든 사례에서 사이토카인 검사가 일상적으로 수행되지 않았다는 이유만으로 적격한 환자가 제외되는 것을 방지하기 위해 적용되었습니다.

인구통계학적 특성, 동반 질환, 감염원, 사용 가능한 경우 미생물학적 소견, PICU 입원 시 활력 징후, 초기 항생제 치료, 소생술 조치 및 장기 보조 중재 내용을 사전 정의된 임상 데이터 사전(버전 1.0)을 사용하여 전자 의무 기록과 중환자 관리 정보 시스템에서 추출하였습니다. 장기 보조 변수에는 해당하는 경우 첫 24시간 동안의 침습적 기계 환기, 혈관 활성 요법, CRRT, 수액 투여량 및 VIS가 포함되었습니다. pSOFA에 필요한 변수들은 미리 지정된 시간 범위 내에서 수집되었습니다. 자동 생성된 pSOFA 구성 요소가 원본 값과 일치하지 않는 경우, 두 명의 연구자가 차트를 검토하고 미리 지정된 점수 산정 규칙을 사용하여 점수를 재계산하였습니다. 데이터 품질 관리는 타임스탬프 검증, 중복 스크리닝, 범위 및 분포 확인, 극단값의 원본 확인, 수동 수정 사항의 감사 로그 기록을 포함하였습니다.

주요 프로토콜 텍스트에서 불필요한 브랜드 전용 표현을 피하면서 재현성을 유지하기 위해, 분석 문서는 방법 클래스, 플랫폼 유형, 소프트웨어 환경, 보고 가능 범위 규칙, 교정물 및 대조군 사용, 그리고 내부 품질 관리 절차별로 기록되었습니다. 시약, 교정물, 대조군 및 소프트웨어에 대한 자세한 정보는 재료 표에 제공됩니다. 내부 품질 관리는 매일 수행되었으며, 실험실의 변동 계수 허용 기준을 충족하는 실험 실행 결과만 포함되었습니다. 하한 정량 한계 미만의 값은 하한 보고 한계로 설정되었습니다. 상한 보고 범위 이상의 값은 동일 샘플에서 검증된 반복 결과가 있는 경우를 제외하고 상한 보고 한계로 설정되었습니다. 분석 전 실험실 단위의 일관성을 확인하였으며, LIS 단위 불일치가 원본 보고서와 확인된 경우를 제외하고는 단위 변환을 수행하지 않았습니다.

결측 데이터 및 데이터 처리 규칙
데이터 처리 규칙은 사전에 지정되었습니다. 기저치 HBP, 기저치 CRP, 기저치 pSOFA 변수 또는 72시간 pSOFA 변수가 누락된 환자는 일차 평가 변수 분석에서 제외되었습니다. 2일 차 HBP가 누락된 환자는 기저치 바이오마커 분석 및 전반적인 임상 결과 요약에는 포함되었으나, 동적 HBP 지수가 필요한 분석에서는 제외되었습니다. IL-6 또는 IL-8 측정값이 없는 환자는 모든 일차 분석에 포함되었으며, 사이토카인이 포함된 모델의 비교 분석에서만 제외되었습니다.

각 다변량 모델에 대해 완전 사례 분석(Complete-case analysis)이 사용되었으며, 분석별 표본 크기가 보고되었습니다. 본 연구는 관찰된 바이오마커와 장기 기능 부전의 시간 고정 궤적에 초점을 맞추었으므로, 일차 분석에서는 다중 대체법(Multiple imputation)을 사용하지 않았습니다. 기저 HBP, 기저 CRP 또는 완전한 pSOFA 종점 데이터가 없는 환자를 제외함으로써 발생할 수 있는 선택 편향의 가능성을 결과 해석 시 고려하였습니다.

통계적 근거만으로 극단적인 실험실 수치를 제외하지 않았습니다. 이상치(Outlier)는 원본 기록과 대조하여 확인하였으며, 실제 값으로 확인된 경우 그대로 유지하였습니다. 명백한 문서 작성 오류 또는 단위 입력 오류만 수정하였으며, 모든 수정 사항은 추적 가능한 식별자와 함께 감사 로그(audit log)에 기록되었습니다.

통계 분석
모든 분석은 사전 정의된 통계 분석 계획(분석 사양 버전 1.0)을 따랐다. 연속형 변수는 히스토그램 검토 및 Shapiro-Wilk 검정으로 평가하였다. 정규 분포를 보이는 변수는 평균 ± 표준 편차로 요약하고 독립 표본 t-검정으로 비교하였다. 비정규 분포 변수는 중앙값(사분위수 범위)으로 요약하고 Mann-Whitney U 검정으로 비교하였다. 범주형 변수는 빈도(백분율)로 요약하고 카이제곱 검정 또는 Fisher의 정확 검정으로 비교하였다.

기술 통계 분석을 위해 환자들을 기저 HBP 사분위수별로 층화하였으며, 초기 장기 기능 부전 진행 여부에 따라 별도로 층화하였다.ΔpSOFA ≥ 2). 패혈증 중증도에 대해 검증된 소아 HBP 임계값은 여전히 불확실하며, 분석 플랫폼, 연령 분포 및 샘플링 창에 따라 다를 수 있으므로, 보편적인 임상적 컷오프를 가정하지 않고 관찰된 바이오마커 분포 전반의 용량-반응 패턴을 기술하기 위해 기저 HBP 사분위수를 사용하였다. 연령은 기본 모델에서 연속 공변량으로 분석되었다. 연령과 관련된 임상적 이질성을 해결하기 위해, 다음과 같은 연령 층을 이용한 사전 정의된 하위 그룹 분석도 수행되었다. <1년 및 1년 이상으로 설정하였으며, 표본 크기가 허용하는 경우 추가적인 탐색적 연령 범주 확인을 수행하였다.

기초 HBP, 2일 차 HBP, HBP의 절대적 변화량, HBP의 상대적 변화량 및 HBP-알부민 비율을 포함한 HBP 지표와 임상적 중증도 지표 간의 연관성은 Spearman 순위 상관계수를 사용하여 평가되었습니다. 침습적 기계 환기, 혈관활성제 치료, CRRT, 수액 주입량, 인공호흡기 사용 일수, PICU 체류 기간 및 VIS를 포함하여 초기 장기 보조를 반영하는 변수들은 기술 및 연관 분석에서 임상적 중증도 및 처치 상관관계로 처리되었습니다.

초기 장기 기능 부전 진행 및 높은 질병 중증도에 대한 판별 성능을 수신자 조작 특성(ROC) 곡선을 사용하여 평가하였다. HBP, CRP, procalcitonin, lactate, albumin, pSOFA, HBP-to-albumin ratio 및 결합 모델에 대해 ROC 곡선 아래 면적(AUC)과 95% 신뢰 구간을 산출하였다. AUC는 DeLong 검정을 통해 비교하였다. Youden 지수를 통해 최적의 컷오프 값을 식별하였으며, 민감도, 특이도, 양성 예측도, 음성 예측도 및 가능도비를 보고하였다.

HBP 지표와 초기 장기 기능 부전 진행 및 높은 질병 중증도를 포함한 이분법적 중증도 결과 사이의 독립적 연관성을 추정하기 위해 다변량 로지스틱 회귀 분석을 사용하였습니다. 공변량은 임상적 관련성과 데이터 가용성을 바탕으로 사전 선정되었으며, 연령, 감염원 범주, 기저 pSOFA, 젖산, 알부민, 프로칼시토닌, CRP, 입원 시 패혈성 쇼크, 그리고 적절한 경우 초기 장기 지원 변수들이 포함되었습니다. 결과의 진화와 시간적 중첩을 줄이기 위해, 초기 중증도 결과에 대한 기본 예측 모델은 사전 지정된 초기 평가 기간 내에 가용한 변수로 제한하였습니다. 증분 예후 가치는 기저 임상 모델에 HBP 변수를 순차적으로 추가하여 평가하였습니다. 28일 전 원인 사망률의 경우 Cox 비례 위험 회귀 분석을 사용하였으며, Schoenfeld 잔차를 이용하여 비례 위험 가정을 확인하였습니다. 모델 적합 전, 후보 예측 변수 간의 공선성을 평가하였으며, 적절한 변수당 사건 수(events-per-variable) 비율을 유지하기 위해 각 모델에 포함되는 공변량의 수를 제한하였습니다.

HBP 추가 후의 모델 개선도는 판별력, 보정 및 재분류 지표를 사용하여 평가하였다. 보정은 보정 곡선, 보정 절편 및 기울기, Brier score를 사용하여 평가하였으며, Hosmer-Lemeshow 검사를 보조적인 보정 확인 방법으로 보고하였다. 재분류는 연속적 순 재분류 개선도(continuous net reclassification improvement)와 통합 판별 개선도(integrated discrimination improvement)를 사용하여 정량화하였다. 사전 정의된 민감도 분석에는 2일 차 샘플링 창을 36–60 h에서 42–54 h로 좁히는 것, 더 엄격한 장기 기능 부전 진행 정의(ΔpSOFA ≥ 3)를 사용하여 분석을 반복하는 것, 출처 확인 후 임상적으로 이례적인 극단적인 바이오마커 값을 제외하는 것, 그리고 완전한 동적 HBP 측정값이 없는 환자를 제외한 후 주요 모델을 반복하는 것이 포함되었다. 민감도 분석 결과는 적절한 경우 결과 섹션 또는 보충 표에 보고하였다.

통계 분석은 고정된 분석 환경(분석 환경 릴리스 v1.0)을 사용하여 R 버전 4.3.2에서 수행되었습니다. 주요 패키지는 ROC 분석을 위한 pROC 버전 1.18.5, 사건 발생 시간 모델을 위한 survival 버전 3.5-7, 그리고 보정 분석을 위한 rms 버전 6.8-0이었습니다. 연속적 순재분류 개선도(net reclassification improvement) 및 통합 판별 개선도(integrated discrimination improvement)는 사전에 지정된 분석 스크립트 세트(스크립트 패키지 세트 v1.0)에 구현된 검증된 루틴을 사용하여 계산되었습니다. 모든 테스트는 양측 검정으로 수행되었으며, p < 0.05일 때 통계적으로 유의한 것으로 간주하였습니다.

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결과

HBP 층 및 초기 장기 기능 부전 진행 상태에 따른 기저 특성
최종 분석 코호트에는 총 150명의 패혈증 아동이 포함되었다. 환자들을 기저 헤파린 결합 단백질(HBP) 사분위수로 층화했을 때, 기저 HBP는 Q1의 21.1 ng/mL(사분위수 범위 [IQR], 15.9–26.2)에서 Q4의 262.8 ng/mL(IQR, 201.6–308.7)로 증가했다(p < 0.01; 표 1). 연령, 성별, 체중 및 만성 동반 질환은 사분위수 전반에 걸쳐 대체로 유사했다. 이와 대조적으로, 감염원, 혈역학적 불안정성, 장기 기능 부전 부담 및 초기 장기 지원 요구 사항은 뚜렷한 중증도 경향을 보였다. 혈류 감염은 HBP 사분위수가 높을수록 더 빈번하게 나타났다. 심박수는 사분위수가 높아짐에 따라 증가했고, 평균 동맥압은 감소했다. 기저 소아 순차적 장기 부전 평가(pSOFA) 점수는 Q1의 5점(IQR, 3–8)에서 Q4의 9점(IQR, 7–12)으로 증가했으며(p ...

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토론

이 후향적 소아 집중치료실(PICU) 코호트 연구 결과, 헤파린 결합 단백질(HBP)이 소아 패혈증의 장기 기능 부전 부담 및 질병 중증도와 밀접하게 연관되어 있으며, 기존의 염증 마커보다 추가적인 예후 정보를 제공하는 것으로 나타났습니다9. 기저 HBP 수치가 더 높고 단기적인 수치 상승 폭이 더 클수록, 소아 순차적 장기 부전 평가(pSOFA) 점수가 더 높았으며, 기계적 환기, 혈관활성 요법, 지속적 신대체 요법(CRRT)의 필요성이 더 컸고, 28일 사망 위험 또한 더 높았습니다. 이러한 결과는 염증 매개체이자 내피 세포 손상 마커로서의 HBP의 생물학적 역할과 일치합니다10. HBP는 활성화된 호중구에 의해 방출되어 내피 세포 투과성을 증가시키고 혈관 누출을 촉진하며, 이는 미세순환 기능 부전을 악화시키고 다장기 손상에 기여할 수 있습니다. 내피-미세순환 축에서의 이러한 위치는 HBP가 주로 하위 계통의 전신 염증을 반영하는 기존 염증...

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공개 사항

저자들은 본 연구와 관련하여 이해 상충이 없음을 밝힙니다. 연구비 지원 기관은 연구 설계, 데이터 수집, 데이터 분석, 데이터 해석 또는 원고 작성에 아무런 역할을 하지 않았습니다.

감사의 글

저자들은 데이터 수집과 환자 진료에 도움을 주신 소아 집중치료실의 의료진 및 간호진에게 감사를 표합니다. 또한, 본 연구를 가능하게 한 임상 데이터를 제공해주신 모든 환자와 그 가족들의 기여에 감사를 표합니다. 본 연구는 광시 좡족 자치구 위생건강위원회(Guangxi Zhuang Autonomous Region Health Commission)의 자체 자금 연구 프로젝트(프로젝트 제목: 소아 중환자실(PICU) 내 소아 패혈증 환자에서 헤파린 결합 단백질의 임상적 유의성; 계약 번호 Z-A20230028).

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
분석 스크립트 세트연구 책임자스크립트 패키지 세트 버전 1.0데이터 정제, 기술 통계, ROC 분석, 로지스틱 회귀 분석, Cox 회귀 분석, 보정 분석, 재분류 분석, 하위 그룹 분석 및 도표/표 생성을 위해 사용된 버전 관리 R 스크립트 세트.
자동 임상 화학/면역 분석기병원 중앙 검사실 플랫폼기관 내부 시스템, 상용 카탈로그에 등록되지 않음정기적인 바이오마커 검사를 위해 병원 중앙 검사실에서 사용하는 완전 자동화 임상 화학/면역 분석 플랫폼. 해당 플랫폼은 검사실 내에서 관리되었습니다.’표준 작업 지침서.
기본 R stats 패키지R Foundation for Statistical ComputingR 4.3.2에 포함됨표준 기술 통계, Shapiro-Wilk 검정, t-검정, 카이제곱 검정, Fisher의 정확 검정에 사용됨’정확 검정(exact tests) 및 해당되는 경우 비모수 검정을 실시하였습니다.
임상 데이터 사전연구 조사자임상 데이터 사전 버전 1.0인구통계학적 특성, 감염원, 동반 질환, 중재법, 장기 보조 변수, pSOFA 구성 요소 및 결과 필드를 정의하는 연구자 개발 데이터 사전.
cobas e 면역 분석기 시리즈Roche Diagnostics플랫폼 의존적; 단일 시약 카탈로그 번호 없음IL-6를 포함한 Roche Elecsys 분석법에 호환되는 분석기 제품군. 일상적인 진료의 일부로 사이토카인 검사가 처방된 경우에 사용됨.
중환자 정보 시스템소아 중환자실, 인원’광시 좡족 자치구 병원기관 시스템, 상업적으로 카탈로그화되지 않음소아 중환자실 입원 시간, 장기 지원 기록, 기계 환기, 혈관 활성 요법, 수액 주입량, 지속적 신대체 요법 및 소아 순차적 장기 부전 평가(pSOFA) 관련 변수들을 위한 소스 시스템.
비식별화된 분석 데이터 세트연구 책임자기관 데이터 세트, 상업적으로 카탈로그화되지 않음적격한 소아 패혈증 입원 사례, 바이오마커 측정치, 장기 보조 기록, pSOFA 변수 및 28일 결과 데이터가 포함된 비식별화된 후향적 데이터세트. 접근은 기관의 윤리 및 데이터 거버넌스 승인을 받아야 함.
다중 분석 희석액Roche Diagnostics7299010190Roche Elecsys IL-6 분석 워크플로에 기재된 시료 희석액.
전자 의료 기록 시스템인물’광시 좡족 자치구 병원기관 내부 시스템, 상용 카탈로그 미등록 제품인구통계학적 데이터, 진단 기록, 임상 노트, 동반 질환, 치료 정보, 활력 징후, 장기 보조 요법 이벤트 및 결과 추적 관찰을 위한 소스 시스템.
그래프 및 표 생성 스크립트연구 책임자스크립트 패키지 세트 버전 1.0에 포함됨잠금 분석 데이터 세트로부터 출판용 도표, 분석 표, ROC(수신자 조작 특성) 곡선, 시간 의존적 AUC 플롯 및 하위 그룹 표시를 생성하는 데 사용됩니다.
인간 인터루킨-8(Interleukin-8) ELISA 키트Thermo Fisher Scientific / InvitrogenBMS204-3인간 인터루킨-8의 정량적 검출을 위한 효소결합면역흡착측정법 키트. 실험실 정보 시스템에서 인터루킨-8 검사가 가능했을 때 인터루킨-8 분석 소스로 포함됨.
인간 인터루킨-8 ELISA 키트, 10플레이트 형식Thermo Fisher Scientific / InvitrogenBMS204-3TEN인간 인터루킨-8 ELISA 키트의 10-플레이트 형식. 인터루킨-8 측정을 위해 사용 가능한 분석 형식으로 기재됨.
실험실 정보 관리 시스템인물’광시 좡족 자치구 병원기관 시스템, 상용 카탈로그에 등록되지 않음HBP, CRP, 프로칼시토닌, 젖산, 알부민, 전체 혈구 계산, 응고 변수, 간 및 신장 기능 변수, 인터루킨-6, 그리고 이용 가능한 경우 인터루킨-8을 위한 소스 시스템.
실험실 정보 관리 시스템 추출 사양서연구 책임자LIS 추출 사양서 버전 1.0바이오마커 변수, 채혈 시간, 보고 시간, 샘플링 윈도우, 단위 확인 및 실험실 정보 시스템(LIS)의 필드 매핑을 정의하는 연구자 개발 추출 사양서.
실험실 표준 작업 지침서인원’광시 좡족 자치구 병원, 중앙 실험실실험실 표준작업지침서(SOP) 버전 2022.1정기적인 바이오마커 처리, 분석 작동, 보고 가능 범위 규칙, 내부 품질 관리 및 결과 발표를 위한 버전 관리된 내부 프로토콜.
PreciControl 멀티마커Roche Diagnostics5341787190Roche Elecsys IL-6 분석 워크플로우에 기재된 품질 관리 물질.
pROC R 패키지CRAN / R 패키지 저자버전 1.18.5수신자 조작 특성(ROC) 곡선 분석, AUC 추정, 신뢰 구간 및 DeLong 검정에 사용되는 R 패키지.
R 통계 소프트웨어R Foundation for Statistical Computing버전 4.3.2모든 분석에 사용된 통계 컴퓨팅 환경.
rms R 패키지CRAN / R 패키지 저자버전 6.8-0회귀 모델링, 보정 곡선, 보정 절편 및 기울기, 그리고 모델 성능 평가에 사용되는 R 패키지.
통계 분석 계획연구 조사자분석 사양서 버전 1.0엔드포인트 코딩, 기술 분석, 수신자 조작 특성(ROC) 분석, 회귀 모델, 재분류 지표 및 민감도 분석을 정의한 사전 지정 통계 분석 계획.
survival R 패키지CRAN / R 패키지 작성자버전 3.5-7Cox 비례위험 회귀 분석 및 생존 관련 모델 검정에 사용되는 R 패키지.

참고문헌

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