연구 논문

소아 패혈증의 장기 기능 부전 및 질병 중증도에 대한 헤파린 결합 단백질의 예측 가치: 후향적 연구

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2026년 9월 11일

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1Department of Pediatrics, People's Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region

* These authors contributed equally

이 논문에서

요약

본 논문은 소아 집중치료실에 입원한 패혈증 소아 환자를 대상으로, 연속적인 heparin-binding protein 측정값과 장기 기능 부전, 질환 중증도 및 단기 결과 사이의 연관성을 평가하기 위한 회고적 임상 데이터 분석 워크플로우를 설명합니다.

초록

전통적인 염증 마커들이 혈관 내피 손상이나 미세혈관 기능 장애를 충분히 반영하지 못하기 때문에, 소아 패혈증의 조기 위험 층화는 여전히 어려운 과제로 남아 있습니다. 본 단일 센터 후향적 관찰 연구에서는 소아 중환자실에 입원한 패혈증 소아 환자를 대상으로 헤파린 결합 단백질(heparin-binding protein)이 장기 기능 장애 및 질병 중증도에 대한 예후 정보를 제공하는지 평가하였습니다. 중국 광시 좡족 자치구 인민병원에 입원한 패혈증 소아 환자 총 150명을 포함하였습니다. 헤파린 결합 단백질과 통상적인 염증 마커를 입원 후 24시간 이내에 측정하였으며, 약 48시간 후에 다시 측정하였습니다. 헤파린 결합 단백질의 절대적 및 상대적 단기 변화량을 산출하였습니다. 결과 지표에는 소아 순차적 장기 부전 평가(pediatric Sequential Organ Failure Assessment)로 정의된 조기 장기 기능 장애 진행, 높은 질병 중증도, 장기 지원 필요성 및 28일 전원인 사망률이 포함되었습니다. 예후 성능은 수신자 작동 특성(receiver operating characteristic) 분석, 다변량 로지스틱 회귀 분석, Cox 회귀 분석, 보정 평가 및 재분류 지표를 사용하여 평가되었습니다. 기저 헤파린 결합 단백질 수치가 높고 조기 궤적이 불량할수록 더 심한 장기 기능 장애, 더 높은 질병 중증도, 그리고 기계 환기, 혈관 활성 치료 및 신대체 요법의 더 빈번한 사용과 연관이 있었습니다. 헤파린 결합 단백질은 기존의 염증 바이오마커에 비해 우수한 판별 성능을 보였으며, 장기 기능 장애 점수와 통상적인 실험실 지표를 보정한 후에도 불량한 결과와 독립적으로 연관되어 있었습니다. 임상 점수와 표준 바이오마커를 포함하는 모델에 헤파린 결합 단백질 지표를 추가했을 때 판별력과 위험 재분류 성능이 향상되었습니다. 이러한 결과는 소아 중환자실 내 소아 패혈증 환자에 대해 조기에 연속적으로 헤파린 결합 단백질을 평가하는 것이 유용한 예후 정보를 제공하고 기존의 위험 평가 체계를 보완할 수 있음을 시사합니다.

서론

패혈증은 감염으로 인해 유발된 조절 장애성 숙주 반응으로, 생명을 위협하는 장기 기능 부전을 일으키며 소아 중환자 의료 분야에서 사망 및 장애의 주요 원인으로 남아 있습니다1. 최근의 역학 및 임상 증거에 따르면 소아 패혈증은 전 세계적으로 여전히 상당한 부담을 주고 있으며, 소아 중환자실(PICU)에 입원한 아동들은 순환성 불안정, 호흡 부전 및 다기관 기능 부전의 높은 위험에 처해 있습니다2. 현재의 관리 방식은 조기 발견과 적시 개입을 강조하며, 여기에는 항생제 치료, 수액 소생술, 혈관 활성제 투여, 호흡 보조 및 임상적으로 필요 시 장기 대체 요법이 포함됩니다. 일반적인 PICU 진료에서는 치료 강도와 자원 배분이 일반적으로 장기 기능 부전 및 질환 중증도 점수에 기반한 동적 평가 체계에 의해 결정됩니다. 이러한 접근 방식은 패혈증 치료의 표준화를 개선했으나, 임상적으로 이질적인 특성을 가진 소아 환자군에서 초기 PICU 치료 과정 중 고위험군 아동을 조기에 식별하는 것은 여전히 어려운 과제로 남아 있습니다3.

소아 중환자실(PICU)에서 나타나는 소아 패혈증의 초기 증상은 종종 비특이적입니다4. 위험 층화는 연령에 따른 생리학적 차이, 동반 질환, 감염원, 면역 상태 및 이전 치료 노출로 인해 더욱 복잡해집니다. C-반응성 단백질(CRP), 프로칼시토닌(PCT), 백혈구 수(WBC)와 같은 전통적인 염증 마커는 전신 염증 활성화를 반영하지만, 장기 기능 부전에 직접적으로 기여하는 생물학적 과정을 완전히 포착하지는 못합니다. 특히, 패혈증 관련 장기 부전의 진행에 핵심적인 내피 세포 손상, 미세혈류 관류 장애 또는 모세혈관 누출을 구체적으로 반영하지 않습니다5. 중증도 점수 체계는 더 넓은 임상적 양상을 제공하지만, 대개 여러 변수와 반복적인 측정이 필요합니다. 결과적으로, 점수 계산은 임상의가 진행성 장기 기능 부전이 발생할 가능성이 높은 어린이를 식별해야 하는 초기 의사 결정 시점보다 늦어질 수 있습니다. 따라서 PICU 초기 위험 평가를 위해 생물학적으로 유의미하면서도 운영 가능성이 높은 바이오마커가 필요합니다6.

주로 활성화된 호중구에서 방출되는 헤파린 결합 단백질(HBP)은 혈관 내피 투과성과 모세혈관 누출을 촉진하며, 중증 감염 및 패혈증에서 저혈압, 조직 관류 장애 및 장기 기능 부전과 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다7. 기존의 염증성 바이오마커와 비교하여, HBP는 복합 임상 점수의 뚜렷한 변화가 나타나기 전의 혈관 내피-미세순환 축의 붕괴를 더 직접적으로 반영할 수 있습니다. 반면, 알부민은 모세혈관 누출, 염증성 소모, 혈관 투과성 및 중증 질환 관련 단백질 손실의 영향을 받습니다. 따라서 HBP-알부민 비율은 호중구 유도 혈관 내피 활성화와 순환 단백질 예비량의 손실을 연결하는 복합 신호를 제공할 수 있습니다. 이러한 병태생리학적 근거를 바탕으로, 본 연구에서는 HBP-알부민 비율을 중증도 관련 지표로서 탐색적으로 평가하였습니다.

중증 감염 또는 패혈증 환자를 대상으로 한 이전 연구들은 HBP 수치와 질병의 중증도, 장기 보조 요구도 및 부정적인 결과 사이의 연관성을 보고해 왔습니다. 일부 증거에 따르면, 단일 시점 측정보다 단기적인 HBP 역동성이 위험 재분류 능력을 향상시킬 수 있음을 시사합니다8. 하지만 소아 중환자실(PICU) 기반의 소아 인구 집단에 대한 증거는 여전히 제한적입니다. 기존 연구들은 샘플링 간격, 종점 정의 및 임계값 전략이 서로 다르며, 연속적인 HBP 측정을 소아 패혈증 위험 평가에 통합하는 실질적인 방법은 여전히 불분명합니다. 또한, 연령 관련 임상적 이질성이 HBP의 예후적 가치를 변화시키는지 여부는 아직 충분히 다뤄지지 않았습니다.

따라서 본 연구에서는 실제 임상 데이터를 기반으로 한 후향적 코호트 분석을 통해, PICU에서 치료받은 패혈증 소아 환자의 초기 HBP 수치 및 단기 HBP 역동성의 예측 가치를 평가하였습니다. HBP를 흔히 사용되는 염증성 바이오마커와 비교하였으며, 소아 순차적 장기 부전 평가(pSOFA)로 정의된 장기 기능 부전과의 연관성을 분석하였고, 기존의 일상적인 임상 및 실험실 지표에 HBP를 추가했을 때의 추가적인 예후 예측 가치를 검토하였습니다. 또한 임상적으로 유의미한 이질성을 다루기 위해 연령별로 층화된 결과와 장기 지원 관련 중증도 지표를 함께 고려하였습니다. 혈관 내피 손상 및 장기 기능 부전 기전과 연계된 후향적 임상 데이터 분석 워크플로우를 제시함으로써, 본 연구는 초기 및 연속적인 HBP 평가가 PICU 내 소아 패혈증을 위한 기존 위험 평가 체계를 보완할 수 있는지 확인하고자 하였습니다.

프로토콜

본 연구는 광시 좡족 자치구 인민병원 기관윤리위원회(IRB 승인 번호 KY-ZC-2023-035)의 승인을 받았습니다. 본 후향적 분석은 통상적인 진료 과정에서 수집된 비식별화된 임상 데이터를 사용하였으므로, 고지된 동의서 제출 요건은 면제되었습니다.

연구 설계 및 설정
본 연구는 광시 좡족 자치구 인민병원 소아 집중치료실(PICU)에서 수행된 단일 센터 후향적 관찰 코호트 연구입니다. 2022년 1월 1일부터 2025년 12월 31일 사이에 PICU에 입원한 환자들을 연속적으로 스크리닝하였습니다. 임상 및 실험실 데이터는 전자 의료 기록 시스템, 실험실 정보 시스템(LIS) 및 중환자 정보 시스템에서 추출하였습니다.

모든 노출, 바이오마커, 장기 지원 및 결과 관찰 기간의 기준점(time zero)은 PICU 입원 시간으로 정의되었습니다. 데이터 추출 전, 선정 기준, 바이오마커 샘플링 기간, 엔드포인트 정의, 중증도 지표 및 통계 분석 계획을 사전에 지정하였으며, 고정된 추출 워크플로우(LIS 추출 사양 버전 1.0; 임상 데이터 사전 버전 1.0)를 사용하여 이를 구현하였습니다. 추출 후 모든 기록은 비식별화 처리되었습니다. 두 명의 연구자가 바이오마커 수치, 소아 순차적 장기 부전 평가(pSOFA) 관련 변수, 혈관활성제 치료 기록 및 장기 지원 이벤트에 대한 타임스탬프와 소스 일관성을 독립적으로 검증하였습니다. 불일치 사항은 소스 기록의 공동 검토를 통해 해결하였습니다. 코호트 구성은 스크리닝, 적격성 확인, 바이오마커 기간 확인 및 엔드포인트 완결성 검토를 포함하여 사전에 지정된 단계에 따라 진행되었습니다. 최종 코호트 흐름도는 그림 1에 나타나 있습니다.

참가자 및 선정 기준
패혈증으로 소아중환자실(PICU)에 입원한 1개월에서 14세 사이의 어린이를 대상으로 하였다. 후보 사례는 PICU 입원 기록과 패혈증 관련 진단명을 통해 식별한 후, 수동 차트 리뷰를 통해 확정하였다. 패혈증은 PICU 치료 중 기록된 장기 기능 부전을 동반하며 pSOFA 기반 평가로 뒷받침되는 의심 또는 확진된 감염으로 정의하였다.

초기 바이오마커 노출의 비교 가능성을 보장하기 위해, 포함된 환자들은 소아중환자실(PICU) 입원 후 24시간 이내에 헤파린 결합 단백질(HBP)과 C-반응성 단백질(CRP)을 모두 측정해야 했으며, pSOFA 계산을 위한 충분한 데이터를 보유해야 했습니다. 선정 기준은 연령 1개월에서 14세, 패혈증으로 인한 PICU 입원, 입원 후 0~24시간 이내의 HBP 및 CRP 수치 확인, 그리고 기저 pSOFA, 72시간 pSOFA 평가 및 생존 추적 관찰을 포함하여 일차 평가변수 판정을 위한 완전한 데이터 보유였습니다. 제외 기준은 기저 HBP 또는 CRP 수치 누락, PICU 체류 <24시간 이내 사망, 엔드포인트 판정에 필요한 주요 변수 누락, 또는 염증성 바이오마커 프로필을 실질적으로 변화시킬 가능성이 있는 심각한 면역 억제 상태인 경우를 제외하였다. 심각한 면역 억제는 활동성 혈액암, 화학요법 또는 이식 관련 면역 억제 요법의 수령, 면역 억제 용량의 장기 전신 코르티코스테로이드 치료, 일차성 면역결핍, 또는 PICU 입원 전이나 입원 중 기록된 기타 집중 면역 억제 치료로 정의하였다. PICU에 반복적으로 입원한 경우에는 첫 번째 적격 입원 사례만 포함하였다.

결과 및 중증도 지표의 정의
일차 종점은 PICU 입원 후 72시간 이내의 조기 장기 기능 부전 진행으로 정의하였으며, 이는 기저치부터 초기 72시간 동안 기록된 최고 pSOFA 점수까지 pSOFA 점수가 2점 이상 증가한 경우(ΔpSOFA ≥ 2)로 정의하였다. 기저 pSOFA는 PICU 입원 후 0~24시간 이내에 기록된 첫 번째 pSOFA 점수였으며, 여러 값이 있는 경우 입원 시각과 가장 가까운 점수를 사용하였다. 72시간 pSOFA 값은 0~72시간 동안 기록된 최고 pSOFA 값으로 정의하였다.

높은 질병 중증도는 사전에 72시간 피크 pSOFA ≥ 8로 정의되었으며, 이 임계값은 범주형 분석에 일관되게 적용되었습니다. 이 임계값은 해당 병동의 중증도 층화 관행과 고위험 소아 패혈증의 조기 식별을 위한 임상적 해석 가능성을 바탕으로 미리 지정되었습니다. pSOFA는 또한 장기 기능 장애 부담의 연속 측정치로 분석되었습니다.

이차 결과 평가지표는 패혈성 쇼크, 침습적 기계 환기, 혈관수축제 사용, 지속적 신대체 요법(CRRT), PICU 사망률 및 28일 전원인 사망률로 설정하였다. 패혈성 쇼크는 수액 소생술 후 혈관수축제 지원이 필요한 지속적인 순환 부전이 있으며, 젖산 수치 상승 및/또는 비정상적인 말초 관류 소견을 포함한 조직 저관류가 입증된 상태로 정의하였다. 장기 지원 결과는 미리 지정된 조기 관찰 기간 내의 이분 변수로 코딩되었다. 혈역학적 지원에 대해 보다 세밀한 측정치를 제공하기 위해, PICU 입원 후 첫 24시간 동안 혈관수축 요법을 받은 환자를 대상으로 혈관수축-강심제 점수(VIS)를 추출하거나 계산하였다. VIS는 상관관계 및 중증도 연관성 분석에서 정량적 장기 지원 강도 변수로 사용되었으며, 이분법적인 혈관수축 요법 사용 여부는 임상적으로 해석 가능한 치료 요구도 결과로 유지하였다.

바이오마커 측정 및 데이터 수집
HBP와 CRP는 일상적인 임상 품질 관리 절차에 따라 표준화된 자동 면역 분석 워크플로를 사용하여 중앙 실험실에서 측정되었습니다. 바이오마커 검사는 일상적인 PICU 케어의 일부로 수집되어 실험실의 표준 분석 전 워크플로에 따라 처리된 정맥혈 샘플을 대상으로 수행되었습니다. HBP 결과는 ng/mL로, CRP 결과는 mg/L로 보고되었습니다. HBP는 완전 자동 임상 화학/면역 분석 플랫폼에서 입자 강화 면역 탁도 측정법을 사용하여 측정되었습니다. CRP는 고감도 면역 탁도 측정법을 사용하여 측정되었습니다. 분석 워크플로 및 내부 품질 관리 절차는 버전 관리되는 실험실 프로토콜(실험실 SOP 버전 2022.1)을 따랐으며, 연구 기간 동안 핵심 분석 로직은 변경되지 않았습니다.

채혈 시간과 보고 시간을 모두 포함하여, 잠금 쿼리 및 필드 매핑 워크플로(LIS 추출 사양 버전 1.0)를 사용하여 LIS에서 실험실 기록을 내보냈습니다. 기저 HBP 및 CRP는 PICU 입원 후 0~24시간 이내에 보고된 첫 번째 값으로 정의했습니다. 2일 차 HBP 및 CRP는 36~60시간의 고정된 시간 창 내에서 48시간에 가장 가까운 측정값으로 정의했습니다. 이 2일 차 시간 창은 모든 동적 분석에 일관되게 사용되었습니다.

HBP의 절대 변화량은 2일 차 HBP에서 기저치 HBP를 빼어 계산하였습니다. 상대적 HBP 변화율(%)은 [(2일 차 HBP − 기저치 HBP) / 기저치 HBP] × 100으로 계산하였습니다. 기저치 HBP가 분석 정량 한계 미만이거나 시스템 변환 후 0으로 기록된 경우, 상대적 HBP 변화율은 계산하지 않았습니다. 이러한 환자들은 기저치 HBP 및 HBP 절대 변화량을 이용한 분석에는 포함되었으나, 백분율 변화 분석에서는 제외되었습니다. HBP-알부민 비율은 HBP를 해당 시간 범위 내에서 측정된 혈청 알부민 수치로 나누어 계산하였으며, 이는 혈관 내피 세포 활성화 및 모세혈관 누출 관련 단백질 손실을 반영하는 탐색적 복합 지표로 평가되었습니다.

HBP 및 CRP 외에도, 비교 및 다변량 모델 분석을 위해 일상적으로 측정 가능한 염증, 관류 관련 및 장 기능 마커들을 추출하였습니다. 여기에는 백혈구 수, 프로칼시토닌, 젖산, 알부민, 크레아티닌, 혈소판 수, 응고 변수 및 가능한 경우 간 기능 변수가 포함되었습니다. 인터루킨-6 (IL-6) 및 인터루킨-8 (IL-8) 수치는 동일한 초기 평가 기간 내에 통상적인 임상 평가의 일부로 측정된 경우 LIS에서 추출하였습니다. IL-6와 IL-8은 코호트 포함 기준에 필수 조건이 아니었으며, 데이터가 존재하는 분석에서만 사용되었습니다. 이러한 규칙은 모든 사례에서 사이토카인 검사가 일상적으로 수행되지 않았다는 이유만으로 적격한 환자가 제외되는 것을 방지하기 위해 적용되었습니다.

인구통계학적 특성, 동반 질환, 감염원, 사용 가능한 경우 미생물학적 소견, PICU 입원 시 활력 징후, 초기 항생제 치료, 소생술 조치 및 장기 보조 중재 내용을 사전 정의된 임상 데이터 사전(버전 1.0)을 사용하여 전자 의무 기록과 중환자 관리 정보 시스템에서 추출하였습니다. 장기 보조 변수에는 해당하는 경우 첫 24시간 동안의 침습적 기계 환기, 혈관 활성 요법, CRRT, 수액 투여량 및 VIS가 포함되었습니다. pSOFA에 필요한 변수들은 미리 지정된 시간 범위 내에서 수집되었습니다. 자동 생성된 pSOFA 구성 요소가 원본 값과 일치하지 않는 경우, 두 명의 연구자가 차트를 검토하고 미리 지정된 점수 산정 규칙을 사용하여 점수를 재계산하였습니다. 데이터 품질 관리는 타임스탬프 검증, 중복 스크리닝, 범위 및 분포 확인, 극단값의 원본 확인, 수동 수정 사항의 감사 로그 기록을 포함하였습니다.

주요 프로토콜 텍스트에서 불필요한 브랜드 전용 표현을 피하면서 재현성을 유지하기 위해, 분석 문서는 방법 클래스, 플랫폼 유형, 소프트웨어 환경, 보고 가능 범위 규칙, 교정물 및 대조군 사용, 그리고 내부 품질 관리 절차별로 기록되었습니다. 시약, 교정물, 대조군 및 소프트웨어에 대한 자세한 정보는 재료 표에 제공됩니다. 내부 품질 관리는 매일 수행되었으며, 실험실의 변동 계수 허용 기준을 충족하는 실험 실행 결과만 포함되었습니다. 하한 정량 한계 미만의 값은 하한 보고 한계로 설정되었습니다. 상한 보고 범위 이상의 값은 동일 샘플에서 검증된 반복 결과가 있는 경우를 제외하고 상한 보고 한계로 설정되었습니다. 분석 전 실험실 단위의 일관성을 확인하였으며, LIS 단위 불일치가 원본 보고서와 확인된 경우를 제외하고는 단위 변환을 수행하지 않았습니다.

결측 데이터 및 데이터 처리 규칙
데이터 처리 규칙은 사전에 지정되었습니다. 기저치 HBP, 기저치 CRP, 기저치 pSOFA 변수 또는 72시간 pSOFA 변수가 누락된 환자는 일차 평가 변수 분석에서 제외되었습니다. 2일 차 HBP가 누락된 환자는 기저치 바이오마커 분석 및 전반적인 임상 결과 요약에는 포함되었으나, 동적 HBP 지수가 필요한 분석에서는 제외되었습니다. IL-6 또는 IL-8 측정값이 없는 환자는 모든 일차 분석에 포함되었으며, 사이토카인이 포함된 모델의 비교 분석에서만 제외되었습니다.

각 다변량 모델에 대해 완전 사례 분석(Complete-case analysis)이 사용되었으며, 분석별 표본 크기가 보고되었습니다. 본 연구는 관찰된 바이오마커와 장기 기능 부전의 시간 고정 궤적에 초점을 맞추었으므로, 일차 분석에서는 다중 대체법(Multiple imputation)을 사용하지 않았습니다. 기저 HBP, 기저 CRP 또는 완전한 pSOFA 종점 데이터가 없는 환자를 제외함으로써 발생할 수 있는 선택 편향의 가능성을 결과 해석 시 고려하였습니다.

통계적 근거만으로 극단적인 실험실 수치를 제외하지 않았습니다. 이상치(Outlier)는 원본 기록과 대조하여 확인하였으며, 실제 값으로 확인된 경우 그대로 유지하였습니다. 명백한 문서 작성 오류 또는 단위 입력 오류만 수정하였으며, 모든 수정 사항은 추적 가능한 식별자와 함께 감사 로그(audit log)에 기록되었습니다.

통계 분석
모든 분석은 사전 정의된 통계 분석 계획(분석 사양 버전 1.0)을 따랐다. 연속형 변수는 히스토그램 검토 및 Shapiro-Wilk 검정으로 평가하였다. 정규 분포를 보이는 변수는 평균 ± 표준 편차로 요약하고 독립 표본 t-검정으로 비교하였다. 비정규 분포 변수는 중앙값(사분위수 범위)으로 요약하고 Mann-Whitney U 검정으로 비교하였다. 범주형 변수는 빈도(백분율)로 요약하고 카이제곱 검정 또는 Fisher의 정확 검정으로 비교하였다.

기술 통계 분석을 위해 환자들을 기저 HBP 사분위수별로 층화하였으며, 초기 장기 기능 부전 진행 여부에 따라 별도로 층화하였다.ΔpSOFA ≥ 2). 패혈증 중증도에 대해 검증된 소아 HBP 임계값은 여전히 불확실하며, 분석 플랫폼, 연령 분포 및 샘플링 창에 따라 다를 수 있으므로, 보편적인 임상적 컷오프를 가정하지 않고 관찰된 바이오마커 분포 전반의 용량-반응 패턴을 기술하기 위해 기저 HBP 사분위수를 사용하였다. 연령은 기본 모델에서 연속 공변량으로 분석되었다. 연령과 관련된 임상적 이질성을 해결하기 위해, 다음과 같은 연령 층을 이용한 사전 정의된 하위 그룹 분석도 수행되었다. <1년 및 1년 이상으로 설정하였으며, 표본 크기가 허용하는 경우 추가적인 탐색적 연령 범주 확인을 수행하였다.

기초 HBP, 2일 차 HBP, HBP의 절대적 변화량, HBP의 상대적 변화량 및 HBP-알부민 비율을 포함한 HBP 지표와 임상적 중증도 지표 간의 연관성은 Spearman 순위 상관계수를 사용하여 평가되었습니다. 침습적 기계 환기, 혈관활성제 치료, CRRT, 수액 주입량, 인공호흡기 사용 일수, PICU 체류 기간 및 VIS를 포함하여 초기 장기 보조를 반영하는 변수들은 기술 및 연관 분석에서 임상적 중증도 및 처치 상관관계로 처리되었습니다.

초기 장기 기능 부전 진행 및 높은 질병 중증도에 대한 판별 성능을 수신자 조작 특성(ROC) 곡선을 사용하여 평가하였다. HBP, CRP, procalcitonin, lactate, albumin, pSOFA, HBP-to-albumin ratio 및 결합 모델에 대해 ROC 곡선 아래 면적(AUC)과 95% 신뢰 구간을 산출하였다. AUC는 DeLong 검정을 통해 비교하였다. Youden 지수를 통해 최적의 컷오프 값을 식별하였으며, 민감도, 특이도, 양성 예측도, 음성 예측도 및 가능도비를 보고하였다.

HBP 지표와 초기 장기 기능 부전 진행 및 높은 질병 중증도를 포함한 이분법적 중증도 결과 사이의 독립적 연관성을 추정하기 위해 다변량 로지스틱 회귀 분석을 사용하였습니다. 공변량은 임상적 관련성과 데이터 가용성을 바탕으로 사전 선정되었으며, 연령, 감염원 범주, 기저 pSOFA, 젖산, 알부민, 프로칼시토닌, CRP, 입원 시 패혈성 쇼크, 그리고 적절한 경우 초기 장기 지원 변수들이 포함되었습니다. 결과의 진화와 시간적 중첩을 줄이기 위해, 초기 중증도 결과에 대한 기본 예측 모델은 사전 지정된 초기 평가 기간 내에 가용한 변수로 제한하였습니다. 증분 예후 가치는 기저 임상 모델에 HBP 변수를 순차적으로 추가하여 평가하였습니다. 28일 전 원인 사망률의 경우 Cox 비례 위험 회귀 분석을 사용하였으며, Schoenfeld 잔차를 이용하여 비례 위험 가정을 확인하였습니다. 모델 적합 전, 후보 예측 변수 간의 공선성을 평가하였으며, 적절한 변수당 사건 수(events-per-variable) 비율을 유지하기 위해 각 모델에 포함되는 공변량의 수를 제한하였습니다.

HBP 추가 후의 모델 개선도는 판별력, 보정 및 재분류 지표를 사용하여 평가하였다. 보정은 보정 곡선, 보정 절편 및 기울기, Brier score를 사용하여 평가하였으며, Hosmer-Lemeshow 검사를 보조적인 보정 확인 방법으로 보고하였다. 재분류는 연속적 순 재분류 개선도(continuous net reclassification improvement)와 통합 판별 개선도(integrated discrimination improvement)를 사용하여 정량화하였다. 사전 정의된 민감도 분석에는 2일 차 샘플링 창을 36–60 h에서 42–54 h로 좁히는 것, 더 엄격한 장기 기능 부전 진행 정의(ΔpSOFA ≥ 3)를 사용하여 분석을 반복하는 것, 출처 확인 후 임상적으로 이례적인 극단적인 바이오마커 값을 제외하는 것, 그리고 완전한 동적 HBP 측정값이 없는 환자를 제외한 후 주요 모델을 반복하는 것이 포함되었다. 민감도 분석 결과는 적절한 경우 결과 섹션 또는 보충 표에 보고하였다.

통계 분석은 고정된 분석 환경(분석 환경 릴리스 v1.0)을 사용하여 R 버전 4.3.2에서 수행되었습니다. 주요 패키지는 ROC 분석을 위한 pROC 버전 1.18.5, 사건 발생 시간 모델을 위한 survival 버전 3.5-7, 그리고 보정 분석을 위한 rms 버전 6.8-0이었습니다. 연속적 순재분류 개선도(net reclassification improvement) 및 통합 판별 개선도(integrated discrimination improvement)는 사전에 지정된 분석 스크립트 세트(스크립트 패키지 세트 v1.0)에 구현된 검증된 루틴을 사용하여 계산되었습니다. 모든 테스트는 양측 검정으로 수행되었으며, p < 0.05일 때 통계적으로 유의한 것으로 간주하였습니다.

결과

HBP 층 및 초기 장기 기능 부전 진행 상태에 따른 기저 특성
최종 분석 코호트에는 총 150명의 패혈증 아동이 포함되었다. 환자들을 기저 헤파린 결합 단백질(HBP) 사분위수로 층화했을 때, 기저 HBP는 Q1의 21.1 ng/mL(사분위수 범위 [IQR], 15.9–26.2)에서 Q4의 262.8 ng/mL(IQR, 201.6–308.7)로 증가했다(p < 0.01; 표 1). 연령, 성별, 체중 및 만성 동반 질환은 사분위수 전반에 걸쳐 대체로 유사했다. 이와 대조적으로, 감염원, 혈역학적 불안정성, 장기 기능 부전 부담 및 초기 장기 지원 요구 사항은 뚜렷한 중증도 경향을 보였다. 혈류 감염은 HBP 사분위수가 높을수록 더 빈번하게 나타났다. 심박수는 사분위수가 높아짐에 따라 증가했고, 평균 동맥압은 감소했다. 기저 소아 순차적 장기 부전 평가(pSOFA) 점수는 Q1의 5점(IQR, 3–8)에서 Q4의 9점(IQR, 7–12)으로 증가했으며(p < 0.01), 입원 시 패혈성 쇼크 비율은 18.9%에서 42.1%로 증가했다(p < 0.01). 24시간 이내 기계 환기, 24시간 이내 혈관 작용제 지원 및 72시간 이내 지속적 신대체 요법(CRRT) 또한 HBP 층이 높을수록 더 빈번했다. 실험실 검사 결과에서도 동일한 경향이 나타나, HBP 사분위수가 높을수록 C-반응성 단백질(CRP), 프로칼시토닌, 젖산 및 크레아티닌 수치는 더 높았고, 알부민 및 혈소판 수치는 더 낮았다.

ΔpSOFA ≥ 2로 정의된 72시간 이내의 초기 장기 기능 부전 진행이 나타난 환자들은 진행이 없는 환자들에 비해 더 심각한 기저 프로필을 보였습니다(표 2). 진행군에서는 백혈구 수치와 호중구 비율이 더 높았고, 혈소판 수치는 더 낮았으며, 더 높은 국제 표준화 비율(international normalized ratio), 더 긴 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(activated partial thromboplastin time), 더 낮은 피브리노겐 수치 및 더 높은 D-dimer 수치를 포함하여 더 뚜렷한 응고 이상이 관찰되었습니다. 관류 및 대사 지표 또한 진행군에서 더 악화되었으며, 여기에는 더 높은 lactate, 더 낮은 pH, 더 낮은 base excess, 더 높은 creatinine, 더 높은 urea nitrogen, 더 높은 총 빌리루빈, 더 높은 alanine aminotransferase, 더 낮은 albumin, 더 높은 glucose 및 약간 더 낮은 sodium이 포함되었습니다. 이 그룹에서는 수액 일시 투여(fluid bolus administration), 혈관 활성 보조, 기계 환기, 전신 코르티코스테로이드 사용, albumin 주입, 농축 적혈구 수혈 및 CRRT의 빈도가 더 높았고 소아 집중 치료실 체류 기간도 더 길어, 초기 치료 강도가 더 높았습니다. 이러한 결과는 높은 HBP 수치가 단일 바이오마커의 이상을 나타내기보다는 전반적인 임상적 악화와 일치함을 시사합니다.

단기 바이오마커 역동성 및 중증도 궤적
연속적인 바이오마커 궤적은 장기 기능 부전의 진행 여부에 따라 소아 환자군 간의 조기 분리를 보여주었다(그림 2). ΔpSOFA ≥ 2인 소아 환자들은 기저 CRP 및 HBP 수치가 더 높았으며, 이는 소아 중환자실 입원 후 첫 72시간 동안 계속 상승된 상태를 유지했다. HBP는 CRP보다 더 뚜렷한 분리 양상을 보였다. 진행군에서는 HBP가 기저치로부터 증가하여 초기 추적 관찰 기간 동안 높게 유지된 반면, 비진행군에서는 HBP가 더 낮게 유지되었으며 초기 정점 이후 일반적으로 감소했다. 기저치 대비 2일 차의 상대적 HBP 변화는 두 그룹을 더욱 명확히 구분하였으며, 조기 장기 기능 부전이 발생한 환자들에게서 더 큰 양의 변화가 나타났다.

임상적 중증도 층별 궤적 분석에서도 유사한 패턴이 나타났다(그림 3). 패혈성 쇼크 및 중증 패혈증 군의 HBP 수치는 패혈증 군보다 지속적으로 높았다. 젖산과 프로칼시토닌 또한 중증도가 더 높은 층에서 더 높게 나타났으며 시간이 지남에 따라 감소한 반면, 알부민은 더 낮았고 회복 속도가 더 느렸다. pSOFA 점수와 HBP-알부민 비율은 중증도가 더 높은 층에서 계속 높게 유지되었으며, 이는 HBP의 동적 거동, 내피 세포 손상 관련 단백질 손실, 관류 장애 및 장기 기능 부전 부담 사이의 연관성을 뒷받침한다.

HBP, 질환 중증도 및 장기 지원 간의 상관관계
기저 및 동적 HBP 지표는 질환의 중증도, 관류 장애 및 장기 지원 강도와 유의미한 상관관계를 보였다(표 3). 기저 HBP는 기저 pSOFA 점수와 상관관계가 있었다(r = 0.46, 95% 신뢰구간 [CI], 0.39–0.53; p < 0.01) 및 2일 차 pSOFA 점수(r = 0.41, 95% CI, 0.3–0.48; p < 0.01). 또한 젖산과 양의 상관관계를 보였다(r = 0.38, 95% CI, 0.30–0.45; p < 0.01), CRP (r = 0.29, 95% 신뢰구간, 0.20–0.37; p < 0.01), 그리고 프로칼시토닌 (r = 0.3, 95% CI, 0.24–0.41; p < 0.01), 그리고 알부민과 음의 상관관계를 보였다 (r = −0.34, 95% CI, −0.42 ~ −0.26; p < 0.01). 테스트한 HBP 관련 지표 중 HBP-알부민 비율이 중증도와 가장 강한 상관관계를 보였다(r = 0.62, 95% CI, 0.56–0.67; p < 0.001).

기초 HBP는 장기 지원 강도 및 자원 사용량과도 상관관계가 있었습니다. 이는 초기 28일 동안의 인공호흡기 사용 일수(r = 0.27, 95% CI, 0.18–0.35; p < 0.01), 소아 중환자실 재원 기간(r = 0.23, 95% CI, 0.14–0.31; p < 0.01), 초기 24시간 동안의 총 혈관활성-강심제 점수(r = 0.35, 95% CI, 0.27–0.43; p < 0.01), 그리고 24시간 이내의 수액 정맥 주입량(r = 0.21, 95% CI, 0.12–0.29; p < 0.01)과 상관관계가 있었습니다. 또한 24시간 이내의 기계적 환기(r = 0.30, 95% CI, 0.21–0.38; p < 0.01), 24시간 이내의 혈관활성제 지원(r = 0.36, 95% CI, 0.28–0.4; p < 0.001), 그리고 72시간 이내의 CRRT(r = 0.19, 95% CI, 0.10–0.28; p < 0.01)와도 상관관계가 있었습니다. 2일 차 HBP는 2일 차 pSOFA 점수(r = 0.52, 95% CI, 0.45–0.58; p < 0.01)와 상관관계가 있었으며, 상대적 HBP 변화는 ΔpSOFA(r = 0.40, 95% CI, 0.32–0.47; p < 0.01) 및 더 높은 28일 사망률 위험(r = 0.24, 95% CI, 0.15–0.3; p < 0.01)과 상관관계가 있었습니다.

초기 장기 기능 부전 진행 및 높은 질병 중증도에 대한 예측 성능
HBP 및 비교 마커의 판별 성능은 다음의 표/그림에 요약되어 있습니다. 표 4 그리고 다음의 수신기 작동 특성 곡선(receiver operating characteristic curves)으로 나타내었습니다. 그림 4초기 장기 기능 부전 진행에 대하여, 기저치 HBP는 기존의 바이오마커 및 기저치 pSOFA보다 더 높은 판별력을 보였다. 기저치 HBP의 수신자 조작 특성 곡선 아래 면적(AUC)은 0.82(95% CI, 0.79–0.86)였으며, 이는 기저치 CRP의 0.64(95% CI, 0.59–0.69), 프로칼시토닌의 0.71(95% CI, 0.6–0.76), 젖산의 0.73(95% CI, 0.68–0.7), 알부민의 0.70(95% CI, 0.65–0.75), 그리고 기저치 pSOFA의 0.76(95% CI, 0.72–0.80)와 대비된다. 2일 차 HBP는 판별력이 더욱 향상되었으며, 컷오프 값 126.0 ng/mL에서 AUC 0.8(95% CI, 0.85–0.91), 민감도 82.7%, 특이도 80.6%, 음성 예측도 90.5%, Youden 지수 0.63을 기록했다.

HBP-알부민 비율 또한 강력한 판별 성능을 보였다. 기저치 HBP-알부민 비율의 AUC는 0.84 (95% CI, 0.81–0.8)였으며, 2일째 HBP-알부민 비율의 AUC는 0.89 (95% CI, 0.86–0.92)였고, 컷오프 값 3.60에서 민감도 83.5%, 특이도 81.8%, 음성 예측도 91.0%, Youden 지수 0.65를 나타냈다. 결합 모델은 단일 예측 인자보다 더 우수한 성능을 보였다(그림 5). HBP와 pSOFA를 결합한 기저치 모델은 AUC 0.90 (95% CI, 0.87–0.92)을 달성했으며, HBP, 젖산 및 알부민을 결합한 모델은 AUC 0.91 (95% CI, 0.8–0.93)을 달성했다. 2일째 결합 모델들이 가장 높은 성능을 보였는데, HBP와 CRP 및 프로칼시토닌을 결합했을 때 AUC 0.93 (95% CI, 0.91–0.95)을 달성하였고, HBP-알부민 비율과 인터루킨-6 및 인터루킨-8을 결합했을 때는 AUC 0.94 (95% CI, 0.92–0.96)와 함께 민감도 89.6%, 특이도 86.4%, 음성 예측도 94.4%, 정확도 87.4%, Youden 지수 0.76을 달성했다.

interleukin-6 및 interleukin-8은 정기 진료 중에 요청한 경우에만 확인할 수 있었기 때문에, 사이토카인을 포함한 모델은 이용 가능한 케이스 하위 집합에서 분석되었으며, 이를 일차 예측 모델이 아닌 이차 모델 비교로 해석하였습니다.

초기 장기 기능 부전 진행 및 높은 질병 중증도와의 독립적 연관성
다변량 로지스틱 회귀 모델에서 HBP는 초기 장기 기능 부전 진행과 높은 질병 중증도 모두와 독립적인 연관성을 유지했다(표 5). 초기 장기 기능 부전 진행의 경우, 2일 차 HBP는 진행 가능성의 증가와 연관이 있었다(10 ng/mL 증가당 보정 오즈비 [aOR], 1.18; 95% CI, 1.12–1.24; p < 0.01). 기저치 대비 2일 차의 상대적 HBP 변화 또한 진행과 독립적으로 연관되었다(10% 증가당 aOR, 1.09; 95% CI, 1.04–1.14; p < 0.001). 기저치 pSOFA(1점 증가당 aOR, 1.23; 95% CI, 1.14–1.3; p < 0.001), 젖산(1 mmol/L 증가당 aOR, 1.28; 95% CI, 1.13–1.45; p < 0.01), 입원 시 패혈성 쇼크(aOR, 2.16; 95% CI, 1.42–3.30; p < 0.01), 24시간 이내 기계 환기(aOR, 2.02; 95% CI, 1.32–3.10; p = 0.01) 또한 진행과 독립적으로 연관되었다. 기저치 알부민은 진행과 역상관 관계를 보였다(1 g/L 증가당 aOR, 0.93; 95% CI, 0.90–0.97; p < 0.01). CRP는 보정 후 독립적인 연관성이 나타나지 않았다.

높은 질병 중증도의 경우, 2일 차 HBP는 72시간 피크 pSOFA ≥ 8의 더 높은 오즈(odds)와 독립적인 연관성을 유지했다(10 ng/mL 증가당 aOR 1.15; 95% CI 1.10–1.21; p < 0.01). 상대적 HBP 변화 또한 높은 질병 중증도와 독립적인 연관성이 있었다(10% 증가당 aOR 1.07; 95% CI 1.02–1.12; p = 0.06). 기저 pSOFA(aOR 1.31; 95% CI 1.21–1.43; p < 0.01), 젖산(aOR 1.21; 95% CI 1.08–1.36; p = 0.001), 입원 시 패혈성 쇼크(aOR 2.43; 95% CI 1.60–3.71; p < 0.01), 24시간 이내 기계적 환기(aOR 1.90; 95% CI 1.25–2.90; p = 0.03)는 계속해서 유의미한 영향을 미쳤다. 알부민은 역상관 관계를 보였다(aOR 0.95; 95% CI 0.92–0.98; p = 0.02). 해당 모델들은 강한 판별력을 보였으며, C-통계량은 조기 장기 기능 부전 진행의 경우 0.90, 높은 질병 중증도의 경우 0.91이었다.

기본 모델에 HBP를 추가했을 때의 증분 가치
기본 모델에 HBP 지표를 추가한 결과, 미리 정의된 두 가지 중증도 결과 모두에서 모델 성능이 향상되었습니다(표 6). 기본 모델에는 pSOFA, lactate, albumin, procalcitonin 및 CRP가 포함되었으며, 확장 모델에는 2일 차 HBP와 상대적 HBP 변화량이 추가되었습니다. 조기 장기 기능 부전 진행의 경우, HBP를 추가함으로써 AUC가 0.14 증가했습니다(95% CI, 0.10–0.18; p < 0.01). 순 재분류 개선도(Net reclassification improvement)는 0.31이었으며(95% CI, 0.18–0.4; p < 0.01), 통합 판별 개선도(integrated discrimination improvement)는 0.072였습니다(95% CI, 0.04–0.103; p < 0.01). Brier score는 0.168에서 0.132로 감소했고, 교정 절편(calibration intercept)은 0.08에서 0.03으로 이동했으며, 교정 기울기(calibration slope)는 0.86에서 0.97로 개선되었고, Hosmer-Lemeshow p-값은 0.09에서 0.41로 증가했습니다.

높은 질병 중증도의 경우, HBP를 추가했을 때 AUC가 0.13 증가했습니다(95% CI, 0.09–0.17; p < 0.01). 순 재분류 개선도(Net reclassification improvement)는 0.28이었고(95% CI, 0.15–0.42; p < 0.01), 통합 판별 개선도(integrated discrimination improvement)는 0.061이었습니다(95% CI, 0.034–0.091; p < 0.01). Brier score는 0.162에서 0.129로 감소했으며, 보정 절편(calibration intercept)은 0.07에서 0.02로, 보정 기울기(calibration slope)는 0.8에서 0.98로 개선되었고, Hosmer-Lemeshow p-value는 0.12에서 0.46으로 증가했습니다. 이러한 결과는 HBP가 기존의 임상 및 실험실 지표보다 판별력, 보정 및 개별 위험 재분류를 향상시켰음을 나타냅니다.

민감도 분석
HBP 지표와 초기 중증도 결과 사이의 연관성 강건성을 평가하기 위해 사전 정의된 민감도 분석을 수행하였다(보충 표 1). 2일 차 바이오마커 측정 창을 36–60 h에서 42–54 h로 좁혔을 때, 2일 차 HBP는 여전히 초기 장기 기능 부전 진행(10 ng/mL 증가당 aOR, 1.16; 95% CI, 1.10–1.23; p < 0.01) 및 높은 질환 중증도(aOR, 1.14; 95% CI, 1.08–1.20; p < 0.01)와 독립적으로 연관되어 있었다. 초기 장기 기능 부전 진행을 ΔpSOFA ≥ 3라는 더 엄격한 임계값으로 재정의했을 때도 2일 차 HBP는 진행과 연관성을 유지했으며(aOR, 1.19; 95% CI, 1.12–1.27; p < 0.01), 상대적 HBP 변화 또한 유의미하게 유지되었다(10% 증가당 aOR, 1.08; 95% CI, 1.03–1.14; p = 0.03). 출처가 확인된 임상적 비정형 극단치 HBP 값을 제외한 후에도 연관성의 방향은 변하지 않았다. 전체 동적 HBP 코호트에서 2일 차 HBP 및 상대적 HBP 변화는 초기 장기 기능 부전 진행과 높은 질환 중증도 모두와 계속 연관되어 있었다. 이러한 민감도 분석은 주요 결과에 실질적인 영향을 미치지 않았다.

시간 의존적 예측 및 28일 사망률
시간 의존적 AUC 분석 결과, HBP 기반 모델은 추적 관찰 기간 동안 28일 전원인 사망률에 대해 변별력을 유지하는 것으로 나타났습니다(그림 6). 가장 높은 시간 의존적 AUC 값은 추적 관찰 초기 단계에서 나타났으며, 결합 HBP 기반 모델의 이점은 시간이 지남에 따라 점차 감소했습니다. 선택된 추적 관찰 시점에서의 시간 의존적 수신자 조작 특성 곡선에서도 동일한 패턴이 확인되었으며(그림 7), 일반적으로 HBP 기반 모델 및 결합 모델이 CRP 단독 모델보다 우수한 성능을 보였습니다. 이러한 결과는 HBP가 단독의 후기 예후 마커보다는 초기 위험 층화 및 재평가 바이오마커로서의 역할을 한다는 점을 뒷받침합니다.

Cox 회귀 분석 결과, 다변량 보정 후 2일 차 HBP는 28일 사망 위험 증가와 독립적으로 연관되어 있었다(10 ng/mL 증가당 보정 위험비 [aHR], 1.12; 95% CI, 1.07–1.17; p < 0.01; 표 7). 기저치 대비 2일 차의 상대적 HBP 변화 또한 28일 사망 위험 증가와 독립적으로 연관된 상태를 유지하였다(10% 증가당 aHR, 1.05; 95% CI, 1.01–1.09; p = 0.012). 기저치 pSOFA(1점 증가당 aHR, 1.12; 95% CI, 1.05–1.19; p = 0.01), 젖산(1 mmol/L 증가당 aHR, 1.18; 95% CI, 1.06–1.31; p = 0.03), 알부민(1 g/L 증가당 aHR, 0.96; 95% CI, 0.93–0.9; p = 0.016), 그리고 입원 시 패혈성 쇼크(aHR, 1.84; 95% CI, 1.12–3.04; p = 0.017) 역시 28일 사망 위험과 독립적인 연관성을 보였다. 24시간 이내의 기계 환기와 72시간 이내의 CRRT는 단변량 분석에서는 유의미했으나, 보정 후에는 유의성을 유지하지 않았다.

하위 그룹 분석 결과, 2일 차 고혈압(HBP)과 28일 사망 위험 사이의 연관성은 임상적으로 유의미한 층별로 일관된 방향성을 보였습니다(표 8). 2일 차 HBP는 다음 연령대 아동의 사망 위험과 유의미한 연관성을 유지했습니다. <1년 (위험비 [HR], 1.14; 95% CI, 1.06–1.23; p < 0.01) 및 ≥1년 (HR, 1.1; 95% CI, 1.05–1.17; p < 0.01), 연령과의 유의미한 상호작용은 없었다(상호작용 p값 = 0.28). 성별, 패혈성 쇼크 여부, 기저 pSOFA 범주, 젖산 범주, 기계 환기 여부 및 알부민 범주 전반에서도 유사한 일관성이 관찰되었다. 이러한 연관성은 패혈성 쇼크, 기저 pSOFA ≥8, 젖산 ≥2.5 mmol/L, 24시간 이내 기계 환기 및 알부민을 포함한 임상적 중증 층에서 더 강하게 나타나는 경향이 있었다. <32 g/L. 상대적 HBP 변화는 동일한 방향의 연관성을 보였으나, 일부 저위험 하위 그룹에서는 신뢰 구간이 더 넓고 유의미하지 않은 결과가 나타났다.

데이터 가용성:
본 연구의 결과를 뒷받침하는 비식별 처리된 환자 수준 데이터 세트는 Figshare 저장소(https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32545806.v1)에서 공개적으로 이용 가능합니다. 분석 코드 및 추가 연구 자료는 합당한 요청이 있을 경우 교신 저자로부터 제공받을 수 있습니다. 모든 공유 데이터는 환자 비밀 유지에 관한 기관 및 윤리적 요구 사항에 따라 비식별 처리되었습니다.

PICU 입원 선별 흐름도; 환자 선정 과정, 제외 기준, 코호트 분석.
그림 1참가자 선정 연구 흐름도. 202년 1월 1일부터 2025년 12월 31일 사이에 스크리닝된 소아 집중치료실(PICU) 입원 환자, 단계별 제외 과정, 적격 환자 및 최종 분석 코호트인 패혈증 소아 환자 150명을 나타내는 흐름도. 기저치 바이오마커 분석에는 150명 전체 환자가 포함되었으며, 동적 헤파린 결합 단백질(HBP) 분석은 2일 차 HBP 측정값이 있는 환자들을 대상으로 수행되었다. PICU 입원 시점을 시점 0으로 정의하였다. 기저치 바이오마커 측정 구간: 0~24시간. 2일 차 바이오마커 측정 구간: 36~60시간. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭하십시오.

CRP 및 HBP 궤적 그래프와 박스플롯; 시간 대비 입원 시간; 장기 기능 부전 진행.
그림 2초기 장기 기능 부전 진행에 따른 C-반응성 단백질 및 헤파린 결합 단백질의 초기 궤적. (A) 조기 장기 기능 부전 진행이 있는 아동과 없는 아동의 PICU 입원 시점부터 72시간까지의 C-반응성 단백질(CRP) 궤적. (B) 동일 기간 동안의 헤파린 결합 단백질(HBP) 궤적. (C) 진행 상태에 따라 층화된 기저치 대비 2일 차의 상대적 HBP 변화. 조기 장기 기능 부전 진행은 PICU 입원 후 72시간 이내에 소아 순차적 장기 부전 평가(pSOFA) 점수가 2점 이상 증가한 경우(ΔpSOFA ≥ 2)로 정의하였다. 음영 처리된 띠 또는 오차 막대는 그룹 수준 추정치의 변동성을 나타낸다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭하십시오.

패혈증 진행 그래프; 바이오마커: HBP, ALB, Lac, CRP, WBC, PCT, pSOFA 점수, HB/ALB 비율.
그림 3패혈증 중증도 층에 따른 단기 바이오마커 및 중증도 궤적. 패혈증, 중증 패혈증, 패혈성 쇼크 그룹으로 층화된 환자들의 1일 차부터 3일 차까지의 연속적인 변화를 나타낸다. (A헤파린 결합 단백질(HBP).B알부민 (ALB).C) 젖산 (Lac). (DC-반응성 단백질 (CRP).E백혈구 수(WBC).F프로칼시토닌 (PCT)G소아 순차적 장기 부전 평가(pSOFA) 점수.H) HBP-알부민 비율. 이 그림은 중증도가 증가함에 따라 내피세포 활성화, 모세혈관 누출 관련 단백질 손실, 관류 장애, 전신 염증 및 장기 기능 부전이 평행한 경사도를 보이며 나타남을 보여준다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭하십시오.

민감도와 특이도를 비교하는 ROC 곡선; 바이오마커 HBP/ALB, HBP, pSOFA, CRP에 대한 AUC.
그림 4초기 장기 기능 부전 진행에 대한 단일 바이오마커 및 임상 지표의 판별 성능. 개별 예측 인자들을 비교한 수신자 조작 특성(ROC) 곡선. (A) 기초 HBP, 기초 HBP-알부민 비율, 기초 pSOFA, 젖산, 프로칼시토닌 및 CRP를 포함한 기초 예측 인자. (B2일차 HBP, 2일차 HBP-알부민 비율, 기저치 pSOFA 및 CRP를 포함한 2일차 예측 인자. 조기 장기 기능 부전 진행은 PICU 입원 후 72시간 이내에 ΔpSOFA ≥ 2인 경우로 정의하였다. 곡선하 면적(AUC) 값과 신뢰 구간은 다음에서 보고된 최종 값에 해당한다. 표 4. 이 그림의 확대 버전을 보시려면 여기를 클릭하십시오.

임상 분석 도표 내 민감도와 특이도 측면에서 바이오마커를 비교하는 ROC 곡선.
그림 5HBP 기반 결합 모델의 수신자 조작 특성 곡선. (AHBP + pSOFA 및 HBP + 젖산 + 알부민을 포함한 기저 결합 모델을 기저 HBP 단독 모델과 비교하였다.BDay 2 HBP 단독 모델과 비교한, Day 2 HBP + CRP + 프로칼시토닌 및 Day 2 HBP-알부민 비율 + 인터루킨-6 + 인터루킨-8을 포함한 Day 2 복합 모델. 인터루킨-6와 인터루킨-8은 일상적인 임상 진료의 일부로 처방된 경우에만 측정되었으므로, 사이토카인 포함 모델은 이용 가능 사례(available-case) 하위 집합에 대해 분석되었다. AUC 값은 다음과 같다. 표 4. 이 그림의 확대 버전을 보시려면 여기를 클릭하십시오.

다양한 파라미터를 적용하여 28일 동안 HBP 모델의 성능을 분석한 시간 의존적 AUC 그래프.
그림 628일 전원인 사망률에 대한 HBP 기반 모델의 시간 의존적 AUC. 기본 모델, 기본 모델에 2일 차 HBP를 추가한 모델, 기본 모델에 2일 차 HBP 및 상대적 HBP 변화량(ΔHBP%)을 추가한 모델, 그리고 통합 HBP 기반 모델에 대한 시간 의존적 AUC 곡선이 제시되어 있다. 기본 모델에는 pSOFA, 젖산, 알부민, 프로칼시토닌 및 CRP가 포함되었다. 해당 그림은 HBP 기반 모델이 추적 관찰 초기 단계에서 가장 큰 판별 우위를 보였으며, 28일에 걸쳐 그 차이가 점차 좁혀졌음을 보여준다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭하십시오.

28일간의 CRP 및 HBP 모델 민감도를 비교한 ROC 곡선; AUC 분석, 진단 성능.
그림 7선택된 추적 관찰 시점별 28일 전원인 사망률 예측에 대한 시간 의존적 ROC 곡선. CRP 단독, 2일 차 HBP 단독, 그리고 결합된 HBP 기반 모델에 대한 ROC 곡선이 제시되어 있습니다. (A) 3일 차. (B) 7일 차. (C) 14일 차. (D) 28일 차. 결합 HBP 기반 모델은 선택된 모든 시점에서 단일 바이오마커보다 더 높은 판별력을 보였다. 이 그림의 확대 버전을 보시려면 여기를 클릭하십시오.

변수Q1 (최저 HBP), n=37Q2, n=38Q3, n=37Q4 (최고 HBP), n=38p 값
기초 HBP, ng/mL21.1 (15.9–26.2)58.4 (46.8–72.5)132.6 (104.3–165.8)262.8 (201.6–308.7)<0.01
연령, years3.1 (0.9–7.8)3.4 (1.0–8.2)3.2 (0.8–7.5)3.0 (0.7–7.1)0.84
남성, n (%)21 (56.8)2 (57.9)20 (54.1)23 (60.5)0.93
체중, kg14.8 (9.2–24.5)15.1 (9.5–25.8)14.5 (8.9–24.2)14.2 (8.5–23.6)0.88
만성 동반질환, n (%)9 (24.3)10 (26.3)1 (29.7)12 (31.6)0.79
호흡기 감염, n (%)18 (48.6)17 (4.7)15 (40.5)13 (34.2)0.38
혈류 감염, n (%)4 (10.8)7 (18.4)10 (27.0)15 (39.5)0.06
복강 내 감염, n (%)5 (13.5)5 (13.2)6 (16.2)7 (18.4)0.82
심박수, beats/min128 (16–142)136 (122–150)145 (130–158)156 (138–170)<0.01
평균 동맥압, mmHg67 (60–74)64 (57–71)60 (52–68)56 (48–63)<0.01
기초 pSOFA 점수5 (3–8)6 (4–9)8 (5–10)9 (7–12)<0.01
입원 시 패혈성 쇼크, n (%)7 (18.9)10 (26.3)13 (35.1)16 (42.1)<0.001
24시간 내 기계적 환기, n (%)9 (24.3)13 (34.2)17 (45.9)2 (57.9)0.003
24시간 내 혈관활성제 지원, n (%)8 (21.6)12 (31.6)18 (48.6)24 (63.2)<0.01
72시간 내 CRRT, n (%)1 (2.7)3 (7.9)5 (13.5)8 (21.1)0.015
CRP, mg/L46.2 (28.5–72.8)71.4 (45.3–98.6)103.7 (70.2–142.4)138.6 (96.5–181.2)<0.01
프로칼시토닌, ng/mL4.8 (1.6–12.5)8.9 (3.2–19.6)16.4 (6.8–31.5)28.7 (12.2–52.4)<0.01
젖산, mmol/L1.8 (1.2–2.6)2.3 (1.6–3.4)3.0 (2.0–4.5)4.2 (2.8–6.1)<0.01
알부민, g/L37.6 (34.1–40.5)35.4 (31.8–38.2)32.8 (29.5–36.1)29.6 (26.4–3.2)<0.01
혈소판 수, ×10⁹/L216 (158–287)184 (132–248)151 (98–216)18 (72–176)<0.01
크레아티닌, μmol/L35.2 (25.8–48.6)42.5 (30.6–58.4)53.7 (38.2–75.6)68.4 (46.5–96.2)<0.01

표 1: 기저 헤파린 결합 단백질 사분위수에 따른 기초 특성. PICU에 입원한 패혈증 아동 150명의 기저 인구통계학적, 감염 관련, 혈역학적, 장기 보조 및 실험실적 특성을 기저 HBP 사분위수별로 층화하여 나타낸 결과이다. 값은 상황에 따라 중앙값(사분위 범위) 또는 n (%)으로 표시하였다.

변수조기 진행 없음 n = 96조기 진행 (ΔpSOFA ≥ 2, n=54)p-값
백혈구 수, ×10⁹/L11.8 (7.5–16.2)16.4 (10.5–23.8)<0.001
호중구, %72.5 (63.1–81.4)84.6 (76.2–90.5)<0.001
혈소판 수, ×10⁹/L196 (132–268)112 (68–184)<0.001
INR(국제표준화비)1.18 (1.05–1.34)1.46 (1.22–1.82)<0.001
활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT), 초(s)38.4 (32.6–46.7)51.2 (41.8–68.5)<0.001
피브리노겐, g/L3.1 (2.3–4.2)2.2 (1.5–3.4)0.002
D-dimer, mg/L FEU1.8 (0.9–3.6)4.9 (2.1–9.8)<0.001
젖산, mmol/L2.1 (1.4–3.2)4.3 (2.7–6.6)<0.001
pH7.38 (7.32–7.43)7.29 (7.20–7.36)<0.001
염기 과잉, mmol/L−2.4 (−5.6 ~ 0.6)−7.8 (−12.5 ~ −3.1)<0.001
크레아티닌, μmol/L41.6 (29.2–59.8)68.5 (45.7–102.4)<0.001
요소 질소, mmol/L5.8 (3.9–8.4)9.6 (6.2–14.8)<0.001
총 빌리루빈, μmol/L12.4 (7.8–21.6)26.8 (14.5–48.2)<0.001
알라닌 아미노전이효소, U/L34 (19–68)82 (36–178)<0.001
알부민, g/L35.8 (32.1–39.4)29.8 (26.5–34.1)<0.001
포도당, mmol/L6.8 (5.4–8.9)9.6 (6.7–13.8)0.001
나트륨, mmol/L137 (134–140)134 (130–138)0.018
초기 수액 투여량 ≥20 mL/kg, n (%)34 (35.4)35 (64.8)<0.001
24시간 이내 혈관활성제 투여, n (%)28 (29.2)34 (63.0)<0.001
24시간 이내 기계 환기, n (%)27 (28.1)34 (63.0)<0.001
전신 코르티코스테로이드 사용, n (%)20 (20.8)25 (46.3)0.001
알부민 투여, n (%)24 (25.0)29 (53.7)<0.001
알부민 용량, g/kg0.3 (0.0–0.8)0.8 (0.3–1.5)<0.001
농축 적혈구 수혈, n (%)14 (14.6)19 (35.2)0.003
72시간 이내 CRRT 시행, n (%)4 (4.2)13 (24.1)<0.001
소아중환자실(PICU) 재원 기간, 일8 (5–13)15 (9–23)<0.001

표 2: 초기 장기 기능 장애 진행 정도에 따른 기선 실험실 소견 및 초기 중재. 초기 장기 기능 장애 진행이 있는 아동과 없는 아동 간의 실험실 지표, 관류 마커, 응고 변수, 장기 기능 지표 및 초기 치료 중재의 비교. 초기 장기 기능 장애 진행은 PICU 입원 후 72시간 이내에 ΔpSOFA ≥ 2로 정의되었다.

HBP 관련 지표상관 변수상관 계수, r95% 신뢰구간p 값
기초 HBP기초 pSOFA 점수0.460.39–0.53<0.001
기초 HBP2일 차 pSOFA 점수0.410.33–0.48<0.001
기초 HBP젖산0.380.30–0.45<0.001
기초 HBPC-반응성 단백질0.290.20–0.37<0.001
기초 HBP프로칼시토닌0.330.24–0.41<0.001
기초 HBP알부민−0.34−0.42에서 −0.26까지<0.001
HBP-알부민 비율중증도 점수0.620.56–0.67<0.001
기초 HBP28일 이내 인공호흡기 사용 일수0.270.18–0.35<0.001
기초 HBP소아중환자실(PICU) 입원 기간0.230.14–0.31<0.001
기초 HBP24시간 내 총 VIS0.350.27–0.43<0.001
기초 HBP24시간 이내 수액 주입량0.210.12–0.29<0.001
기초 HBP24시간 이내 기계 환기0.30.21–0.38<0.001
기초 HBP24시간 이내 혈관활성 약물 투여군0.360.28–0.44<0.001
기초 HBP72시간 이내 CRRT 실시0.190.10–0.28<0.001
2일 차 HBP2일 차 pSOFA 점수0.520.45–0.58<0.001
상대적 HBP 변화량ΔpSOFA0.40.32–0.47<0.001
상대적 HBP 변화량28일 사망 상태0.240.15–0.33<0.001

표 3: HBP 지표, 중증도 점수 및 장기 지원 지표 간의 상관관계. 기초 및 동적 HBP 관련 지표와 pSOFA 점수, 염증 마커, 관류 지표, 장기 지원 변수, 혈관수축-강심제 점수, 소아 중환자실 입원 기간 및 28일 사망률 상태 간의 Spearman 상관계수.

예측 인자 또는 모델곡선하 면적95% 신뢰구간컷오프민감도, %특이도, %양성 예측도(PPV), %순현재가치(NPV), %정확도, %유든 지수
기초 CRP0.640.59–0.6992.0 mg/L61.560.246.573.460.70.22
프로칼시토닌0.710.66–0.7612.0 ng/mL68.465.352.178.666.40.34
젖산0.730.68–0.772.8 mmol/L70.266.754.379.5680.37
알부민0.70.65–0.7532.0 g/L65.768.453.877.667.30.34
기초 pSOFA0.760.72–0.807가지 포인트72.270.858.281.771.30.43
기초 HBP0.820.79–0.8698.0 ng/mL78.576.465.186.277.30.55
2일 차 HBP0.880.85–0.91126.0 ng/mL82.780.670.490.581.30.63
기초 HBP-알부민 비율0.840.81–0.882.880.178.667.887.979.10.59
2일 차 HBP-알부민 비율0.890.86–0.923.683.581.871.69182.40.65
HBP + pSOFA0.90.87–0.92모델 확률85.483.17591.1840.69
HBP + 젖산 + 알부민0.910.88–0.93모델 확률86.784.276.491.885.10.71
2일 차 HBP + CRP + 프로칼시토닌0.930.91–0.95모델 확률88.585.879.193.286.90.74
2일 차 HBP-알부민 비율 + IL-6 + IL-80.940.92–0.96모델 확률89.686.480.394.487.40.76

표 4: 조기 장기 기능 부전 진행에 대한 바이오마커 및 모델의 예측 성능. 단일 바이오마커, HBP-알부민 비율, HBP 기반 결합 모델을 이용한 조기 장기 기능 부전 진행 식별의 AUC, 95% 신뢰 구간, 최적 컷오프 값, 민감도, 특이도, 양성 예측도, 음성 예측도, 정확도 및 Youden 지수.

예측 변수조기 장기 기능 부전 진행높은 질병 중증도
aOR95% CIp 값aOR95% CIp 값
2일차 HBP, 10 ng/mL당1.181.12–1.24<0.011.151.10–1.21<0.001
HBP 상대적 변화, 10% 증가당1.091.04–1.14<0.011.071.02–1.120.06
기초 pSOFA, 1점 증가당1.231.14–1.3<0.011.311.21–1.43<0.01
젖산, 1 mmol/L 증가당1.281.13–1.45<0.011.211.08–1.360.01
알부민, 1 g/L 증가당0.930.90–0.97<0.010.950.92–0.980.02
프로칼시토닌, 10 ng/mL 증가당1.061.01–1.120.0281.051.0–1.10.046
CRP, 10 mg/L 증가당1.010.98–1.040.421.020.9–1.050.25
입원 시 패혈성 쇼크2.161.42–3.30<0.0012.431.60–3.71<0.01
24시간 이내 기계 환기2.021.32–3.100.0011.91.25–2.900.03
감염원 범주1.180.91–1.540.211.210.93–1.580.16
연령, 1년당0.980.93–1.040.530.970.91–1.030.31
모델 C-통계량0.9——0.91——
Hosmer-Lemeshow p 값0.41——0.46——
Nagelkerke R²0.4——0.42——

표 5: 조기 장기 기능 부전 진행 및 높은 질병 중증도에 대한 다변량 로지스틱 회귀 모델. 조기 장기 기능 부전 진행(ΔpSOFA ≥ 2) 및 72시간 최대 pSOFA ≥ 8로 정의된 높은 질병 중증도의 예측 인자에 대한 보정 오즈비 및 95% 신뢰 구간. 모델의 판별력, 보정 및 설명 분산 또한 요약되어 있다.

결과모델곡선 아래 면적(AUC)ΔAUCΔAUC에 대한 95% 신뢰구간(CI)p 값신경반응지수NRI에 대한 95% 신뢰구간IDIIDI의 95% 신뢰구간브라이어 점수검량선 절편검정 곡선 기울기Hosmer-Lemeshow p 값
초기 장기 기능 부전의 진행기본 모델0.78참고문헌——참고 문헌—참고문헌—0.1680.080.860.09
초기 장기 기능 부전 진행기초 모델 + 2일 차 HBP + ΔHBP%0.920.140.10–0.18<0.0010.310.18–0.440.0720.044–0.1030.1320.030.970.41
높은 질환 중증도베이스 모델0.79참고 문헌——참고 문헌—참고문헌—0.1620.070.880.12
높은 질병 중증도기초 모델 + 2일차 HBP + ΔHBP%0.920.130.09–0.17<0.0010.280.15–0.420.0610.034–0.0910.1290.020.980.46

표 6: 기본 모델에 HBP 지표를 추가했을 때의 점진적 예측 가치. 조기 장기 기능 부전 진행 및 높은 중증도에 대한 기본 모델에 Day 2 HBP 및 ΔHBP%를 추가한 후의 AUC, 순 재분류 개선도(net reclassification improvement), 통합 판별 개선도(integrated discrimination improvement), Brier 점수, 보정 절편(calibration intercept), 보정 기울기(calibration slope) 및 Hosmer-Lemeshow 검사의 변화. 기본 모델에는 pSOFA, 젖산(lactate), 알부민, 프로칼시토닌 및 CRP가 포함되었다.

예측 변수단변량 분석다변량 분석
심박수95% 신뢰구간p 값aHR95% 신뢰구간p 값
2일차 HBP, 10 ng/mL당1.181.12–1.24<0.0011.121.07–1.17<0.001
10% 증가당 HBP 상대적 변화량1.081.04–1.12<0.0011.051.01–1.090.012
기초 pSOFA, 1점 증가당1.181.11–1.26<0.0011.121.05–1.190.001
젖산, 1 mmol/L 증가당1.271.15–1.40<0.0011.181.06–1.310.003
알부민, 1 g/L 증가당0.930.90–0.96<0.0010.960.93–0.990.016
프로칼시토닌, 10 ng/mL 증가당1.091.03–1.160.0041.040.98–1.100.18
CRP, 10 mg/L 증가당1.041.01–1.070.0181.010.98–1.040.43
입원 시 패혈성 쇼크2.761.78–4.29<0.0011.841.12–3.040.017
24시간 이내 기계 환기2.311.46–3.66<0.0011.280.78–2.110.33
72시간 이내 CRRT2.891.62–5.16<0.0011.420.75–2.690.28
연령, 세(year) 기준0.970.91–1.040.390.980.91–1.050.56

표 7: 28일 전원인 사망률에 대한 Cox 회귀 분석. Day 2 HBP, 상대적 HBP 변화, 기저 pSOFA, 젖산, 알부민, 프로칼시토닌, CRP, 입원 시 패혈성 쇼크, 24시간 이내 기계 환기, 72시간 이내 CRRT 및 연령을 포함한 28일 전원인 사망률의 단변량 및 다변량 위험비.

하위 그룹2일차 HBP 10 ng/mL당 HR95% CIp 값10% 증가당 ΔHBP% HR95% CIp 값상호작용 p 값
연령 <1세1.141.06–1.23<0.011.061.01–1.120.0210.28
연령 ≥1세1.111.05–1.17<0.011.041.0–1.090.049—
남성1.121.06–1.19<0.0011.051.01–1.100.0180.61
여성1.131.06–1.21<0.011.051.0–1.10.041—
패혈성 쇼크 동반1.141.08–1.21<0.011.071.02–1.130.060.19
패혈성 쇼크 미동반1.091.03–1.160.041.030.98–1.090.21—
기초 pSOFA <81.081.02–1.150.091.030.98–1.090.180.24
기초 pSOFA ≥81.141.08–1.20<0.011.071.02–1.120.05—
젖산 <2.5 mmol/L1.091.02–1.160.011.030.98–1.090.20.31
젖산 ≥2.5 mmol/L1.131.07–1.20<0.011.061.01–1.120.014—
24시간 이내 기계 환기 미실시1.081.01–1.150.0261.020.97–1.080.360.2
24시간 이내 기계 환기 실시1.141.08–1.21<0.011.071.02–1.130.007—
알부민 ≥32 g/L1.091.02–1.160.011.030.98–1.090.220.18
알부민 <32 g/L1.141.08–1.21<0.011.071.02–1.130.06—

표 8: 28일 전원 사망률에 대한 동적 HBP 지표의 하위 그룹 Cox 분석. 연령, 성별, 패혈성 쇼크 상태, 기저 pSOFA, 기저 젖산, 조기 기계 환기 및 기저 알부민으로 정의된 층별 Day 2 HBP 및 ΔHBP%의 하위 그룹 위험비 및 상호작용 검정.

보충 표 1: HBP 지표 및 초기 중증도 결과에 대한 민감도 분석. 민감도 분석을 통해 2일 차 샘플링 창을 42~54 h로 좁히고, 더 엄격한 진행 정의(ΔpSOFA ≥ 3)를 적용하며, 출처가 확인된 비전형적인 극단적 HBP 값을 제외하고, 분석 대상을 동적 HBP 측정값이 완전한 환자로 제한한 후 HBP 지표와 초기 중증도 결과 간 연관성의 견고함을 평가하였습니다.이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

토론

이 후향적 소아 집중치료실(PICU) 코호트 연구 결과, 헤파린 결합 단백질(HBP)이 소아 패혈증의 장기 기능 부전 부담 및 질병 중증도와 밀접하게 연관되어 있으며, 기존의 염증 마커보다 추가적인 예후 정보를 제공하는 것으로 나타났습니다9. 기저 HBP 수치가 더 높고 단기적인 수치 상승 폭이 더 클수록, 소아 순차적 장기 부전 평가(pSOFA) 점수가 더 높았으며, 기계적 환기, 혈관활성 요법, 지속적 신대체 요법(CRRT)의 필요성이 더 컸고, 28일 사망 위험 또한 더 높았습니다. 이러한 결과는 염증 매개체이자 내피 세포 손상 마커로서의 HBP의 생물학적 역할과 일치합니다10. HBP는 활성화된 호중구에 의해 방출되어 내피 세포 투과성을 증가시키고 혈관 누출을 촉진하며, 이는 미세순환 기능 부전을 악화시키고 다장기 손상에 기여할 수 있습니다. 내피-미세순환 축에서의 이러한 위치는 HBP가 주로 하위 계통의 전신 염증을 반영하는 기존 염증 마커보다 임상적 중증도와 더 강력하고 안정적인 연관성을 보이는 이유를 설명해 줄 수 있습니다11.

본 연구의 결과는 소아 및 성인 중환자 치료 환경에서의 이전 연구들과도 일치합니다12. 중국에서 수행된 다기관 전향적 PICU 연구에서는 소아 패혈증에서 HBP의 진단 및 예후적 가치를 보고하였으며, 반복 측정이 임상적 평가를 개선함을 보여줌으로써 동적 검사의 관련성을 뒷받침하였습니다13. 메타 분석에서도 이와 유사하게 중증 감염, 쇼크, 장기 기능 부전 및 사망률에 대해 HBP가 중간에서 높은 수준의 예측 성능을 보였으나, 인구 집단 및 샘플링 시간대에 따라 임계값과 효과 크기에 이질성이 있음이 관찰되었습니다14. 이러한 이질성은 특정 환경에 맞게 HBP 임계값과 샘플링 전략을 보정해야 할 필요성을 강조합니다. 본 코호트에서 HBP 중심의 결합 모델, 특히 알부민 및 기존 염증 마커를 통합한 모델은 단일 예측 인자보다 더 높은 판별력과 더 나은 음성 예측도를 보였으며, 이는 HBP가 임상 점수 및 다른 바이오마커와 함께 해석될 때 가장 뛰어난 성능을 보인다는 이전의 증거와 일치합니다15.

추가적인 관찰 결과, HBP-to-albumin 비율의 성능이 강력한 것으로 나타났습니다. 생물학적 관점에서 이 복합 지표는 단일 마커보다 호중구 활성화, 내피 투과성 및 모세혈관 누출의 결합된 효과를 더 잘 반영할 수 있습니다. HBP는 내피 장벽 파괴에 직접 관여하는 반면, 낮은 알부민 수치는 혈관 단백질 손실, 전신 염증 및 중증 질환과 관련된 투과성 변화를 반영할 수 있습니다. 따라서 HBP-to-albumin 비율은 내피 활성화와 모세혈관 누출이라는 하위 생리학적 결과 모두를 포착합니다. 이는 이 비율이 여러 개별 바이오마커에 비해 pSOFA 점수와 더 강한 상관관계를 보이고 판별 성능이 개선된 이유를 설명할 수 있습니다. 이 비율은 아직 확립된 소아 패혈증 임계값이 아니므로, 전향적 검증이 필요한 탐색적 복합 지표로 해석되어야 합니다.

기술 분석을 위해, 기초 HBP 수치를 사분위수로 층화하여 임상적 결정 임계값을 설정하기보다는 관찰된 바이오마커 분포 전반에 걸친 용량-반응 패턴을 평가하였습니다. 소아 패혈증 중증도에 대해 검증된 HBP 컷오프 수치는 여전히 불확실하며, 분석 플랫폼, 샘플링 시점 및 환자군에 따라 다를 수 있기 때문에 이러한 접근 방식이 적절했습니다. 사분위수 분석 결과, HBP 층이 높을수록 pSOFA 점수가 높고, 패혈성 쇼크 빈도가 더 잦으며, 더 많은 장기 지원이 필요하고, 더 많은 비정상적 실험실 지표가 나타나는 것으로 확인되었습니다. 이러한 패턴은 중증도 구배를 뒷받침하지만, 이를 확정적인 병상 컷오프 수치로 해석해서는 안 됩니다.

본 연구의 핵심 결과는 동적 HBP 평가의 부가가치입니다. pSOFA, 젖산, 알부민 및 기타 공변량을 보정한 후에도, 기저치부터 2일까지의 상대적인 HBP 변화는 장기 기능 부전의 조기 진행, 높은 질병 중증도, 그리고 더 높은 28일 사망 위험과 독립적인 연관성을 유지했습니다. 이는 초기 소생술 이후에도 HBP가 지속적으로 상승하거나 높은 상태를 유지하는 것이 지속적인 호중구 활성화, 지속적인 내피 장벽 기능 장애 및 지속적인 미세혈류 장애로 특징지어지는 고위험 표현형을 식별할 수 있음을 시사합니다. 동적 HBP 궤적과 단기 사망률 사이의 유사한 연관성이 중환자 코호트에서도 보고된 바 있으며, 이는 본 연구 결과의 외부 타당성을 뒷받침합니다16.

소아 패혈증에서는 면역 성숙도, 내피세포 반응, 혈관 투과성 및 기초 생리학적 예비능이 발달 단계에 따라 다르기 때문에 연령 관련 임상적 이질성이 중요합니다.17본 연구에서는 연령을 기본 모델에 포함하였으며, 연령층별로 하위 그룹 분석을 수행하였습니다. 2일 차 HBP와 28일 사망 위험 사이의 연관성은 다음 연령대의 아동에서도 방향성 있게 일관되게 유지되었습니다. <1년 및 1년 이상이었으며, 상호작용 검사 결과 연령에 따른 유의미한 효과 수정(effect modification)은 나타나지 않았습니다. 이러한 결과는 본 코호트에서 분석한 연령층 전반에 걸쳐 HBP의 예후 신호가 비교적 안정적이었음을 시사합니다. 그러나 표본 크기가 연령별 참조 범위나 연령별 임상적 컷오프(cutoff) 값을 설정하기에는 불충분하였으며, 신생아, 영아, 미취학 아동 및 학령기 아동 간에 HBP 역학이 다른지 평가하기 위해서는 더 큰 규모의 소아 코호트가 필요합니다.

HBP와 장기 지원 필요성 사이에서 관찰된 연관성은 혈역학적 지원 강도의 정량적 측정값에서도 반영되었습니다. 이진법적인 혈관활성제 치료 사용 여부 외에도, 더 높은 HBP 수치는 더 높은 혈관활성-심박동촉진제 점수(VIS)와 상관관계가 있었으며, 이는 HBP가 더 집중적인 심혈관계 지원이 필요한 아동을 식별할 수 있음을 나타냅니다. VIS는 단순한 혈관활성제 치료 여부 변수보다 혈역학적 지원에 대해 더 세분화된 측정치를 제공하므로, 이러한 발견은 임상적으로 유의미합니다. HBP, 젖산, pSOFA, 기계적 환기 및 CRRT 간의 연관성과 더불어, 이 결과는 HBP를 비특이적 염증 신호보다는 생리적 불안정성과 진행 중인 장기 기능 장애의 마커로 해석하는 것을 뒷받침합니다.

임상적 관점에서 HBP는 소아 패혈증의 조기 위험 평가 및 재평가를 위한 유용한 보완적 바이오마커가 될 수 있을 것으로 보입니다. pSOFA 및 장기 지지 강도와의 상관관계 외에도, pSOFA, lactate, albumin, procalcitonin, C-reactive protein을 포함하는 기본 모델에 HBP를 추가함으로써 판별력, 재분류 및 보정 능력이 향상되었습니다18. 이러한 이점은 HBP가 일반적인 실험실 및 임상 지표로는 충분히 나타나지 않는 정보를 포착하며, 이는 아마도 혈관 내피 장벽 손상과 미세순환 기능 장애를 반영하는 것으로 보입니다. 실질적인 적용 방법으로는 PICU 입원 직후 HBP를 측정하고 48–72 h 이내에 재측정하는 조기 평가 경로를 설정하는 것입니다. 기초 HBP 수치가 높고 초기 궤적이 좋지 않은 아동의 경우, 더욱 세밀한 혈역학적 모니터링과 빈번한 장기 기능 재평가, 그리고 치료 반응에 대한 조기 검토를 고려할 수 있습니다19,20. 이는 위험 층화 보조 도구로 해석되어야 하며, HBP 유도 중재가 치료 결과를 개선한다는 근거로 해석해서는 안 되며, 이에 대해서는 전향적 검증이 필요합니다.

몇 가지 제한 점을 고려해야 합니다. 첫째, 본 연구는 단일 센터 회고적 연구였으므로, 잔여 교란 변수, 치료 선택 편향 및 센터별 진료 패턴의 영향을 완전히 배제할 수 없습니다. 둘째, 기저 HBP 또는 C-반응성 단백질 측정값이 없거나, pSOFA 종점 데이터가 불완전하거나, 생존 추적 관찰이 불완전한 환자들이 일차 분석에서 제외되었으므로 선택 편향이 발생했을 수 있습니다. 2일 차 HBP 측정값이 없는 환자들은 기저 분석에는 포함되었으나 동적 HBP 분석에서는 제외되었습니다. 따라서 동적 분석 결과는 임상적 중증도가 더 높다고 판단되어 더 세밀한 모니터링을 받았거나 반복적인 바이오마커 검사를 수행한 아동들이 과잉 대표되었을 가능성이 있습니다. 셋째, 모든 환자를 대상으로 interleukin-6와 interleukin-8을 정기적으로 측정하지 않았으므로, 사이토카인이 포함된 모델은 가용 사례 데이터(available-case data)를 기반으로 하며, 이를 일차 예측 모델보다는 이차적 탐색 분석으로 해석해야 합니다. 넷째, 고정된 샘플링 창(sampling windows)을 사용하였으나, 해당 창 내의 정확한 채혈 시간 차이로 인해 측정 변동성이 발생했을 수 있습니다. 또한, 분석 플랫폼과 실험실 작업 흐름의 차이로 인해 절대적인 HBP 임곗값이 기관 간에 직접적으로 적용되지 않을 수 있습니다. 다섯째, 표본 크기가 중간 정도였으며 일부 하위 그룹 분석의 이벤트 수가 제한적이어서 효과 추정치의 정밀도가 낮아졌습니다. 마지막으로, 조기 장기 기능 부전 진행, 높은 질병 중증도 및 28일 사망률을 포함한 연구 종점은 동맥 내피 손상 외에도 동반 질환, 병원체 분포, 항생제 투여 시점 및 의료 자원 가용성 등 여러 요인의 영향을 받습니다21.

향후 연구는 다기관 전향적 검증, HBP 컷오프의 외부 보정, 그리고 소아 패혈증에서의 샘플링 일정 최적화에 집중해야 합니다22. 동적인 HBP 지표를 pSOFA 궤적, 젖산 제거율, VIS 및 장기 보조 강도와 통합함으로써, 통계적으로 견고하면서도 PICU 워크플로에서 운영 가능한 위험 평가 도구를 구축하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이러한 도구는 침상 옆에서 사용할 수 있도록 명확한 위험 범주와 실행 가능한 임계값을 제공해야 합니다. 또한 HBP, 내피 장벽 기능 장애, 응고-염증 상호작용 및 미세순환 이상 사이의 연관성을 더 명확히 정의하기 위한 기전 및 중개 연구가 필요합니다. 이러한 경로에 대한 더 명확한 이해는 HBP 기반의 개별화된 관리의 생물학적 근거를 강화하고, 소아 패혈증에서 내피 세포 타겟 전략의 향후 평가를 지원할 수 있을 것입니다23.

본 소아 PICU 코호트에서 HBP는 장기 기능 장애 부담 및 질병 중증도와 강한 상관관계를 보였습니다. 2일 차 HBP 수치와 초기 HBP 역동성은 초기 장기 기능 장애의 진행, 높은 질병 중증도 및 더 높은 28일 사망 위험을 독립적으로 예측했습니다. 기존의 염증 표지자와 비교하여, HBP는 임상 점수 및 일상적 바이오마커에 추가되었을 때 더 강력한 판별 성능을 보였으며 모델의 판별력, 재분류 및 보정 성능을 향상시켰습니다. 이러한 결과는 PICU 내 소아 패혈증의 초기 평가 및 역동적 모니터링 체계에 HBP를 포함하는 것을 뒷받침합니다. 반복적인 HBP 측정과 HBP-알부민 비율과 같은 HBP 기반 복합 지표는 기존의 염증 표지자와 임상 점수만으로 판단하는 것보다 고위험군 아동의 식별 능력을 향상시킬 수 있습니다. 임상적으로 실행 가능한 임계값을 검증하고 HBP 기반 모니터링 전략을 일상적인 소아 중환자 치료 실무에 어떻게 통합할 수 있을지를 결정하기 위해 전향적 다기관 연구가 필요합니다.

공개 사항

저자들은 본 연구와 관련하여 이해 상충이 없음을 밝힙니다. 연구비 지원 기관은 연구 설계, 데이터 수집, 데이터 분석, 데이터 해석 또는 원고 작성에 아무런 역할을 하지 않았습니다.

감사의 글

저자들은 데이터 수집과 환자 진료에 도움을 주신 소아 집중치료실의 의료진 및 간호진에게 감사를 표합니다. 또한, 본 연구를 가능하게 한 임상 데이터를 제공해주신 모든 환자와 그 가족들의 기여에 감사를 표합니다. 본 연구는 광시 좡족 자치구 위생건강위원회(Guangxi Zhuang Autonomous Region Health Commission)의 자체 자금 연구 프로젝트(프로젝트 제목: 소아 중환자실(PICU) 내 소아 패혈증 환자에서 헤파린 결합 단백질의 임상적 유의성; 계약 번호 Z-A20230028).

재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
분석 스크립트 세트연구 책임자스크립트 패키지 세트 버전 1.0데이터 정제, 기술 통계, ROC 분석, 로지스틱 회귀 분석, Cox 회귀 분석, 보정 분석, 재분류 분석, 하위 그룹 분석 및 도표/표 생성을 위해 사용된 버전 관리 R 스크립트 세트.
자동 임상 화학/면역 분석기병원 중앙 검사실 플랫폼기관 내부 시스템, 상용 카탈로그에 등록되지 않음정기적인 바이오마커 검사를 위해 병원 중앙 검사실에서 사용하는 완전 자동화 임상 화학/면역 분석 플랫폼. 해당 플랫폼은 검사실 내에서 관리되었습니다.’표준 작업 지침서.
기본 R stats 패키지R Foundation for Statistical ComputingR 4.3.2에 포함됨표준 기술 통계, Shapiro-Wilk 검정, t-검정, 카이제곱 검정, Fisher의 정확 검정에 사용됨’정확 검정(exact tests) 및 해당되는 경우 비모수 검정을 실시하였습니다.
임상 데이터 사전연구 조사자임상 데이터 사전 버전 1.0인구통계학적 특성, 감염원, 동반 질환, 중재법, 장기 보조 변수, pSOFA 구성 요소 및 결과 필드를 정의하는 연구자 개발 데이터 사전.
cobas e 면역 분석기 시리즈Roche Diagnostics플랫폼 의존적; 단일 시약 카탈로그 번호 없음IL-6를 포함한 Roche Elecsys 분석법에 호환되는 분석기 제품군. 일상적인 진료의 일부로 사이토카인 검사가 처방된 경우에 사용됨.
중환자 정보 시스템소아 중환자실, 인원’광시 좡족 자치구 병원기관 시스템, 상업적으로 카탈로그화되지 않음소아 중환자실 입원 시간, 장기 지원 기록, 기계 환기, 혈관 활성 요법, 수액 주입량, 지속적 신대체 요법 및 소아 순차적 장기 부전 평가(pSOFA) 관련 변수들을 위한 소스 시스템.
비식별화된 분석 데이터 세트연구 책임자기관 데이터 세트, 상업적으로 카탈로그화되지 않음적격한 소아 패혈증 입원 사례, 바이오마커 측정치, 장기 보조 기록, pSOFA 변수 및 28일 결과 데이터가 포함된 비식별화된 후향적 데이터세트. 접근은 기관의 윤리 및 데이터 거버넌스 승인을 받아야 함.
다중 분석 희석액Roche Diagnostics7299010190Roche Elecsys IL-6 분석 워크플로에 기재된 시료 희석액.
전자 의료 기록 시스템인물’광시 좡족 자치구 병원기관 내부 시스템, 상용 카탈로그 미등록 제품인구통계학적 데이터, 진단 기록, 임상 노트, 동반 질환, 치료 정보, 활력 징후, 장기 보조 요법 이벤트 및 결과 추적 관찰을 위한 소스 시스템.
그래프 및 표 생성 스크립트연구 책임자스크립트 패키지 세트 버전 1.0에 포함됨잠금 분석 데이터 세트로부터 출판용 도표, 분석 표, ROC(수신자 조작 특성) 곡선, 시간 의존적 AUC 플롯 및 하위 그룹 표시를 생성하는 데 사용됩니다.
인간 인터루킨-8(Interleukin-8) ELISA 키트Thermo Fisher Scientific / InvitrogenBMS204-3인간 인터루킨-8의 정량적 검출을 위한 효소결합면역흡착측정법 키트. 실험실 정보 시스템에서 인터루킨-8 검사가 가능했을 때 인터루킨-8 분석 소스로 포함됨.
인간 인터루킨-8 ELISA 키트, 10플레이트 형식Thermo Fisher Scientific / InvitrogenBMS204-3TEN인간 인터루킨-8 ELISA 키트의 10-플레이트 형식. 인터루킨-8 측정을 위해 사용 가능한 분석 형식으로 기재됨.
실험실 정보 관리 시스템인물’광시 좡족 자치구 병원기관 시스템, 상용 카탈로그에 등록되지 않음HBP, CRP, 프로칼시토닌, 젖산, 알부민, 전체 혈구 계산, 응고 변수, 간 및 신장 기능 변수, 인터루킨-6, 그리고 이용 가능한 경우 인터루킨-8을 위한 소스 시스템.
실험실 정보 관리 시스템 추출 사양서연구 책임자LIS 추출 사양서 버전 1.0바이오마커 변수, 채혈 시간, 보고 시간, 샘플링 윈도우, 단위 확인 및 실험실 정보 시스템(LIS)의 필드 매핑을 정의하는 연구자 개발 추출 사양서.
실험실 표준 작업 지침서인원’광시 좡족 자치구 병원, 중앙 실험실실험실 표준작업지침서(SOP) 버전 2022.1정기적인 바이오마커 처리, 분석 작동, 보고 가능 범위 규칙, 내부 품질 관리 및 결과 발표를 위한 버전 관리된 내부 프로토콜.
PreciControl 멀티마커Roche Diagnostics5341787190Roche Elecsys IL-6 분석 워크플로우에 기재된 품질 관리 물질.
pROC R 패키지CRAN / R 패키지 저자버전 1.18.5수신자 조작 특성(ROC) 곡선 분석, AUC 추정, 신뢰 구간 및 DeLong 검정에 사용되는 R 패키지.
R 통계 소프트웨어R Foundation for Statistical Computing버전 4.3.2모든 분석에 사용된 통계 컴퓨팅 환경.
rms R 패키지CRAN / R 패키지 저자버전 6.8-0회귀 모델링, 보정 곡선, 보정 절편 및 기울기, 그리고 모델 성능 평가에 사용되는 R 패키지.
통계 분석 계획연구 조사자분석 사양서 버전 1.0엔드포인트 코딩, 기술 분석, 수신자 조작 특성(ROC) 분석, 회귀 모델, 재분류 지표 및 민감도 분석을 정의한 사전 지정 통계 분석 계획.
survival R 패키지CRAN / R 패키지 작성자버전 3.5-7Cox 비례위험 회귀 분석 및 생존 관련 모델 검정에 사용되는 R 패키지.

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