골관절염은 IL-1β 매개 염증에 의해 부분적으로 유발되는 퇴행성 관절 질환입니다. IL-1β는 NF-κB, MAPK, Wnt 경로를 통해 연골 분해를 촉진합니다. 항-IL-1 치료제가 강력한 전임상 연골 보호 효과를 보여주지만, 골관절염의 이질성과 복잡한 사이토카인 상호작용으로 인해 단일 표적 치료 전략의 치료 효과가 제한되어 임상 효능이 일관되지 않습니다.
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골관절염은 IL-1β 매개 염증에 의해 부분적으로 유발되는 퇴행성 관절 질환입니다. IL-1β는 NF-κB, MAPK, Wnt 경로를 통해 연골 분해를 촉진합니다. 항-IL-1 치료제가 강력한 전임상 연골 보호 효과를 보여주지만, 골관절염의 이질성과 복잡한 사이토카인 상호작용으로 인해 단일 표적 치료 전략의 치료 효과가 제한되어 임상 효능이 일관되지 않습니다.
골관절염(OA)은 흔한 퇴행성 관절 질환으로, 전 세계 고령화 인구에서 만성 통증과 장애의 주요 원인 중 하나입니다. 발병 기전은 진행성 관절 연골 퇴화, 동반되는 활막 염증, 그리고 비정상적인 연골하 뼈 재형성이 특징입니다. 정확한 원인은 다요인적이며 완전히 밝혀지지 않았지만, 만성적이고 저등급 염증은 질병 진행의 중요한 원인으로 인식되고 있습니다. 이러한 염증 환경은 관절 조직에서 동화작용과 이화적 과정 간의 항상성 균형을 깨뜨립니다. 복잡한 사이토카인과 케모카인의 네트워크가 이 병리 상태를 유지하며, 인터루킨-1(IL-1)이 중요한 매개체로 등장합니다. IL-1, 특히 IL-1β는 기질 분해 효소(예: MMPs, ADAMTS)의 발현을 촉진하여 강력한 이산화 효과를 발휘하며, 동시에 Type II 콜라겐과 응집체와 같은 필수 세포외 기질 성분의 합성을 억제합니다. 이 이중 작용은 연골의 분해를 가속화하고 수리 능력을 저해하며, IL-1 신호를 유망하지만 임상적으로 제한된 치료 표적으로 식별합니다. 본 리뷰는 IL-1이 OA 병태생리에서 중심적 역할을 다루고, NF-κB 및 MAPK 활성화를 포함한 주요 하위 신호 전달 경로를 분석합니다. 더 나아가, IL-1 경로를 표적으로 하는 현재 및 신흥 치료 전략에 대한 포괄적인 요약과 비판적 평가를 제공하며, 질병 진행 조절 및 증상 완화 잠재력을 평가합니다.
골관절염(OA)은 전 세계 중장년과 노인에게 흔한 퇴행성 관절 질환으로, 장애의 주요 원인 중 하나로서 개인과 사회 모두에게 큰 부담을 줍니다. OA는 진행성 연골 손상, 활막 염증, 연골하 골 재형성이 특징입니다1. 점점 더 많은 증거가 OA가 인구통계학적 특성, 유전적 감수성, 연령, 비만, 식습관, 개인 면역 요인 등 다양한 위험 요인과 연관되어 있음을 시사합니다. 또한 비정상적인 관절 스트레스와 손상과도 유의한 관련이 있습니다 2,3,4,5,6. 현재 OA 치료 전략은 주로 통증과 뻣뻣함을 완화하고 기능적 이동성을 유지하는 데 초점을 맞춘 약물 및 물리 치료에 중점을 두고 있습니다. 그러나 NSAIDs와 물리치료를 포함한 주류 임상 치료는 불가역적 관절 연골의 병리적 손상을 되돌리기보다는 임상 증상 완화에만 그치며, 성숙한 질병 조절 골관절염 약물(DMOADs)은 광범위한 임상 적용을 승인받은 적이 없습니다 6,7. 그 결과, 많은 중증 환자들의 최종 결과는 여전히 관절 치환 수술로 남아 있습니다.
이전 연구들은 비정상적인 기계적 스트레스가 연골 파괴의 가장 중요한 위험 요인임을 시사했습니다10. 비정상적인 기계적 부하는 연골 세포의 미세 손상을 유발하고 IL-1β 매개 염증 연쇄 반응을 추가로 활성화하여 OA11,12에서 기계적 손상과 염증 사이의 양방향 조절 루프를 형성합니다. 최근 연구들은 염증 인자가 골관절염의 병리학적 변화에 중요한 역할을 하며, 활막과 연골의 점진적 파괴와 밀접하게 연관되어 있음을 보여주었습니다. 연골 세포는 비정상적인 자극에 노출되면 IL-1과 종양 괴사 인자-알파(TNF-α)와 같은 대량의 염증 인자를 분비하며, 이는 다시 매트릭스 메탈로프로테일라제(MMP)를 포함한 가수분해 효소의 분비를 자극합니다. MMP는 II형 콜라겐을 분해하는 특이적 능력을 가지고 있어 연골 파괴를 일으키고 연골 세포에서 동화작용과 이화화 과정의 균형을 깨뜨립니다16,17. 골관절염 초기 단계에서 연골은 적극적으로 자가 복구를 시도하며; 그러나 염증 인자는 활막, 연골, 연골하 뼈의 정상 기능을 변화시켜 복원 능력을 크게 저해할 수 있습니다. 이로 인해 연골 내 세포외기질 성분과 수분 함량이 감소하여 관절 공간 좁아짐, 연골하 골경화증, 골극 형성 등 관절 구조적 변화가 발생합니다. 임상적으로는 통증, 변형, 그리고18번 운동의 현저한 제한으로 나타납니다.
수많은 연구에도 불구하고 OA의 정확한 병인과 병인은 여전히 명확하지 않습니다. 염증성 사이토카인과 그에 따른 신호 전달 경로가 OA의 발병과 진행에 중요한 역할을 한다고 널리 믿어지고 있습니다 19,20,21. 가장 중요한 염증성 사이토카인으로는 IL-1, TNF-α, IL-6가 있으며, IL-15, IL-17, IL-18, IL-21 등 소규모 사이토카인들도 2차 염증 매개체로서 질병 진행에 관여하며, IL-1은 시험관 내 및 생체 내 OA 모델에서 널리 연구되고 있습니다. IL-1β는 강한 이산화 활성과 연쇄 증폭 능력을 특징으로합니다. 이 매개체는 초기 OA 단계에서 滑막 염증과 연골 분해를 시작하며, 상류 조절자로서 다양한 2차 염증 매개체의 방출을 촉진하여 IL-1을 OA 기전 탐색과 치료 개발에 가장 대표적이고 연구할 가치가 있는 염증 매개체로 만듭니다26,27. 본 리뷰는 염증성 사이토카인이 OA의 병태생리에서 차지하는 역할을 논의하며, 특히 IL-1 계열에 중점을 둡니다. 또한 주요 염증 신호 경로와 OA 항-IL-1 치료의 현재 진전을 탐구하여 OA 기전과 잠재적 치료법에 대한 새로운 통찰을 제공합니다.
본 리뷰의 문헌 검색은 PubMed, Web of Science, Embase 데이터베이스에서 "골관절염", "인터루킨-1", "연골혈구", "염증 신호 경로", "항-IL-1 치료"라는 검색어를 사용하여 수행되었습니다. IL-1 매개 OA 기전과 표적 치료에 초점을 맞춘 영어 원문 논문, 체계적 문헌고찰, 무작위 대조시험(RCT)을 포함하였으나, 증례 보고서, 학회 초록, 비영어 문헌은 제외하였습니다. 총 155개의 논문이 처음에 검색되었고, 중복 제거 및 품질 평가를 거쳐 134개의 유효한 문헌이 최종 선별되었습니다.
OA에서 IL-1에 관한 기존의 포괄적 리뷰는 주로 고전적 신호 전달 경로와 전통 치료제에 초점을 맞추고 있습니다27,28. 이 리뷰는 (1) 2023년부터 2025년까지 발표된 항IL-1 약물의 부정적 임상시험 결과를 요약하여 기존 지식의 공백을 메웁니다; (2) NLRP3 인플라마좀과 연골세포 피롭토스의 상류 조절 기전을 보조하는 것; (3) 바이오마커 유도의 계층화된 맞춤형 치료 전략 제안; (4) 유전자 치료 및 생체물질 전달 시스템의 최신 연구 진행 상황을 업데이트합니다.
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골관절염 진행에서 IL-1의 역할
IL-1과 OA 발병과의 밀접한 연관성
광범위한 시험관 내 연구들은 IL-1이 골관절염 연골에서 관찰되는 것과 유사한 병리학적 변화를 유발한다는 것을 입증했습니다. 생체 내 연구에서는 관절 내 주사 후 IL-1의 부정적 영향이 명확히 입증되었으며, 골관절염 동물 모델에서는 IL-1 길항제가 연골 기질의 퇴행성 변화를 효과적으로 늦춥니다. 임상적으로 등록된 골관절염 환자는 비외상성 무릎 골관절염(평균 연령 60세)과 외상 후 무릎 골관절염(평균 연령 56세) 환자로 나뉩니다31. 임상 연구에 따르면 OA 환자의 말초혈구 백혈구(PBL)에서 IL-1β 발현 증가는 통증 증가, 기능 저하, 그리고 OA의 방사선 진행 위험 증가와 관련이 있습니다 32,33,34. 생체 내든 시험관 내든 IL-1β 발현 수준은 OA의 병리적 중증도 및 임상 통증과 양의 상관관계가 있음이 명백하다35. OA에서 IL-1의 중요한 생물학적 기능은 주로 두 가지 주요 분자 경로를 통해 매개됩니다9(그림 1).
IL-1 가족 인자 및 수용체
IL-1 계열은 IL-1α, IL-1β, IL-36, IL-37, IL-38, 그리고 IL-1 수용체 길항제(IL-1Ra)로 구성되어 있습니다. IL-1α와 IL-1β 사이에는 뚜렷한 생물학적 특성이 존재한다: IL-1α는 연골세포 사면 안정적으로 발현되고 방출되며, 성숙한 IL-1β는 염증종 매개 절단 이후에야 생체활성을 얻는다36. 주요 염증 촉진 매개체로서37. IL-1β는 IL-1RI 막에 결합하여 하위 신호를 촉발합니다. 이 수용체는 정상 무릎 조직에서 널리 발현되며, 골구연골구와 유활섬유아세포에서 현저히 상향 조절됩니다38,39. IL-1 계열 사이토카인이 강한 염증 반응을 유도할 수 있기 때문에, 사이토카인 길항제와 미끼 수용체의 존재는 IL-1 계열 신호전달을 억제하는 데 매우 중요합니다40. IL-1RII는 염증 반응을 억제하기 위해 세포 내 신호를 시작하지 않고 IL-1β에 결합합니다41. 관절 세포에서 분비되는 내인성 IL-1Ra도 강력한 항염증 효과를 발휘합니다42. 혈장 IL-1Ra 수치는 증상이 있는 무릎 OA43에서 방사선 손상과 상관관계가 있어, 질병 진행 전반에 걸쳐 촉진염증과 항염증 매개체 간의 역동적 균형을 반영합니다.
IL-1과 연골 합성 및 이화대사
IL-1β와 TNF는 연골세포의 동화작용 활성을 억제하여 Type II 콜라겐(Col-II)과 응집 44,45,46,47과 같은 필수 세포외기질(ECM) 성분을 하향 조절합니다. 반대로, 이 사이토카인은 연골세포가 MMP-1, MMP-3, MMP-1348,49 및 ADAMTS-450,51 등 주요 단백질 분해 효소를 분비하도록 자극하여 이화 작용 전환을 촉진합니다. 이러한 조절 불균형 발현은 종 전반에 걸쳐 보존되며, 인간 OA 과활에서도 관찰됩니다. 돼지 무릎 OA 모델에서 IL-1 수치 상승은 MMP와 일산화질소(NO) 생성을 증가시켜 연골과 반월상월판에서 Col-II와 프로테오글리칸의 분해를 가속화했으며, 이는 조직 역학 감소 및 방사선 질환 진행과 상관관계가 있었습니다52.
종합적으로, 생체 내 및 시험관 내 증거는 IL-1β와 TNF가 연골세포의 대사 항상성을 방해하여 이산화 효소 방출을 촉진하고 기질 합성을 억제하여 ECM 파괴와 재형성을 촉진한다는 것을 확인한다. 이 발견들은 IL-1과 TNF 신호전달이 골골증에서 연골 퇴행의 핵심 동인임을 입증하며, 이 경로를 표적으로 삼는 치료적 잠재력을 강조합니다.
IL-1과 염증성 사이토카인 및 화학계
염증 매개체 불균형이 골관절염 발병 기전을 지배합니다. IL-1β, TNF-α, IL-6는 신호 전달 연쇄반응을 유발하여 이화 효소와 화학민을 상향 조절하여 염증 세포를 모집하고 관절 손상을 악화시킵니다22. 연골 세포, 단핵구, 그리고 유활 세포에서 분비되는 IL-1β와 TNF는 병변 조직에서 급증하며 연골 파괴와 염증 진행을 지배합니다19. IL-1β는 연골 항상성에 이중 효과를 발휘합니다53. 이 모순된 현상은 주로 C57BL/6 마우스 내측 반월상 연골 불안정화(DMM) 모델에서 관찰됩니다. 낮은 생리적 수치는 연골세포 자가포식과 항산화를 유지하지만, 과도한 IL-1β는 염증성 퇴행을 유발합니다. IL-1의 완전한 억제는 면역 안정성을 깨뜨릴 수 있으며, 이는 고용량 단일 항IL-1 치료제의 임상 결과가 제한적인 이유입니다54.
골골증에서는 악순환이 존재합니다: 연골 분해 산물이 염증성 사이토카인 발현을 증폭시키고, 이는 관절 구조의 퇴행을 가속화합니다55. IL-1β와 TNF는 화학인(예: IL-856, MCP-1/CCL257, CCL5/RANTES58, MIP-1a19)과 기타 사이토카인(예: IL-6, IL-17, IL-1859,60)을 유도하여 이화작용을 더욱 촉진합니다. 이 사이토카인들은 또한 PGE2, NO, 사이클로옥시게나제-2 효소(COX-2), 용해성 포스폴리파제 A2와 같은 염증 매개체를 상향 조절합니다19,59. NO와 PGE2는 MMP13과 ADAMTS-5를 활성화하여 ECM 분해를 촉진하고, 항염증성 IL-1Ra를 억제하며, 연골세포 세포자멸사를 촉진합니다. 또한 IL-1β와 TNF는 활성 산소종(ROS) 생성을 자극하고, 항산화 효소(예: 슈퍼옥사이드 디스무타제, 카탈라제)63을 하향 조절하여 연골에 대한 산화적 손상을 증가시킵니다. 손상된 연골 세포에서 분비된 DAMP는 TLR4를 활성화하여 IL-1β 발현을 더욱 상향 조절할 수 있습니다64. IL-1β와 TNF는 염증 인자, 화학계인, 매개체, 산화 스트레스를 포함하는 다면적 경로를 통해 연골을 음의 조절합니다.
NLRP3 염증종 매개 IL-1 β 성숙 및 연골혈구 피롭토스(pyropsosis)
NLRP3(NOD-like 수용체 열 단백질 도메인 관련 단백질 3) 인플라마좀은 성숙한 IL-1β 생성을 매개하는 전형적인 상류 분자 복합체입니다65. OA 염증성 미세환경 하에서 손상 관련 분자 패턴(DAMPs)은 NLRP3 인플라마좀 조립을 유발하여 카스파제-1을 활성화합니다. 활성화된 카스파제-1은 비활성 프로-IL-1β를 생물학적으로 성숙한 IL-1β로 절단하고, 동시에 GSDMD를 절단하여 세포막 구멍을 형성하여 연골세포 열혈증을 유도합니다. 파이로프토시스는 추가로 세포 내 염증 인자를 방출하여 관절에서 되돌릴 수 없는 염증성 악순환을 형성합니다66. 더 나아가, 노화 연골세포는 노화 관련 분비 표현형(SASP)을 보이며, 지속적으로 높은 IL-1β 수치를 분비하고 노인 골관절염 환자에서 만성 저등급 염증을 유지한다67.
OA 진행에서 IL-1의 주요 신호 경로
IL-1β와 TNF는 수용체에 결합하여 여러 신호 경로를 활성화함으로써 염증 촉진 및 이탈작용 효과를 매개하여 골관절염 진행을 가속화합니다. 주요 신호 전달 경로로는 미토겐 활성화 단백질 키나아제(MAPK) 경로, 활성화된 B 세포의 핵인자 카파-라이트 사슬 강화체(NF-κB) 경로, 그리고 날개 없는 유형 MMTV 통합 부위 가족(WNT) 경로68,69가 포함됩니다.
MAPK 신호 경로
IL-1β는 MAPK 신호 전달 경로를 통해 이화 과정을 유도하여 연골 기질의 분해를 유도합니다. MAPK 계열에는 세포외 신호조절 키나아제(ERK), c-Jun N-말단 키나아제(JNK), 그리고 p38 MAPK가 포함됩니다. 이 키나제들은 다양한 기전을 통해 세포 증식, 분화, 스트레스 반응 및 대사 과정을 조절합니다(그림 2).
ERK 신호 전달 경로
연구에 따르면 IL-1β는 MAPK/ERK1 경로를 활성화하여 세포 내 Ras-Raf-MEK-ERK 신호 전달 연쇄 반응을 통해 ERK의 인산화 및 활성화를 촉진합니다. 활성화된 ERK는 활성화 단백질 1(AP-1)과 c-Fos와 같은 전사 인자의 발현을 추가로 조절하여 MMP 발현을 증진시킵니다. 이로 인해 MMP3 및 MMP13 발현이 상향 조절되고, Col-II 및 응집 발현이 억제되며, 연골 세포 증식이 억제됩니다70,71. 관절 연골에서 이화 과정을 유도하는 것 외에도, IL-1β는 LIF, IL-6와 같은 염증 인자의 분비를 자극하여 IL-1β의 이화 작용을 더욱 증폭시킵니다.
연구에 따르면 ERK1 또는 ERK2만 침묵시키면 IL-1β 매개 COX-2와 PGE2 생성 증가를 억제할 수 있으며, 결합 녹다운은 시너지 효과를 보인다. 이는 ERK1 또는 ERK2가 골관절염 염증 반응의 잠재적 치료 표적일 수 있음을 시사합니다. 또한 ERK 경로는 PGE2, NO, COX-2에 의해 활성화될 수 있어 IL-1β 자체의 효과를 상향 조절하는 양의 피드백 메커니즘을 제공합니다73.
p38 MAPK 신호 전달 경로
IL-1β는 p38 MAPK 경로를 통해 일련의 전사 인자를 활성화할 수도 있습니다. p38 MAPK 경로의 활성화는 MMPs(MMP3, MMP13 포함)의 발현을 직접 촉진하며, 이들은 콜라겐과 프로테오글리칸과 같은 ECM 성분을 분해합니다. ERK 경로의 효과와 유사하게, 이러한 효과는 p38 특이 억제제인72, 74, 75에 의해 역전될 수 있습니다. p38 MAPK 경로는 MKK3, p38α-MAPK, 그리고 런트 관련 전사인자 2(RUNX2) 경로를 활성화할 수 있으며, 이들은 비대 분화와 이화 효소의 상향 조절을 촉진하는 역할을 합니다76. 또한 COX-2와 PGE2 발현을 증가시키는 효과도있습니다. 더불어, p38 경로는 포도당 수송체 단백질인 GLUT1과 GLUT6의 상향 조절에 관여하여 포도당 수송을 촉진하고, 이를 통해 연골 대사 과정에 영향을 미칩니다78. IL-1β는 p38 MAPK 신호 활성화를 통해 세포자살사증 유전자 발현을 직접 유도하여 연골세포 세포자멸사(79)를 매개하거나, PDK1 매개 신호전달 80을 통해 p38 경로를 활성화하여 연골 퇴행을 더욱 악화시킬 수 있습니다.
JNK 신호 전달 경로
IL-1β는 JNK와 활성화 단백질 1(AP-1)을 활성화하여 연골 세포 탈분화를 유도하고, SOX-9 유전자 발현을 억제하여 Col-II 발현을 하향 조절합니다81. JNK 신호 경로가 활성화되면 ADAMTS-4 발현이82 증가합니다. ERK와 p38과 달리, JNK-2 활성화는 인간 연골에서 주요 응집효소 ADAMTS-5의 상향 조절을 유도하고, 종양 괴사 인자 수용체 관련 인자 6(TRAF-6)/변형 성장 인자 β활성화 키나제 1(TAK-1)/MKK-4/JNK-2 경로83을 통해 응집 분해를 매개합니다. JNK 신호 활성화는 또한 연골 세포 내 ERK 및 p38 경로를 통해 IL-6와 같은 염증성 사이토카인의 이화작용 효과를 증강시킵니다75. 더 나아가, IL-1β는 JNK 신호 전달 경로를 통해 연골세포에서 혈관 내피 성장인자(VEGF) 생성을 유도하여 MMP1과 MMP3의 발현을 상향 조절합니다84. 또한, 인산화된 JNK 신호는 연골세포 세포자멸사에서 중요한 조절 역할을합니다.
전반적으로 IL-1β는 MAPK 신호 경로를 통해 ERK, JNK, p38 MAPK를 활성화하여 연골 내 이화작용 효소의 발현을 증진시키고 연골 기질 내 콜라겐과 프로테오글리칸의 분해를 촉진합니다. 이 과정은 연골의 구조적 완전성을 파괴할 뿐만 아니라 연골의 추가 퇴행과 연골 조직 기능 손실을 촉진합니다22,26.
NF-κB 신호 경로
IL-1은 NF-κB 신호 경로를 조절함으로써 OA의 발병과 진행에 중요한 역할을 합니다. IL-1β가 IL-1RI에 결합하면 MyD88 의존성 신호 전달 경로가 활성화됩니다. IRAKs는 이 복합체에서 중심적인 역할을 하며, IRAK1과 IRAK4가 인산화하여 TRAF6(TNF 수용체 관련 인자 6)를 활성화합니다. TRAF6는 다른 신호 분자와 함께 IKK(IκB 키나아제) 복합체를 활성화합니다. IKK가 활성화되면 IκB 단백질(NF-κB 억제제)이 인산화되고 분해됩니다. IκB의 분해는 NF-κB를 방출하여 핵으로 전위할 수 있게 합니다. 핵 내에서 NF-κB는 특정 DNA 서열에 결합하여 염증성 사이토카인과 MMPs의 발현을 촉진합니다. 이러한 작용은 연골 기질을 분해하고, 연골세포 세포자멸사를 유도하며, 연골 수와 기능을 더욱 감소시키고, 연골 수리 능력을 저해하며, 궁극적으로 연골의 퇴행성 변화를 악화시킵니다.
IL-1β에 의해 유도된 NF-κB 신호 경로 활성화는 SOX9 유전자의 발현을 하향 조절하여 Col-II86의 합성을 억제할 수 있습니다. 그러나 NF-κB 신호가 응집 분해83과 직접적으로 연관되어 있지 않을 수 있다. NF-κB 신호 활성화는 MMP1, MMP13과 같은 MMPs와 응집체효약87, 88, 89, 90의 발현 및 방출도 촉진합니다. 또한 IL-1β는 NF-κB 경로를 통해 다양한 화학물질의 생성 및 방출을 자극하여 관절 조직에 추가 염증 세포를 모집하고, IL-1β 분비를 촉진하며 골관절염에서 염증성 악순환의 복잡성을 증가시킵니다(그림 2).
또한 IL-1β는 PI3K/AKT/IKKα 경로를 통해 AP-1을 표적으로 하여 IL-6와 TNF-α22,91과 같은 염증성 사이토카인의 합성과 분비를 유도합니다. 또한 PI3K/AKT/NF-κB 경로를 활성화하여 ROS, COX-2, iNOS, PGE2, NO89, 92, 93 등 염증 매개체 생성을 유도할 수 있습니다. 연구에 따르면 아데노바이러스 매개 NF-κBp65 특이적 siRNA [Ad-siRNA (NF-κBp65)] 는 무릎 관절 연골에서 NF-κB 활성화와 NF-κBp65 발현을 유의미하게 하향 조절하며, 특히 IL-1β의 염증 촉진 효과를 억제하고 쥐 OA 모델94에서 질병 진행을 지연시키는 것으로 나타났습니다.
Wnt 신호 경로
Wnt/β-카테닌 신호전달은 OA95의 병리에 주요 기여 중 하나로, 연골세포에서 동화작용과 이화작용 사이의 불균형에 중요한 역할을 하며,현재 연구에서 중요한 치료 표적으로 작용하고 있습니다. 연골 퇴행 과정에서 IL-1β는 Wnt/β-카테닌 신호 전달 경로를 활성화하여 골세포와 연골세포의 비정상적 증식을 촉진하고 연골 기질 분해를 악화시킵니다. Wnt/β-카테닌 경로의 활성화는 IL-1β 분비를 자극하여 국소 염증을 더욱 강화하는 양의 피드백 루프를 형성할 수 있습니다. 최근 연구에 따르면 IL-1β는 연골세포에서 유도성 NO 합성효소(iNOS)의 발현을 상향 조절하여 NO 방출을 촉진하고, 이는 Wnt 신호 전달 경로를 활성화하여 연골 세포에서 MMPs와 ADAMTS 프로테아제의 발현 및 방출을 촉진합니다97,98. 이 과정은 IL-1β에 의해 유도되는 기질 분해를 강화합니다. OA 마우스 모델과 인간 OA 연골에서는 Wnt 유도 신호 단백질 1(WISP-1) 발현이 상향 조절되어 대식세포와 연골이 다양한 MMP와 응집체를 분비하도록 자극하여 관절 연골 매트릭스99가 파괴됩니다. 이는 연령 관련 관절 연골 기반의 재형성 및 열화의 기전에 기여할 수 있습니다.
IL-1β는 NF-κB와 MAPK와 같은 염증 경로를 활성화하여 Wnt 신호를 간접적으로 조절합니다. 연구에 따르면 IL-1β는 Wnt-5A 발현을 상향 조절하고 JNK 경로를 통해 여러 MMP 유전자의 발현을 유도하는 반면, Col-II100의 발현은 억제할 수 있습니다. 흥미롭게도, Wnt-11은 IL-1β 자극 후 반대 효과를 보이며, 단백질 키나제 C(PKC) 경로101을 통해 Col-II 발현 수준을 상향 조절합니다. Frizzled-related protein(FRP)과 Dkk-1과 같은 Wnt 신호 길항제의 수치는 노인 여성의 고관절염(RHOA) 진행과 관련이 있습니다102. FRP 수치가 높으면 RHOA 위험을 줄일 수 있으며, 혈청 Dkk-1 수치 증가는 RHOA 진행 속도 느리기와 관련이 있습니다. 이러한 발견은 Wnt 신호 전달 경로가 단순한 이산화작용 활동을 하는 데 그치지 않고, 골관절염 진행에서 더 복잡한 조절 역할도 포함할 수 있음을 시사합니다(그림 2).
IL-1 관련 신호 전달 경로에 대한 종합 요약
세 가지 핵심 신호 전달 경로(MAPK, NF-κB, Wnt)는 IL-1 매개 OA 진행에서 유의미한 교차 반응을 보입니다. MAPK 계열은 주로 이화작용 효소의 분비와 연골 세포 탈분화를 조절합니다; NF-κB는 염증 연쇄 반응을 증폭시키는 중심 염증 전사 인자로 작용합니다; Wnt 경로는 비정상적인 뼈 재형성과 연골 비대를 촉진합니다. 이 세 경로는 공동으로 관절 퇴행을 촉진하며, 단일 경로가 독립적으로 작동하지는 않습니다103.
골관절염에서 항IL-1 치료의 현황
현재의 시험관 내 세포 연구와 OA 동물 모델 연구는 IL-1 및 TNF 신호 전달 경로를 차단하는 것이 OA에서 연골 분해를 지연시킬 수 있으며 임상적 잠재적 의미를 지닐 수 있음을 시사합니다. 임상 연구에서 골관절염 치료법은 눈에 띄는 진전을 이루고 있습니다. IL-1은 골관절염 치료에서 중요한 치료 표적입니다. IL-1을 표적으로 하는 전략은 주로 다음과 같은 접근법을 포함합니다: IL-1 억제제는 IL-1의 합성과 생물학적 활성을 억제하여 항염증 효과를 발휘합니다 8,104; IL-1Ra는 IL-1 수용체에 결합하여 그 활성을 차단하는 항염증 단백질이며, IL-1 항체는 IL-1α 및/또는 IL-1β 아이소폼을 중화시키는 능력을 가진 면역글로불린입니다(그림 3).
IL-1 억제제
골관절염 증상성 느리게 작용하는 약물(SYSADOA)은 주로 비급성 골관절염 치료에 사용되며, 여기에는 디아세레인105, 글루코사민, 콘드로이틴 황산염(CS)이 포함됩니다. SYSADOA는 장기 OA 치료에 권장되며, 단독 또는 비스테로이드성 소염제(NSAIDs)와 병용하여 복용할 수 있으며, Diacerein이 가장 많은 임상 연구를 보유하고 있습니다106,107. 디아세레인은 안트라퀴논 유도체로, 질병 조절 OA 약물(DMOAD) 또는 연골 보호제라고도 불립니다. 주요 작용 기전은 IL-1β 생성을 억제하고 관련 신호 전달 경로를 활성화하여 항분해 효과를 발휘하는 것입니다108. 디아세린의 일상 경구 투여 요법은 하루 두 번 50mg이며, 연속 치료 주기는 24주109입니다.
연구에 따르면 디아세레인은 무릎과 고관절 골관절염 환자에게 효과적이며, 셀레코식스106과 같은 비스테로이드성 소염제(NSAIDs)와 유사한 통증 완화와 기능 개선을 제공합니다. 더불어, 디아세린과 셀레콕시브를 병용하면 OA110의 초기 단계에서 관절 경직을 완화하고 신체 기능을 개선할 수 있어 안전성과 효능이 우수함을 보입니다. 이러한 발견은 복합 요법이 조기 골관절염 치료에 잠재력을 가질 수 있음을 시사합니다. 그러나 최근 다기관, 이중맹검, 위약 대조 RCT에서는 MRI로 확인된 삼출-활막염 환자에서 50mg을 하루 두 번 24주간 투여했을 때 통증이 유의한 개선이 없었으며, 위장관 부작용률은 위약군보다 유의하게 높았음을 확인했습니다(41.7% 대 25.4%). 따라서 디아세레인은 염증성 삼출성 OA보다는 경미하고 삼출성 초기 골관절염에만 적합하다109. 연구들은 또한 골관절염 환자가 약 4주 동안 디아세린 치료를 시작하면 통증 완화를 경험하며, 중단 후 몇 달간 효과가 지속된다는 것을 보여주었는데, 이는 약물이 작용 기간이 더 길어지속 효과가 지속된다는 것을 시사합니다. 또한 NSAIDs와 비교할 때, 디아세레인은 프로스타글란딘 합성을 방해하지 않아 안전성이 우수합니다. 디아세레인은 경미하거나 중등도의 부작용을 일으킬 수 있으나, 전반적인 내약성과 안전성은108,112로 긍정적이어서 경미한 비염증성 초기 골관절염 환자에게 조건부 대안으로 적합합니다.
IL-1 라
IL-1 억제제의 임상 개발에서 상당한 진전이 이루어졌습니다. Orthokin은 CrSO₄ 코팅된 유리 구슬과 함께 전혈을 배양하여 유래한 제품으로, IL-1 수용체 길항제(IL-1Ra)와 기타 항염증 사이토카인의 합성을 촉진합니다. 투여 방법은 관절 내 주사로, 단일 주사 용량 2mL로 3주 연속 주 2회113. 무릎 골관절염 환자에서 오르토킨 치료는 위약에 비해 증상과 기능적 점수(무릎 손상 및 골관절염 결과 점수, KOOS)를 유의미하게 개선하여 연골 보호 치료로서의 추가 탐색이 필요하다113.
IL-1Ra를 포함한 내인성 항염증 인자를 포함하는 자가형 조건 혈청(ACS)은 OA에서 효능이 입증되었습니다. 관절 내 ACS 주사는 히알루론산 또는 식염수에 비해 증상을 유의하게 완화하고 삶의 질을 향상시켰으며, 안전성 프로필은 식염수114와 동등하였다. 마찬가지로, 자가형 IL-1Ra 혈액제(AILBP)는 경증에서 중등도의 OA115에서 통증을 효과적으로 개선하는 안전하고 잘 내약되는 관절내 치료법으로 입증되었습니다. 그럼에도 불구하고, 혈액 유래 제품은 환자 집단이 이질적이고, 제품 순도가 불안정하며, 임상 시험 표본 크기가 적어대규모 임상 홍보가 제한되는 등 고유한 한계가 있습니다.
그러나 모든 IL-1 표적 치료법이 전임상 모델에서 긍정적으로 전환된 것은 아닙니다. 무작위 대조 시험에서 IL-1Ra 아나킨라는 내약성이 좋은118점에도 불구하고 서부 온타리오 및 맥마스터 대학교 골관절염 지수(WOMAC) 점수에서 위약에 비해 통계적으로 유의한 개선이 없었습니다. 마찬가지로, IL-1 수용체 I형을 표적으로 하는 단클론 항체 AMG 108 치료는 위약에 비해 WOMAC 통증 점수에서 더 크지만 통계적으로 유의하지 않은 개선을 보였습니다. 이는 연구 대상 환자 중 기저 통증이 높은 비율이 낮기 때문일 수 있습니다. AMG 108은 내약성이 좋았고 호중구 수치를 유의미하게 감소시켜 추가 임상 연구의 가능성을 뒷받침했다119.
IL-1 항체
루티키주맙은 IL-1α와 IL-1β에 결합하여 활성화를 억제하여 골관절염 통증과 기능 장애를 완화하는 것을 목표로 하는 새로운 인간 이중특이적 면역글로불린(DVD-Ig)입니다. 이전 연구들은 100mg 루티키주맙 치료를 16주간 받은 후 환자들이 WOMAC 통증 점수가 유의미하게 개선된 것으로 나타났습니다. 그러나 이후 평가에서는 모든 그룹이 WOMAC 점수가 하락했으며, 루티키주맙군과 위약군 간 유의미한 차이는 없었습니다. 또한, 루티키주맙군과 위약군 간 설막염 및 기타 증상의 종말점을 비교했을 때, 유의미한 차이는 발견되지 않았습니다. 더불어, 루티키주맙 그룹에서 이상반응(주사 부위 반응, 호중구 감소증, 약물 중단 포함)의 발생률은 위약군보다 현저히 높았습니다. 이 결과는 루티키주맙이 골관절염 환자의 통증 증상을 제한적으로 개선할 수 있지만, 안전성 우려는 여전히120명으로 남아 있음을 시사합니다. 선택적 COX-2 억제제는 일반 골관절염 인구에서 안정적인 증상 완화 효과를 보이며, 전통적인 NSAIDs에 비해 위장관 안전성에 명확한 이점을 가집니다121. 따라서 루티키주맙의 골관절염 치료에 대한 적용은 추가 연구가 필요합니다.
ABT-981은 루티키주맙과 매우 유사한 구조와 작용 기전을 가진 약물입니다. 연구에 따르면 ABT-981은 호중구 수치, 혈청 IL-1α/β 수치, C-반응성 단백질, MMP 농도를 감소시킬 수 있습니다122. 위약과 비교했을 때, ABT-981의 가장 흔한 부작용은 설사, 두통, 주사 부위의 홍반이었으며, 심각한 사건은 보고되지 않았으며123건이 보고되었습니다. 이 결과는 이 약물이 우수한 안전성과 내약성을 가지고 있어, 염증에 의한 골관절염 환자에게 잠재적으로 더 나은 치료 옵션임을 시사합니다.
또한, IL-1을 표적으로 하는 단클론 항체인 카나키누맙 치료를 받은 환자들은 무릎 또는 고관절 전치환술 발생률이 유의미하게 감소하는 것으로 나타났습니다. 더불어, 카나키누맙 치료를 받은 환자들은 심혈관 사건 발생률이 감소했으며, 특히 고민감 C-반응성 단백질(hs-CRP)과 IL-6 수치가 가장 크게 감소한 환자들에서 가장 두드러진 효과가 관찰되었습니다124. 이는 카나키누맙이 골관절염과 심혈관 질환을 모두 앓는 환자에게 특히 적합할 수 있음을 시사합니다.
항-IL-1 유전자 치료
유전자 치료는 OA125에 대한 신흥 첨단 치료 기법입니다. 제너센스 컴퍼니는 IL-1Ra를 암호화하는 관절 내 지속 방출 유전자 벡터인 GNSC-001을 개발했으며, 이 유전자는 관절강에서 6개월 이상 지속적으로 항염증 인자를 분비할 수 있습니다. 파시라 바이오사이언스는 IL-1Ra 플라스미드를 감싸는 지질 나노입자 벡터를 설계하여 연골세포 형질염화 효율을 향상시켰습니다.
바이오마커 유도 항IL-1 개인 맞춤형 치료
활액 IL-1β, IL-1Ra, MMP-3는 골관절염 환자 35,126의 핵심 염증 바이오마커입니다. 유활 IL-1β 농도가 높은 환자는 염증성 골골구증 표현형으로 정의되며, 항IL-1 중재에 더 민감하다124,127. 바이오마커 유도 환자 선별검사는 임상 효능을 효과적으로 향상시키고 약물 오류 위험을 줄일 수 있습니다.
복합 요법과 동화작용 시너지 전략
OA의 복잡한 사이토카인 네트워크 때문에 단일 IL-1 차단은 이상적인 치료 효과를 달성할 수 없습니다128. 항-IL-1 약물과 동화작용 인자(연골 연골 황산염)의 조합은 염증을 동시에 억제하고 연골 기질 합성을 촉진하여 치료 결과를 크게 최적화할 수 있습니다. MIVD118와 SPR719와 같은 새로운 구조 변형 분자들도 항IL-1 치료제와 시너지 효과를 보인다129.
임상 번역 장벽과 미래 전망
임상 번역 과제
항-IL-1 약물은 우수한 전임상 연골 보호 효과를 보이지만, 임상 번역은 세 가지 핵심 장벽에 직면한다: (1) 골관절염 질환의 이질성, 초기 골관절염과 후기 골관절염 활성 차이130 (2) 사이토카인 단백질의 짧은 반감기와 높은 치료 농도, 제한적인 약물 농도131 (3) 단일 표적 치료는 염증성 사이토카인 교차 고리를 끊을 수 없다132.
생체물질 전달 전망
항-IL-1 분자의 짧은 반감기 결함을 해결하기 위해 하이드로겔 미세구와 지질 나노입자를 포함한 여러 생체물질 운반체가 개발되었습니다. 이러한 지속 방출 생체재료는 약물 작용 시간을 연장하고, 관절 내 주사 빈도를 줄이며, 항IL-1 치료에 대한 새로운 전달 전략을 제공할 수 있습니다133,134.
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염증성 사이토카인, 특히 IL-1과 TNF는 골관절염 발병의 핵심 동인으로, 연골, 활막, 뼈 전반에 걸쳐 분해를 매개합니다. 주요 매개체인 IL-1β는 IL-1RI를 통해 NF-κB 및 MAPK 경로를 활성화하여 관절 항상성을 교란하고 통증과 구조 악화에 기여하는 이화 효소와 염증성 인자를 상향 조절합니다. 항-IL-1 치료제는 명확한 증상 완화를 제공하고 전통적인 NSAIDs보다 위장 독성이 낮지만, 호중구감소증과 주사 부위 자극 같은 독특한 부작용이 있어 절대적인 안전성 보장은 없습니다. 질병 진행을 명확히 변화시키지 못하는 것은 OA가 단일 요인이 아닌 복잡한 사이토카인 네트워크에 의해 유발된다는 점을 강조합니다. 이는 단독요법의 근본적인 한계를 강조하며, IL-1이 더 넓은 병원성 연쇄 반응의 원인임을 시사합니다.
따라서 IL-1을 선택적으로 억제하는 것은 증상에 유익하긴 하지만, 통합된 염증 및 이화작용 반응...
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저자들은 이해 상충을 선언할 필요가 없습니다.
이 연구는 중국 산시성 보건위원회 연구 프로젝트(2025YGYL015)의 지원을 받았습니다.
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