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연구 논문

스펙누에제나이드는 Nrf2, A20/NF-κB, 장내 미생물군 조절 을 통해 db/db 마우스의 당뇨병성 신병증을 완화합니다

53 조회수

⸱

DOI:

10.3791/71530

⸱

2026년 7월 28일

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1College of Pharmacy, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, 2Shanxi Key Laboratory of Integrative Systemic Regulation for Qi-Blood Dynamic Homeostasis, Shanxi University of Chinese Medicine

이 논문에서

요약

스펙누에제나이드는 db/db 마우스에서 당뇨병성 신병증을 완화하며, 신장 기능 개선, 장벽 완전성, 염증 및 산화 스트레스 감소와 연관되어 있습니다.

초록

당뇨병성 신병증(DN)의 병인기는 염증, 산화 스트레스, 장-신장 축이 모두 포함하는 다요인적 원인입니다. 스펙누에제나이드는 리구스트리 루시디 프룩투스 의 주요 활성 성분으로, 항종양, 항산화, 항염증 활성을 보입니다. 그러나 DN에 미치는 분자 메커니즘은 더 연구가 필요합니다. 따라서 본 연구는 Specnuezhenide가 DN에 작용하는 분자 메커니즘을 조사하는 것을 목표로 합니다. db/db 마우스를 이용한 DN 마우스 모델이 구축되었고, 8주간 스펙에제나이드를 투여받았습니다. 이들 쥐에 대한 스펙누에제나이드의 효과는 혈청 포도당 및 신장 기능 평가를 통해 평가하였다. 조직병리학적 변화는 헤마톡실린과 에오신 염색을 사용하여 평가하였다. 효소 결합 면역흡착 분석법을 사용하여 염증성 사이토카인 수치를 정량하였다. Nrf2 경로와 A20/NF-κB 경로는 웨스턴 블로팅(WB) 을 통해 분석되었으며, 장 내 밀접합 단백질의 발현은 WB와 면역형광을 이용해 평가하였다. 장내 미생물군의 변화는 고처리량 16S rRNA 시퀀싱을 통해 조사되었습니다. 모델 대조군과 비교하면, 스페크누에제나이드는 db/db 마우스의 신장 기능을 개선하여 고용량군에서 혈당(37.13 mmol/L에서 28.96 mmol/L로), 혈중 요소 질소(18.27 mmol/L에서 15.15 mmol/L로), 요로단백(28.5 mg에서 20.41 mg)을 감소시켰습니다. 한편, 장내 미생물 분석 결과, 스펙에제나이드 투여 후 미생물 풍부도가 증가하고 지지다당류 수치가 감소하는 것이 나타났습니다. 한편, 스펙누에제나이드는 장 내 밀접합 단백질의 발현을 상향 조절하여 장 장벽의 완전성을 향상시킵니다. 스펙누에제나이드는 Nrf2와 A20의 발현을 상향 조절하고 NF-κB의 발현을 하향 조절할 수 있습니다. 더 나아가, 스펙누에제나이드는 Nrf2 및 A20/NF-κB 경로를 조절하면서 신 기능 손상을 완화할 수 있습니다.

서론

당뇨병은 신장 질환의 주요 원인 중 하나이며, 당뇨병 환자 수가 증가함에 따라 유병률도 증가하고 있습니다. 당뇨병성 신병증(DN)의 전통적인 치료법은 만성 신장 질환의 진행을 지연시키는 것으로 나타났습니다. 하지만 DN 예방과 치료를 위한 더 효과적인 약물을 식별할 필요가 여전히 남아 있습니다. DN의 발병 기전은 다면적이며, 염증, 산화 스트레스, 장-신장 축1이 관련되어 있습니다. 다중의학(TCM)은 다중 표적 접근법을 통해 만성 대사 질환 치료에 있어 놀라운 효과를 입증해 왔습니다. 더욱이, DN 예방 및 치료에 대한 한의학 연구가 증가하고 있어 유망한 결과를 보여주고있습니다.

당뇨병은 복잡한 대사 질환으로, 장이 대사 기관과의 상호작용을 통해 병태생리에서 중심적인 역할을합니다. 숙주와 장내 미생물군 간의 상호작용은 숙주 항상성을 유지하는 데 매우 중요합니다. 건강한 미생물군 구조가 파괴되면 신장에 손상을 주는 독소가 생성될 수있으며, 신장 청소 기능 저하는 미생물 대사와 조성을 변화시킬 수 있습니다 5,6. 장 장벽은 화학적 방어와 물리적 방어 역할을 하며, 상피 밀착 접합부와 점액층으로 구성된 점액층에 의해 유지됩니다. 증거는 DN과 장벽 기능 7 손상 사이의 상관관계를 시사하며, 7은 지당류(LPS)와 같은 독소 및 박테리아 부산물이 혈류로 전위되도록 허용합니다 8,9. 손상된 장벽을 가로지르는 LPS 전위는 적응 및 선천 면역 반응의 조절 장애를 유발하고 염증성 사이토카인 7,10의 생성을 자극하여 궁극적으로 DN11,12의 만성 염증 상태로 이어질 수 있습니다.

Ligustri Lucidi Fructus는 임상적으로 당뇨병성 신병증(DN)13 치료에 사용되며, Specnuezhenide가 주요 활성 성분14로 확인되었습니다. 스펙누에제나이드는 독특한 세코이리도이드 글리코사이드15호로, 항염증, 항산화, 면역조절 특성을 보입니다 16,17,18,19. db/db 마우스는 지속성 고혈당, 알부민뇨, 중간성 기질 확장 등 주요 인간 DN 특징을 재현하는 잘 확립된 자발적 2형 DN모델입니다. 이전 연구에서는 스펙누에제나이드가 DN 쥐에서 신경계 보호 효과를 발휘한다고 보고되었다21; 그러나 분자적 메커니즘은 여전히 대부분 밝혀지지 않았습니다. 특히 스펙누에제나이드는 경구 생체이용률이 낮아(약 1.93%)22 직접 흡수만으로는 약리학적 효과를 설명하기 어렵습니다. 새로운 증거는 스페크누에제나이드가 장내 미생물군에 의해 빠르게 대사될 수 있으며, 그 약리학적 활성이 장내 미생물군 의존적 경로를 통해 매개될 수 있음을 시사합니다19. 이러한 고려를 바탕으로 스페크누에제나이드가 장내 미생물군과 하류 염증 및 산화 스트레스 경로를 조절함으로써 DN을 완화한다는 가설이 제기되었습니다. 이 가설을 검증하기 위해, 우리는 예비 실험과 이전 약리학적 연구를 바탕으로 Specnuezenide가 db/db 마우스에서 용량 의존적 효과를 평가하였다.

따라서 본 연구는 DN 맥락에서 Specnuezenide의 잠재적 영향과 메커니즘을 평가하는 것을 목표로 했으며, 특히 장-신장 축 을 통한 신장 염증 및 산화 스트레스 완화 능력에 초점을 맞추었습니다. 이 연구는 Specnuezhenide가 DN 예방 및 치료에 어떻게 기여하는지를 밝히는 데 기여합니다.

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프로토콜

산시 중의대학 윤리위원회는 이 연구를 승인했습니다(2022DW167). 시약과 사용된 장비는 재료표에 나열되어 있습니다.

동물 실험

8주에서 9주 사이의 수컷 db/db 마우스를 상업적 출처에서 획득했습니다. 쥐들은 산시 중의대학 실험관리센터의 SPF 수준 동물실에 보관되었으며, 55% ± 5%의 안정적인 습도와 25°C± 1°C의 쾌적한 환경에서 12/12시간의 밝고 어두운 주기를 두고 음식과 물을 자유 롭 게 섭취할 수 있도록 유지되었습니다. 실험 전에는 모든 쥐가 7일간 적응했습니다. 인도적 평가 기준: >20% 체중 감소, 사망 상태, 또는 음식/물을 얻기 불가능한 쥐는 예정된 종료 이전에 인도적으로 안락사되었습니다. 안락사: 모든 마우스는 기관에서 승인한 프로토콜에 따라 펜토바르비탈 나트륨 복막 내 주사와 자궁경부 탈구로 안락사되었습니다.

db/db 마우스는 유전적으로 자발적인 당뇨병 모델(유도 모델이 아님)입니다. 모델 성공은 생후 9주에 공복 혈당(≥16 mmol/L)과 소변 미세알부민(양성)을 측정하여 확인되었습니다. 모든 db/db 마우스가 기준을 충족했으며, 어떤 동물도 제외되지 않았습니다. DN 모델이 db/db 마우스에서 성공적으로 확립되자, 컴퓨터가 생성한 무작위 시퀀스를 사용해 쥐들을 무작위로 그룹에 배정했습니다. 실험을 수행한 연구자는 그룹 배정에 대해 눈가리대에 노출되었습니다. 각 우리에는 교차 오염을 방지하기 위해 한 개의 처리 그룹만 수용했습니다. 쥐들은 무작위로 네 그룹으로 나뉘었으며(각 그룹당 n = 10마리), 모델 대조군(MC), 이르베사르탄 그룹(Irb), 저용량 스펙누에제나이드 그룹(Spe-L), 고용량 스펙누에제나이드 그룹(Spe-H)이 사용되었으며, 정상 대조군(NC)은 db/m 마우스(n = 10)를 사용했다. NC와 MC 그룹은 증류수를 투여했습니다. 반면, Irb, Spe-L, Spe-H 그룹은 각각 8주간 매일 43.75 mg/kg/kg의 Irbesartan, 57 mg/kg의 Specnuezhenide 57mg/kg, 114 mg/kg Specnuezhenide를 경구 투여했습니다. 가비지 용량은 체중 증가에 비례하여 증가했습니다. 투여 8주 후, 모든 쥐는 안락사 전 하룻밤(12시간) 금식을 하며 물을 자유롭게 섭취했으며, 혈청(~1500 x g 에서 원심분리하여 15분간 상원액을 채취), 소변(대사관 내 24시간 소변 채취), 대변, 장 및 신장 조직을 액체 질소에 급동하여 채취했습니다. 분석할 때까지 -80°C에서 보관됩니다. 자료 수집 후에는 블라인딩을 깨고 통계 분석을 수행하였습니다.

혈액 및 소변 지표

LPS, SCr, BUN의 혈청 수치는 제조사 지침에 따라 측정되었습니다. 24시간 동안 소변 내 알부민 농도는 키트 설명서에 따라 검출되었습니다. 혈청 혈당 수치는 자동 생화학 분석기를 사용해 측정되었습니다.

ELISA 검출

쥐 혈청 내 TNF-α, IL-6, IL-1β 농도는 제조사 지침에 따라 352 모델 마이크로플레이트 리더기를 사용해 측정하였습니다.

쥐 신장 조직의 병리학적 관찰

장과 신장 조직은 4% 파라포름알데히드 용액에 48시간 고정한 후 세척, 탈수 및 파라핀 박출을 했습니다. 파라핀 미세절기를 사용해 4μm 두께의 절편을 얻었습니다. 탈파라핀화 후에는 절편을 헤마톡실린과 에오신(HE)으로 염색하고 디지털 병리 슬라이드 스캐너로 스캔하였습니다.

16S rRNA 시퀀싱

제조사 프로토콜에 따라 자기 구슬 기반 토양 DNA 추출 키트를 사용해 맹장 내용물에서 박테리아 유전체 DNA를 추출했습니다. DNA 농도는 형광도계로 측정되었다.

16S rRNA 유전자의 V3–V4 과가변 영역은 프라이머 338F(5′-CCTACGGGGNGCWGCAG-3′)와 806R(5′-GACTACHVGGGTATCTAATCC-3′)을 사용하여 증폭되었다. 증폭은 PCR 마스터 믹스를 사용하여 다음 사이클링 조건에서 수행되었습니다: 95°C에서 3분간 초기 변성; 95 °C 30초, 45 °C 30초, 72 °C 30초 5주기; 이어 95 °C 30초, 55 °C 30초, 72 °C 30초 20주기; 그리고 72°C에서 5분간 마지막으로 연장이 이루어집니다. PCR 증폭자는 이후 자기 비드 기반 DNA 정제 및 크기 선택 비드를 사용해 정제되었습니다.

라이브러리는 일루미나 어댑터와 인덱스를 사용해 구축되었으며, 시퀀싱은 벤치탑 차세대 시퀀싱(NGS) 플랫폼(2× 250 bp 쌍단 형태)에서 수행되었습니다. 원시 리드는 쌍말단 시퀀싱 리드-머징 소프트웨어를 사용해 조립하고, 품질 필터링을 거쳐 증폭자 서열 분석 소프트웨어를 사용해 97% 유사도로 운영 분류 단위(OTU)로 클러스터링하였습니다. 키메라 서열과 단일 OTU는 제거되었습니다. 분류학은 BLAST가 RDP 데이터베이스(박테리아)와 UNITE(균류)에 대해 할당했습니다.

알파 다양성은 Mothur v3.8.31을 사용하여 계산되었습니다. 베타 다양성은 R 비건 패키지를 사용한 Bray-Curtis 거리를 기반으로 한 주좌표 분석(PCoA)으로 평가되었습니다. 차등 풍부도 분석은 STAMP v2.1.3과 LEfSe v1.1.0을 사용하여 수행되었습니다. 기능 예측은 PICRUSt v1.1.4를 사용하여 수행되었습니다.

면역형광 염색

왁싱 후 샘플은 고온에서 15분간 시트레이트나트륨을 이용한 항원 회취를 거쳐 5% BSA를 사용한 60분 블록을 받았습니다. 이후 occludin과 claudin-1에 대한 1차 항체(1:500)를 회장 및 대장 조직에 적용하여 하룻밤 동안 배양하였습니다. 이후 60분간 2차 항체 염색이 시행되었습니다. 10분간의 DAPI 염색 후 항형광 소멸 시약으로 샘플을 보존하고, 자동 형광 영상 시스템을 통해 면역형광 이미지를 획득했습니다.

서부 블롯팅

총 단백질은 RIPA 버퍼를 사용해 추출하고 BCA 단백질 분석 키트로 정량하였습니다. 샘플(15 μL/웰)은 약 2시간 동안 8%–12% 분리 겔에 적재되었습니다. 단백질은 이후 100V에서 2시간 동안 습식 전달 시스템을 사용하여 PVDF 막으로 전달되었습니다. 5% 탈지유로 차단한 후, 막을 1차 항체와 함께 4°C에서 하룻밤 배큐했습니다. 세척 후 적절한 2차 항체를 적용하고 막을 상온에서 1시간 배양하였습니다. 마지막으로, 암실에서 ECL 화학발광을 이용해 멤브레인을 개발하고 ImageJ 소프트웨어로 분석하였습니다. 정규화를 위해 NC 그룹의 평균값을 기준으로 설정했습니다. 모든 실험 그룹의 각 샘플 원시 데이터를 이 평균값으로 나누어 NC 그룹의 평균은 1이 되고, 나머지 값은 NC에 대한 접수 변화로 표현했습니다.

통계 분석

통계 분석은 SPSS 26.0 소프트웨어를 사용하여 수행되었으며, 실험 데이터는 SD± 평균으로 제시됩니다. 생물학적 복제(n)는 그룹당 개별 마우스를 나타냅니다(생리학적 매개변수는 n = 10, 서부 블롯은 n = 3, 16S 시퀀싱은 n = 6). 분석에서 동물이나 샘플은 제외되지 않았습니다. 표본이 정규분포와 분산의 균질 가정을 충족하면, 분산의 일방향 분석을 사용하여 여러 그룹을 비교하였습니다. 분산의 동질성이 확인되면, 쌍별 비교에는 최소 유의차이(LSD) 검정이 적용되었습니다; 그렇지 않으면 던넷의 T3 검사를 사용했다. 연구의 탐색적 성격을 고려할 때, 여러 평가변수에 대한 추가 보정은 적용되지 않았습니다. P < 0.05일 때 통계적으로 유의한 차이가 나타났습니다.

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결과

스펙누에제나이드 투여는 DN 마우스에서 혈당 수치를 낮추고 신 기능을 개선하며 신장 손상을 완화했습니다

DN 모델 마우스는 성공적인 모델링 후 8주간 스펙누에제나이드(Specnuezhenide)로 처리되었습니다. MC 그룹의 쥐들은 혈청 혈당 수치가 현저히 증가한 반면, Specnuezhenide 그룹의 쥐들은 유의하게 감소했습니다(그림 1B). MC 그룹은 NC 그룹에 비해 요로 알부민, SCr, BUN 수치가 유의하게 높게 나타났습니다. 스페크누에제나이드와 이르베사르탄 그룹은 치료 후 요 내 알부민, SCr, BUN 수치가 현저히 감소하는 것을 보였다(그림 1C–E).

HE로 염색된 신장 조직 절편의 ...

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토론

당뇨병의 지속적인 미세혈관 합병증인 DN은 요로 알부민 배출 증가와 신장 기능 장애가 특징입니다24. 알부민뇨는 DN 진행의 초기 임상 지표로 자주 사용됩니다25. DN 환자는 SCr 및 BUN 수치가 유의미하게 증가하는 것으로 입증되듯 비정상적인 신 기능을 보일 수 있습니다26. 이 연구에서 Specnuezhenide 그룹은 요로 내 알부민이 유저히 감소하고 혈청 SCr 및 BUN 수치를 유의하게 감소시켰습니다. 병리학적 검사 결과 스펙누에제나이드는 염증 침윤을 줄여 db/db 마우스에서 신손상을 감소시켰습니다. 따라서 스펙누에제나이드는 DN 치료에 도움이 될 수 있습니다.

수많은 연구에서 DN 발달과 장 축 사이에 밀접한 관계가 있으며, 장내 미생물군 불균형이 당뇨병 진행과 상관관계가 있음...

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공개 사항

저자들은 이 글에서 보도된 연구에 영향을 미칠 수 있는 상충하는 재정적 이해관계나 개인적 관계가 없다고 선언한다.

감사의 글

이 연구는 중국국가자연과학기금(번호 81973486, 82173974), 산시성 전통중의학 관리 연구 프로젝트(번호 2024ZYYA021), 산시 중의학대학교 학과 프로젝트(번호 2026XK24)의 지원을 받았습니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
알부스틱스광저우 화두 가오어보 바이오테크놀로지 유한공사20211203
분석 저울베이징 사르토리우스 인스트루먼트 시스템 유한공사CPA
항체 A20셀 시그널링 테크놀로지5630s(1:1000)
항체 Bax셀 시그널링 테크놀로지2772s(1:1000)
항체 Bcl-2셀 시그널링 테크놀로지3498s(1:1000)
항체 claudin 1압캠EPR25359-48(1:1000)
항체 COX2프로테인텍 그룹12375-1-AP(1:2000)
항체 GAPDH압캠EPR16891(1:10000)
항체 GCLC프로테인텍 그룹12601-1-AP(1:10000)
항체 HO-1프로테인텍 그룹10701-1-AP(1:10000)
항체 IκBα셀 시그널링 테크놀로지4812s(1:1000)
항체 Myd88압캠EPR21824(1:1000)
항체 NF-κB p65셀 시그널링 테크놀로지8242s(1:1000)
항체 NLRP3프로테인텍 그룹68102-1-Ig(1:5000)
항체 NQO1프로테인텍 그룹11451-1-AP(1:5000)
항체 Nrf2프로테인텍 그룹16396-1-AP(1:5000)
항체 occludin셀 시그널링 테크놀로지91131S(1:1000)
항체 p-IκBα셀 시그널링 테크놀로지2859s(1:1000)
항체 p-NF-κB p65셀 시그널링 테크놀로지3033s(1:1000)
항체 TAX1BP1프로테인텍 그룹14424-1-AP(1:2000)
항체 TLR4지네텍GTX75742(1:1000)
항체 TRAF6산타 크루즈 바이오테크놀로지sc-8409(1:1000)
항체 ZO-1프로테인텍 그룹21773-1-AP(1:10000)
혈당 측정용 자동 생화학 분석기바이오베이스 바이오더스티(산동) 유한공사BK-280
혈청 우레아 질소난징 젠청 생물공학 연구소C03-2-1
원심분리기후난 샹이 실험실 기기 개발 유한공사HI650
db/db 마우스(8-9주령 수컷)창저우 카벤스 실험동물 유한공사 SCXK (숙) 2021-0013
IL-1β ELISA 키트우한 파인 바이오테크 유한공사EM0109
IL-6 ELISA 키트우한 파인 바이오테크 유한공사EM1158
이르베사르탄저장 화하이 제약 유한공사0000019353
LPS장쑤 메이미안 산업 유한공사MM-0634M1
현미경올림푸스 코퍼레이션BX53
미세절단기라이카 바이오시스템 누슬로흐 GmbHRM 2016
조직 파이즈 슬라이싱 기계우한 준지에 전자 유한공사JK-6
병리학적 슬라이드 스캐너닝보 콘푸옹 바이오인포메이션 테크 유한공사KFBIO PRO-005
혈청 크레아티닌난징 젠청 생물공학 연구소C011-2-1
Specnuezhenide국립 식품 및 의약품 관리 연구소39011-92-2순도 >98%
SPSS 통계 26.0
조직 임베딩 센터우한 준지에 전자 유한공사JB-P5
조직 처리기우한 준지에 전자 유한공사JT-12J
TNF-α ELISA 키트우한 파인 바이오�

참고문헌

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