치주 파라미터를 이용한 뇌 소혈관 질환 부담률 예측용 탐색적 노모그램의 개발 및 내부 검증

요약

본 프로토콜은 개인별 위험 층화를 위해 치주 파라미터와 일반적인 위험 요인을 통합하여 뇌 소혈관 질환 부담을 추정하는 탐색적 노모그램의 개발 및 내부 검증 과정을 설명합니다.

초록

뇌소혈관질환(CSVD)은 뇌졸중과 인지 기능 저하의 주요 원인이지만, 전반적인 CSVD 부담에 있어 치주 질환이 기여하는 바는 여전히 불분명합니다. 본 연구의 목적은 치주 파라미터를 통합하여 높은 CSVD 부담을 추정할 수 있는 탐색적 임상 노모그램을 개발하고 내부적으로 검증하는 것이었습니다. 총 234명의 대상자를 대상으로 자기공명영상(MRI)을 촬영하여 전체 CSVD 부담(점수 0–4)을 평가하였습니다. 치주염의 중증도와 잔존 치아 수를 기록하였습니다. 최소 절대 수축 및 선택 연산자(LASSO) 회귀 분석을 통해 선택된 최적의 예측 인자들을 다변량 로지스틱 회귀 분석에 대입하여 노모그램을 구축하였으며, 이에 대해 판별력, 보정 및 임상적 유용성을 평가하였습니다. 제한적 삼차 스플라인(Restricted cubic spline) 분석 결과, 치아 상실과 높은 CSVD 부담 사이에 선형적인 용량-반응 관계가 나타났습니다(P for non-linearity = 0.332). 다변량 분석 결과 고령과 고혈압이 독립적인 예후 인자로 확인되었으나, 중증 치주염(P = 0.580)과 심한 치아 상실(P = 0.112)의 연관성은 보정 후 약화되었으며 높은 CSVD 부담과 독립적인 연관성을 보이지 않았습니다. 해당 노모그램은 보통 수준의 판별력(곡선하 면적 = 0.675)과 부트스트랩으로 검증된 양호한 보정(평균 절대 오차 = 0.038)을 나타냈습니다. 결정 곡선 분석(Decision curve analysis)에서는 선택된 위험 임계값 전반에 걸쳐 잠재적인 임상적 유용성을 시사하였으나, 외부 검증이 이루어지지 않았으므로 해석은 탐색적인 수준에 머뭅니다. 중증 치주염과 치아 상실은 높은 CSVD 부담과 단변량 연관성을 보였으나, 다변량 보정 후에는 독립적인 예측 인자가 아니었습니다. 이 탐색적 노모그램은 개별화된 위험 층화를 위한 예비적 시각화 프레임워크를 제공하며, 실제 임상 적용 전 추가적인 외부 검증이 필요합니다.

서론

뇌소혈관질환(Cerebral small vessel disease, CSVD)은 뇌의 만성적이고 잠행성인 미세혈관 장애로, 고령자에게서 뇌졸중, 인지 기능 저하 및 이동 능력 장애를 일으키는 주요 혈관성 원인으로 널리 알려져 있습니다¹. 과거에는 백질 고신호강도(white matter hyperintensities, WMH), 열공성 뇌경색(lacunar infarcts), 뇌미세출혈(cerebral microbleeds, CMBs), 혈관주위공간 확장(enlarged perivascular spaces, EPVS)을 포함한 CSVD의 개별 자기공명영상(MRI) 마커들을 독립적으로 평가하였습니다. 그러나 이러한 신경영상 표현형들은 흔히 공존하며, 특히 내피세포 기능 장애 및 미세혈관 누출이라는 공통된 병리 기전에 의해 발생합니다². 이에 따라 최근의 합의 성명서에서는 총 CSVD 부담 점수 체계(total CSVD burden scoring system)의 사용을 권고하고 있습니다³. 이 통합 지표는 개별 영상 마커보다 뇌 미세혈관 손상의 누적 영향을 더 종합적으로 반영하며, 전반적인 신경학적 악화에 대해 더 우수한 지표를 제공합니다⁴.

CSVD의 병인은 여전히 완전히 밝혀지지 않았으나, 만성적인 저강도 전신 염증이 뇌 혈관 내피 세포 손상 및 혈뇌 장벽 붕괴의 핵심 요인으로 점점 더 인정되고 있습니다⁵. 이러한 맥락에서 치아 지지 조직에 영향을 미치는 매우 흔한 디스바이오시스 바이오필름 유발 염증성 질환인 치주염은 구강-뇌 축의 틀 내에서 신경혈관 질환의 잠재적 수정 가능 위험 요인으로 부상했습니다⁶. 심한 치주염은 점진적인 치조골 파괴와 결국 치아 상실을 초래할 뿐만 아니라, 치주 병원균과 전염증성 사이토카인의 지속적인 저장소 역할을 합니다⁷. 이러한 염증 매개체들은 전신 순환계로 유입되어 혈관 리모델링 및 죽상동맥경화증 발생에 기여할 수 있습니다⁸.

최근의 역학 연구들은 중증 치주염과 허혈성 뇌졸중 위험 증가 사이의 연관성을 입증하였습니다⁹. 그럼에도 불구하고, 치주염과 뇌소혈관질환(CSVD)의 누적 부담 사이의 관계에 관한 근거는 여전히 제한적이며 단편적입니다. 또한, 치주 질환의 최종적인 임상적 결과인 치아 상실은 인지 기능 저하 및 심혈관 사망률과 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다¹⁰. 하지만 치아 상실과 뇌혈관 손상 사이의 용량-반응 관계는 여전히 제대로 밝혀지지 않았습니다. 특히, 잔존 치아 수가 특정 임계값에 도달한 후에 CSVD 위험이 증가하는지, 아니면 지속적인 선형 용량-반응 패턴을 따르는지는 불분명합니다.

치주 파괴와 뇌 미세혈관 손상 사이의 연관성은 생물학적으로 타당하지만, 이러한 관계의 기저에 있는 전신 면역 염증 기전에 대해서는 추가적인 규명이 필요합니다. 분리된 백혈구 서브셋 수와 고감도 C-반응성 단백질을 포함한 기존의 염증성 바이오마커는 임상 환경에서 숙주의 면역 염증 반응의 복잡성을 충분히 포착하지 못할 수 있습니다. 말초 혈소판, 중성구 및 림프구 수로 계산되는 전신 면역 염증 지수(Systemic Immune-Inflammation Index, SII)는 최근 포괄적인 염증성 바이오마커로 부상했습니다¹¹. SII는 전신 염증 활성과 면역 상태 사이의 균형을 반영합니다. 상승된 SII 수치는 급성 뇌졸중의 중증도와 불량한 기능적 예후를 예측함으로써 다양한 뇌혈관 질환에서 예후적 가치를 입증했으며, 전반적인 뇌 소혈관 질환(CSVD) 부담, 인지 기능 장애 및 치주염의 단계별 진단과도 연관이 있는 것으로 나타났습니다^12,13. 치주염은 만성 전신 염증을 유발하므로, 치주 매개변수와 함께 SII를 평가하면 잠재적인 뇌 미세혈관 손상 위험군을 식별하는 능력을 향상시킬 수 있을 것입니다.

구강-뇌 축(oral-brain axis)에 대한 관심이 높아지고 있음에도 불구하고, 현재의 문헌들은 몇 가지 방법론적 한계를 가지고 있습니다. 대부분의 연구는 치주염의 중증도, 그 최종적인 임상적 결과(치아 상실), 그리고 전신 면역 염증 반응을 하나의 통합된 평가로 통합하지 않은 채, 개별적인 CSVD 영상 마커나 단일 구강 건강 파라미터에만 집중해 왔습니다. 더 중요한 점은 임상 현장에서 실용적인 위험 평가 도구가 필요함에도 불구하고, 구강 및 전신 염증 프로파일의 조합을 기반으로 CSVD 고위험 환자를 식별하기 위한 노모그램(nomogram)과 같은 시각적 도구는 여전히 제한적이라는 것입니다. 기존의 CSVD 위험 평가 방식은 주로 개별 바이오마커나 전통적인 인구통계학적 요인에 의존하고 있으며, 이는 전신 염증과 구강 건강 사이의 다요인적 상호작용을 충분히 포착하지 못할 수 있습니다. 또한, 신뢰할 수 있는 예측 모델을 개발하려면 강력한 변수 선택 방법이 필요합니다. 단계적 회귀 분석(stepwise regression)과 같은 전통적인 접근 방식은 고차원 임상 데이터셋에 적용할 때 불안정할 수 있으며 상관관계가 있는 예측 변수의 영향을 받을 수 있습니다. LASSO(least absolute shrinkage and selection operator) 회귀 분석 접근법은 계수 패널티를 적용하여 과적합을 줄이고 모델 개발을 위한 가장 정보 가치가 높은 예측 변수를 식별함으로써 이러한 과제들을 해결합니다¹⁴.

이러한 지식 공백에 착안하여, 본 회고적 단면 연구는 두 가지 주요 목표를 가지고 설계되었습니다. 첫째, 제한적 큐빅 스플라인(RCS) 분석을 사용하여 잔존 치아 수와 높은 CSVD 부담 사이의 용량-반응 관계를 특성화함으로써 잠재적인 비선형 임계 효과와 선형 추세를 평가하고자 했습니다. 둘째, LASSO 기반 변수 선택을 통해 탐색적 임상 노모그램을 개발하고, 기존 위험 요인을 넘어 치주 파라미터가 제공하는 점진적 위험 재분류 능력을 평가하고자 했습니다. 우리는 치주 상태, 치아 상실 및 SII를 다차원 모델에 통합함으로써 누적 CSVD 부담을 추정하기 위한 탐색적 시각화 프레임워크를 제공하고 개별 위험 층별화를 개선할 수 있을 것이라고 가설을 세웠습니다. 임상 실무에서 제안된 노모그램은 신경과 전문의가 조기 뇌혈관 평가나 다학제적 치과 평가의 혜택을 받을 수 있는 환자를 식별하는 데 도움을 주는 신속하고 비침습적인 보조 도구로 활용될 예정입니다. 그러나 이 노모그램은 탐색적 성격, 보통 수준의 판별 성능 및 외부 검증의 부재로 인해 자기공명영상(MRI) 기반 진단을 대체하는 수단으로 간주되어서는 안 됩니다. 또한, 활동성 급성 감염, 중증 자가면역 질환 또는 최근의 외상이 있는 환자의 경우, 이러한 상태가 전신 염증 바이오마커에 상당한 영향을 미쳐 위험 추정치에 영향을 줄 수 있으므로 적용이 제한될 수 있습니다.

프로토콜

본 후향적 단면 연관성 연구는 2022년 1월부터 2024년 12월 사이에 어지럼증, 두통, 뇌졸중 선별 검사 또는 인지 평가를 위해 Changzhou No. 2 People’s Hospital 신경과에 입원한 연속 환자들을 대상으로 하였다. 본 연구의 후향적, 비중재적 특성과 완전히 익명화된 데이터 사용으로 인해 고지된 동의는 면제되었다. 본 연구는 Changzhou No. 2 People’s Hospital의 임상 의료 기술 윤리 위원회(IRB 승인 번호: [2023] YLJSA069)의 승인을 받았으며, 기관 지침에 따라 수행되었다.

연구 설계 및 환자군

초기에 850명의 환자를 평가하였습니다. 제외 기준은 다음과 같이 엄격하게 정의되었습니다: (1) 완전한 두개골 MRI 시퀀스 부족(특히 미세출혈의 정확한 평가를 방해하는 감수성 강조 영상 [SWI] 누락); (2) 상세한 치주 탐침 기록 또는 전구강 치아 수 데이터 부재; (3) SII 계산이 불가능한 불완전한 혈액 수치 데이터; (4) 대규모 뇌졸중, 뇌종양, 외상성 뇌손상 또는 중추신경계 감염 병력; (5) 전신 염증 마커에 미치는 혼란 효과를 최소화하기 위해 지난 한 달 이내에 발생한 활동성 급성 감염, 중증 자가면역 질환 또는 악성 종양의 존재. 데이터 무결성을 보장하기 위해, 핵심 임상방사선학적 파라미터 중 어느 하나라도 누락된 개인을 제외하는 완전 사례 분석(complete-case analysis) 접근법을 사용하였습니다. 스크리닝 후, 적격한 참가자 234명이 분석에 포함되었습니다. 129건의 고부담 사건(high-burden events)을 포함하는 이 표본은 안정적인 다변량 모델링을 위한 변수당 사건 수(EPV) >10이라는 경험적 규칙을 충족하였습니다.

치주 상태 및 염증 평가

교정된 두 명의 치주과 전문의가 표준화된 치주 프로브를 사용하여 모든 임상 구강 평가를 수행하였습니다.

연구 시작 전, 두 검사자는 표준화 교육을 받았으며 검사자 간 신뢰도는 매우 우수했습니다(Cohen’s κ = 0.82). 치주포켓 깊이(PPD)와 임상 부착 수준(CAL)을 치아당 6개 부위에서 측정했습니다. Tonetti 등이 기술한 2018년 분류 체계¹⁵에 따라 치주 질환을 경미함/없음, 중등도, 또는 심각함으로 분류했습니다. 구체적으로, 대상자는 다음과 같이 범주화되었습니다: (1) 경미함/없음 치주염(치주 건강 및 1단계 치주염 포함): 치주염 관련 치아 상실이 없으며, 부착 소실이 가장 심한 부위의 치간 임상 부착 수준(CAL)이 ≤2 mm이고 치주포켓 깊이(PPD)가 ≤4 mm인 경우; (2) 중등도 치주염(2단계 치주염): 치간 CAL이 3–4 mm이고, 최대 PPD가 ≤5 mm이며, 치주염으로 인한 치아 상실이 4개 이하인 경우; (3) 심각한 치주염(3/4단계 치주염): 치간 CAL이 ≥5 mm, PPD가 ≥6 mm, 그리고/또는 치주 파괴로 인해 4개 이상의 치아를 상실한 경우¹⁵.

모든 참가자에 대해 잔존 치아 수도 기록하였다. 최소 20개의 기능적 치아를 유지하는 것이 기본적인 구강 기능 보존과 성공적인 구강 노화를 위한 널리 인정되는 임상적 기준이기 때문에^16,17,18, 실제 치아 수를 이분법적 변수인 중증 치아 상실(<20개)과 비중증 치아 상실(≥20개)로 변환하였다.

전신 염증과 관련하여, SII는 입원 시 채취한 공복 혈액 샘플로부터 도출되었습니다. 정맥혈 샘플을 EDTA 튜브에 수집하였으며, 자동 혈액 분석기를 사용하여 중성구, 림프구 및 혈소판 수를 얻기 전 병원의 표준 임상 실험실 프로토콜에 따라 처리하였습니다. 지수는 다음과 같이 계산되었습니다:

SII 값의 매우 편향된 분포를 고려하여, 통계 분석에 포함시키기 전 자연로그 변환(Log_SII)을 적용하였습니다.

MRI 획득 및 총 CSVD 부담

모든 피험자는 표준 헤드 코일이 장착된 3.0 T MRI 스캐너를 사용하여 표준화된 두개 MRI 검사를 받았습니다. 영상 프로토콜에는 5 mm의 슬라이스 두께로 획득한 T1-가중, T2-가중, 액체 감쇠 반전 회복(FLAIR) 및 감수성 가중 영상(SWI) 시퀀스가 포함되었습니다. 표준 영상 파라미터는 다음과 같이 설정되었습니다: T1-가중 영상(반복 시간 [TR] = 2,000 ms, 에코 시간 [TE] = 9 ms, 시야 [FOV] = 230 × 230 mm², 매트릭스 크기 = 256 × 256); T2-가중 영상(TR = 4,500 ms, TE = 85 ms, FOV = 230 × 230 mm², 매트릭스 크기 = 256 × 256); 액체 감쇠 반전 회복(FLAIR) 영상(TR = 8,500 ms, TE = 120 ms, 반전 시간 [TI] = 2,400 ms, FOV = 230 × 230 mm², 매트릭스 크기 = 256 × 256); 및 감수성 가중 영상(SWI)(TR = 28 ms, TE = 20 ms, 플립 각도 = 15°, FOV = 230 × 230 mm², 매트릭스 크기 = 256 × 256). 모든 시퀀스는 5 mm의 슬라이스 두께와 1.0 mm의 슬라이스 간 간격으로 획득되었습니다. 사용된 특정 스캐너는 재료 표에 기재되어 있습니다. CSVD의 영상 표지자는 피험자의 임상 데이터를 알지 못하는 두 명의 신경영상 전문의에 의해 독립적으로 평가되었습니다. 총 CSVD 부담 점수의 평가자 간 신뢰도는 높았습니다(Cohen’s κ = 0.85). 불일치하는 사항은 제3의 상급 전문의와 합의하여 해결하였습니다.

기존의 국제적 합의^1,3에 따라, 네 가지 신경영상 특징을 평가하여 누적 CSVD 부하를 0에서 4까지의 척도로 정량화하였습니다. 다음의 MRI 소견 각각에 대해 1점씩 부여하였습니다: (1) 최소 하나의 열공성 뇌경색; (2) 하나 이상의 뇌 미세출혈(CMBs); (3) 기저핵의 중등도에서 중증의 확장된 혈관주위공간(EPVS) (grade ≥2); (4) 심한 백질 고신호강도(WMH) (심부 백질의 Fazekas score ≥2 또는 뇌실주위 영역의 score 3으로 정의). 진단 정의는 신경영상 혈관 변화 보고 표준(STRIVE-1) 국제 합의¹를 엄격히 준수하였습니다. 백질 고신호강도(WMH)는 Fazekas 척도¹⁹를 사용하여 등급을 매겼으며, 기저핵의 확장된 혈관주위공간(EPVS)은 Potter 등이 기술하고 검증한 4점 시각 등급 척도²⁰를 사용하여 등급을 매겼습니다. 위험 평가 모델 개발을 위해, 총 CSVD 부하 점수가 ≥2인 환자를 고부하 CSVD군으로 분류하였는데, 이는 해당 임계값이 인지 기능 저하 가속화 및 사망률과 일관되게 연관되어 있기 때문입니다^21,22,23.

공변량 데이터 수집

환자의 인구통계학적 특성과 임상 기록은 기관의 전자 건강 기록에서 추출되었습니다. 수집된 변수에는 연령, 성별, 체질량 지수(BMI), 흡연 상태 및 알코올 섭취량이 포함되었습니다. 또한, 이상지질혈증, 당뇨병, 고혈압, 관상동맥질환(CAD), 심근경색(MI) 병력 및 이전의 허혈성 뇌졸중을 포함한 심장대사 및 혈관 동반 질환이 각 참여자별로 기록되었습니다.

모든 동반 질환은 확립된 임상 지침에 따라 입원 의료 기록에 기록된 의사의 진단, 투약 이력, 그리고 일반적인 입원 시 실험실 및 영상 평가 검토를 통해 확인되었습니다. 고혈압은 수축기 혈압 ≥140 mmHg, 이완기 혈압 ≥90 mmHg 또는 현재 항고혈압 치료를 받는 경우로 정의했습니다. 당뇨병은 공복 혈장 포도당 농도 ≥7.0 mmol/L, 당화혈색소(HbA1c) ≥6.5% 또는 혈당 강하제 사용으로 정의했습니다. 이상지질혈증은 공복 혈청 지질 이상 또는 현재 지질 강하 요법을 받는 경우로 정의했습니다. CAD, MI 병력 및 이전의 허혈성 뇌졸중은 전자 건강 기록 시스템에서 이용 가능한 기록된 임상 병력과 과거의 신경혈관 또는 심장 영상 보고서를 통해 확인되었습니다.

통계 분석 및 모델 개발

통계 분석 전, Shapiro–Wilk 검정을 통해 연속 변수의 정규성을 평가하였습니다. 범주형 변수에 대한 기술 통계는 빈도(백분율)로 요약하였으며, 적절한 경우 Pearson의 chi-square 검정 또는 Fisher의 정확 검정을 사용하여 비교하였습니다. 정규 분포를 보이는 연속 변수는 평균 ± 표준 편차로 표기하고 Student’s t-검정으로 비교하였으며, 비정규 분포 변수는 중앙값과 사분위 범위로 표기하고 Mann-Whitney U 검정을 통해 비교하였습니다. 잔존 치아 수와 높은 CSVD 부담 위험 사이의 잠재적인 비선형 용량-반응 패턴을 조사하기 위해, 연령, 고혈압 및 Log_SII를 보정한 RCS 모델을 구축하였으며, 이때 매듭(knot)은 치아 수 분포의 5, 35, 65, 95 백분위수에 4개를 배치하였습니다. 비선형성에 대한 공식 검정은 분산 분석(ANOVA)을 사용하여 임계값 효과 또는 지속적인 선형 추세 중 어느 것이 관찰된 연관성을 가장 잘 설명하는지 결정하였습니다.

상관관계가 있는 예측 변수가 존재하는 상황에서 변수 선택을 수행하기 위해, 모든 기저 변수를 LASSO 회귀 모델에 입력하였습니다. 최적의 튜닝 파라미터(λ)는 10-겹 교차 검증을 통해 결정되었으며, 최소 이항 편차 기준(λ_min)에 따라 선택되었습니다. 계수가 0이 아닌 변수들은 후속 분석을 위해 유지되었습니다. 선택된 변수들은 이후 다변량 로지스틱 회귀 모델에 입력되어 높은 CSVD 부담과의 연관성에 대한 오즈비(ORs) 및 95% 신뢰구간(CIs)을 추정하였습니다. 최종 다변량 모델은 개별 위험도 추정을 위한 탐색적 임상 노모그램을 구축하는 데 사용되었습니다.

치주 파라미터의 증분 가치를 평가하기 위해, 기저 모델(연령, 고혈압, Log_SII 포함)을 치주염 등급과 치아 수를 통합한 확장 모델과 비교하였다. 모델 성능은 여러 상호 보완적인 척도를 사용하여 평가하였다. 판별능은 수신자 조작 특성 곡선 아래 면적(AUC)을 사용하여 평가하였으며, 모델 간의 차이는 DeLong 검정²⁴을 통해 비교하였다. 최대 Youden 지수에 의해 결정된 최적 컷오프 지점에서 민감도, 특이도, 양성 예측도(PPV) 및 음성 예측도(NPV)를 함께 산출하였다. 확장 모델에 의해 제공되는 증분 위험 재분류 정도를 정량화하기 위해 연속적 순 재분류 개선도(NRI)와 통합 판별 개선도(IDI)를 계산하였다²⁵. 보정도는 rms 패키지로 구현된 1,000회의 부트스트랩 재표본 추출을 통해 생성된 보정 곡선을 사용하여 평가하였으며, 예측 위험과 관찰 위험 사이의 평균 절대 오차를 계산하였다. 잠재적인 과적합을 고려하고 모델 성능에 대한 편향 없는 평가를 제공하기 위해, 부트스트랩 검증에는 낙관주의 교정(optimism correction)을 포함하였으며, 편향 교정 및 겉보기 모델 성능을 모두 보고하였다. 다양한 임계 확률 범위에서 순 이득을 추정함으로써 잠재적인 임상적 유용성을 평가하기 위해 결정 곡선 분석(DCA)을 수행하였다. 모든 통계 분석 및 시각화는 통계 소프트웨어와 rms, glmnet, pROC, PredictABEL 및 dcurves 패키지를 사용하여 수행하였다. 통계적 유의성은 양측 P 값이 <0.05인 경우로 정의하였다.

결과

연구 설계 및 환자군

주요 교란 질환 또는 임상 방사선 데이터 누락으로 인해 616명을 제외한 후, 최종 분석에는 신경학적 평가를 위해 입원한 적격 참여자 234명이 포함되었습니다(그림 1). 참여자들은 종합 CSVD 점수에 따라 고부담군(n = 129)과 저부담군(n = 105)으로 층화되었습니다. 두 그룹의 기저 인구통계학적 및 임상적 특성은 표 1에 제시되어 있습니다. CSVD 부담이 높은 참여자들은 저부담군보다 연령이 높았으며(67.71 ± 7.41세 vs. 64.91 ± 7.74세, P = 0.005), 고혈압 유병률이 더 높았습니다(63.6% vs. 48.6%, P = 0.024). 이전 허혈성 뇌졸중 유병률 또한 고부담군에서 더 높았으나, 그 차이는 통계적 유의성에 도달하지 않았습니다(21.7% vs. 12.4%, P = 0.076). 구강 건강 지표와 관련하여, 중증 치주염 유병률은 고부담군에서 더 높았으며(52.7% vs. 16.2%, P < 0.001), 평균 탐침 포켓 깊이(PPD; 4.88 mm vs. 2.54 mm, P < 0.001)와 임상적 부착 수준(CAL; 4.54 mm vs. 2.12 mm, P < 0.001) 또한 더 높게 나타났습니다. 고부담군 참여자들은 유지하고 있는 자연치 개수도 더 적었습니다(18.39 ± 8.15 vs. 24.36 ± 6.21, P < 0.001). 또한, Log_SII 값은 저부담군보다 고부담군에서 더 높았습니다(6.48 ± 0.52 vs. 6.27 ± 0.45, P = 0.001). 흡연 상태, 체질량 지수 및 성별 분포는 그룹 간에 유의미한 차이가 없었습니다.

그림 1. 연구 대상자 선정 흐름도. 후향적 단면 연구를 위한 대상자 선정 과정을 나타낸 흐름도. 2022년 1월부터 2024년 12월 사이에 어지럼증, 두통, 뇌졸중 선별 검사 또는 인지 평가를 위해 Changzhou No. 2 People’s Hospital 신경과에 내원한 연속적인 환자들을 대상으로 선별 검사를 실시하였다. 제외 기준을 순차적으로 적용한 후, 대상자들을 뇌소혈관질환(CSVD) 부담이 낮은 그룹과 높은 그룹으로 층화하였다. 이 그림의 확대 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

변수	낮은 CSVD 부담 (n = 105)	높은 CSVD 부담 (n = 129)	P 값
연령 (years), 평균 ± SD	64.91 ± 7.74	67.71 ± 7.41	0.005
남성, n (%)	49 (46.7)	69 (53.5)	0.358
체질량 지수 (kg/m²), 평균 ± SD	24.24 ± 2.92	23.62 ± 3.12	0.122
고혈압, n (%)	51 (48.6)	82 (63.6)	0.024
당뇨병, n (%)	27 (25.7)	30 (23.3)	0.76
이상지질혈증, n (%)	55 (52.4)	59 (45.7)	0.358
관상동맥 질환, n (%)	20 (19.0)	26 (20.2)	0.87
심근경색, n (%)	4 (3.8)	4 (3.1)	>0.999*
이전 허혈성 뇌졸중, n (%)	13 (12.4)	28 (21.7)	0.076
치주염 등급, n (%)			<0.001
정상/경증	45 (42.9)	21 (16.3)
중등도	43 (41.0)	40 (31.0)
중증	17 (16.2)	68 (52.7)
잔존 치아 수, 평균 ± SD	24.36 ± 6.21	18.39 ± 8.15	<0.001
평균 치주낭 측정 깊이 (PPD, mm), 중앙값 (IQR)	2.54 (2.12–4.13)	4.88 (3.65–6.21)	<0.001
평균 임상 부착 수준 (CAL, mm), 중앙값 (IQR)	2.12 (0.89–3.76)	4.54 (3.12–6.45)	<0.001
Log_SII, 평균 ± SD	6.27 ± 0.45	6.48 ± 0.52	0.001
고민감도 C-반응성 단백질 (hs-CRP, mg/L), 중앙값 (IQR)	1.45 (0.76–2.54)	2.89 (1.56–4.32)	<0.001
호모시스테인 (Hcy, µmol/L), 중앙값 (IQR)	12.34 (9.87–15.65)	15.76 (12.45–19.82)	<0.001

표 1: 뇌소혈관질환(CSVD) 부담에 따른 연구 대상자의 기저 특성. 연속형 변수는 적절한 경우 평균 ± 표준편차(SD) 또는 중앙값(사분위수 범위[IQR])으로 표시하였다. 범주형 변수는 빈도(백분율)로 표시하였다. * 세포 수가 적으므로 Fisher의 정확 검정을 사용하여 P 값을 계산하였다. 별도로 명시되지 않은 모든 다른 범주형 비교는 Pearson의 카이제곱 검정을 사용하여 수행하였다. 약어: BMI, 체질량 지수; CAL, 임상적 부착 수준; CAD, 관상동맥 질환; CSVD, 뇌소혈관질환; DM, 당뇨병; Hcy, 호모시스테인; hs-CRP, 고민감도 C-반응성 단백질; HTN, 고혈압; IQR, 사분위수 범위; Log_SII, 전신 면역-염증 지수의 자연로그 값; MI, 심근경색; PPD, 치주낭 측정 깊이; SD, 표준편차; SII, 전신 면역-염증 지수.

치주 상태 및 염증 평가

치주염 단계에 따른 총 CSVD 부담 점수의 분포는 그림 2에 나와 있다. 치주염의 중증도가 증가함에 따라 더 높은 CSVD 점수를 가진 참가자의 비율이 증가하였으며, Cochran-Armitage 검정 결과 유의미한 경향성이 나타났다(P < 0.001). 잔존 치아 수와 높은 CSVD 부담 가능성 사이의 연관성은 RCS 분석을 통해 추가로 평가하였다(그림 3). 연령, 고혈압 및 Log_SII를 보정한 후, 정식 검정 결과 비선형 임계값 효과보다는 선형 용량-반응 패턴이 지지되었다(비선형성에 대한 P = 0.332). 잔존 치아 수가 감소함에 따라 높은 CSVD 부담의 추정 확률은 점진적으로 증가하였다. 다만, 가장 낮은 치아 수에서의 추정치는 신뢰 구간이 더 넓기 때문에 주의해서 해석해야 한다.

그림 2치주염 단계에 따른 전체 뇌소혈관질환(CSVD) 부담의 분포. 전체 CSVD 부담 점수(0-4)에 따른 건강/경증, 중등도 및 중증 치주염의 비율 분포를 나타내는 누적 막대 그래프. Cochran-Armitage 추세 검정 결과, CSVD 부담이 증가함에 따라 치주염의 중증도가 유의하게 증가하는 경향이 나타났다(P 추세 분석을 위해 <0.001). 이 그림의 확대 버전을 보시려면 여기를 클릭하십시오.

그림 3. 잔존 치아 수와 높은 뇌소혈관질환(CSVD) 부담 사이의 연관성에 대한 제한적 삼차 스플라인 분석. 연령, 고혈압 및 전신 면역-염증 지수의 자연로그(Log_SII)를 보정한 후, 잔존 치아 수와 높은 CSVD 부담의 로그 오즈 사이의 연관성을 보여주는 제한적 삼차 스플라인(RCS) 모델. 빨간색 실선은 추정된 로그 오즈를 나타내며, 음영 처리된 영역은 95% 신뢰구간(CI)을 나타낸다. 비선형성 검정은 통계적으로 유의하지 않았으며(P for non-linearity = 0.332), 이는 선형적 연관성을 뒷받침한다. 치아 수가 가장 적은 구간에서의 추정치는 신뢰구간이 더 넓으므로 주의해서 해석해야 한다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

통계 분석 및 모델 개발

기초 파라미터 간의 변수 선택을 위해 10-겹 교차 검증을 이용한 최소 절대 수축 및 선택 연산자(Least absolute shrinkage and selection operator) 회귀 분석을 사용하였다.부록 그림 1). 해당 절차에서는 연령, 고혈압, 치주염 단계 및 잔존 치아 수를 핵심 특징으로 유지하였다. 이후의 다변량 로지스틱 회귀 모델에서 (표 2), 연령(오즈비 [OR] = 1.06, 95% 신뢰구간 [CI]: 1.02–1.10, P = 0.008) 및 고혈압 (OR = 2.02, 95% CI: 1.16–3.55, P = 0.014)는 높은 뇌소혈관 질환(CSVD) 부하와 독립적으로 연관되어 있었다. 중증 치주염(OR = 1.73, 95% CI: 0.25–12.19, P = 0.580) 및 잔존 치아 수(OR = 0.94, 95% CI: 0.87–1.01, P (= 0.112)는 통계적 유의성에 도달하지 않았으며, 이는 다변량 보정 후 이들의 연관성이 약화되었음을 나타냅니다. 이러한 치주 파라미터들은 탐색적 프로파일링 특성으로서 최종 모델에 유지되었습니다. 중증 치주염과 높은 뇌소혈관질환(CSVD) 부담 사이의 연관성에 대한 하위 그룹 분석은 다음에서 제시합니다. 보충 그림 2연관성의 방향은 사전 정의된 하위 그룹 전반에서 대체로 일관되었습니다. 구체적으로, 오즈비(OR)는 여성에서 1.88(95% CI: 0.19~18.57), 남성에서 1.76(95% CI: 0.12~25.14)이었으며, 고혈압이 있는 참가자에서는 2.44(95% CI: 0.21~28.53), 고혈압이 없는 참가자에서는 1.48(95% CI: 0.11~19.34)이었고, 65세 이상 참가자에서는 2.12(95% CI: 0.23~19.82), 65세 미만 참가자에서는 1.45(95% CI: 0.10~21.05)였습니다. <65세. 성별에 따른 통계적으로 유의미한 상호작용은 관찰되지 않았습니다(P_상호작용 = 0.916), 고혈압 여부 (P_상호작용 = 0.627), 또는 연령 (P_상호작용 = 0.684)이며, 이는 이러한 탐색적 하위 그룹 분석 전반에 걸쳐 효과 수정의 근거가 없음을 나타냅니다.

변수	오즈비 (Odds Ratio, OR)	95% 신뢰구간 (CI)	P 값
연령	1.06	1.02–1.10	0.008
고혈압	2.02	1.16–3.55	0.014
Log_SII	0.35	0.07–1.81	0.214
잔존 치아 수	0.94	0.87–1.01	0.112
치주염 단계
건강함/경증 (대조군)	1	—	—
중등도	1.41	0.51–3.90	0.51
심각한	1.73	0.25–12.19	0.58

표 2: 높은 뇌소혈관질환(CSVD) 부담과 연관된 요인에 대한 다변량 로지스틱 회귀 분석. 다변량 로지스틱 회귀 모델에 포함된 변수는 최소 절대 수축 및 선택 연산자(LASSO) 회귀를 사용하여 선정되었습니다. 건강함/경증 치주염이 참조 범주로 사용되었습니다. 잔존 치아 수에 대한 오즈비(OR)는 잔존 치아가 하나씩 증가함에 따라 높은 CSVD 부담의 오즈가 어떻게 변화하는지를 나타냅니다. 약어: CI, 신뢰 구간; CSVD, 뇌소혈관질환; LASSO, 최소 절대 수축 및 선택 연산자; Log_SII, 전신 면역-염증 지수의 자연로그; OR, 오즈비.

개별화된 CSVD 위험 평가를 위한 탐색적 시각화 프레임워크로서 최종 다변량 모델을 기반으로 임상 노모그램을 구축하였다(그림 4). 이 노모그램은 연령, 고혈압, Log_SII, 치주염 등급 및 잔존 치아 수가 높은 CSVD 부담의 추정 확률에 기여하는 정도를 보여준다. 치주 파라미터의 잠재적인 증분 가치를 평가하기 위해, 연령, 고혈압 및 Log_SII로 구성된 기본 모델을 치주염 등급과 잔존 치아 수를 추가로 통합한 확장 모델과 비교하였다(표 3). 수신자 조작 특성(ROC) 분석 결과, AUC는 확장 모델의 경우 0.688(95% CI: 0.621–0.755), 기본 모델의 경우 0.656(95% CI: 0.587–0.726)였으며, DeLong 테스트 결과 두 모델 간의 차이는 통계적으로 유의하지 않았다(P = 0.263) (그림 5A). 확장 모델은 0.454(P < 0.001)의 연속적 순 재분류 개선도(NRI)와 0.052(P < 0.001)의 IDI를 나타냈다. 보정(Calibration)은 1,000회의 부트스트랩 재표본 추출을 사용하여 평가하였다. 보정 곡선은 추정된 이벤트 확률과 관찰된 이벤트 확률 사이의 일치를 보여주었으며, 평균 절대 오차는 0.038였다(그림 5B). DCA 결과, 선택된 임계 확률 범위에서 확장 모델의 잠재적인 순 이득(net benefit)이 나타났다(그림 6). 그러나 AUC 개선이 통계적으로 유의하지 않았고 외부 검증이 수행되지 않았으므로, 이러한 외견상의 이득은 신중하게 해석되어야 한다.

측정 지표	기준 모델	확장 모델	P 값 / 개선
AUC (95% CI)	0.656 (0.587–0.726)	0.688 (0.621–0.755)	0.263 (DeLong)
민감도	—	0.512	—
특이성	—	0.8	—
양성 예측도 (PPV)	—	0.759	—
음성 예측도 (NPV)	—	0.571	—
연속적 순재분류 개선도 (NRI)	—	0.454	<0.001
통합 판별 개선도 (IDI)	—	0.052	<0.001

표 3: 기초 모델과 확장 모델 간의 예측 성능 비교. 기초 모델에는 연령, 고혈압 및 Log_SII가 포함되었습니다. 확장 모델에는 치주염 등급과 잔존 치아 수가 추가로 포함되었습니다. 모델의 판별력은 ROC 곡선 아래 면적(AUC)을 사용하여 평가하였으며, AUC 간의 차이는 DeLong 검정을 통해 비교하였습니다. 민감도, 특이도, 양성 예측도(PPV) 및 음성 예측도(NPV)는 최대 Youden 지수로 결정된 최적 컷오프 값을 사용하여 계산하였습니다. 확장 모델의 점진적 예측 성능을 평가하기 위해 연속적 순 재분류 개선도(NRI)와 통합 판별 개선도(IDI)를 사용하였습니다. 약어: AUC, ROC 곡선 아래 면적; CI, 신뢰 구간; IDI, 통합 판별 개선도; Log_SII, 전신 면역-염증 지수의 자연로그 값; NPV, 음성 예측도; NRI, 순 재분류 개선도; PPV, 양성 예측도.

그림 4. 높은 뇌소혈관질환(CSVD) 부담 확률 추정을 위한 노모그램. 최종 다변량 로지스틱 회귀 모델을 기반으로 개발된 노모그램. 개인의 높은 CSVD 부담 확률을 추정하려면, 각 예측 변수에 대한 환자의 값을 찾아 "Points" 축에서 해당하는 점수를 할당하고, 개별 점수를 합산하여 총점을 구한 뒤, 이 총점을 확률 척도에 투영하여 높은 CSVD 부담의 예측 위험도를 추정한다. 이 그림의 확대 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

그림 5. 예측 모델의 판별력 및 보정. (A) 기본 모델과 확장 모델을 비교한 수신자 조작 특성(ROC) 곡선. 모델 판별력은 ROC 곡선 아래 면적(AUC)을 사용하여 평가하였으며, 모델 간의 차이는 DeLong 테스트를 사용하여 분석하였다. (B) 1,000회의 부트스트랩 재표집을 통해 생성된 확장 모델의 보정 도표. 겉보기(apparent), 편향 수정(bias-corrected) 및 이상적인 보정 곡선이 신뢰 한계(CL)와 함께 표시되어 있다. 보정 성능은 예측 확률과 관찰 확률 사이의 평균 절대 오차를 사용하여 평가하였다. 여기를 클릭하여 이 그림의 확대 버전을 확인하십시오.

그림 6예측 모델의 결정 곡선 분석. 결정 곡선 분석 (DCA) 다양한 임계 확률 범위에서 기본 모델과 확장 모델의 순이익을 비교합니다. "모두 치료(Treat All)" 및 "아무도 치료하지 않음(Treat None)" 전략이 참조 곡선으로 표시되어 있습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭하십시오.

전반적으로, 결과는 치주 질환의 심각도, 치아 상실과 높은 CSVD 부담 사이의 유의미한 미조정 연관성과 더불어, 잔존 치아 수의 감소와 CSVD 위험 증가 사이의 선형적 연관성을 보여주었습니다. 그럼에도 불구하고, 다변량 조정 후에는 중증 치주염과 잔존 치아 수가 높은 CSVD 부담과 독립적으로 연관되지 않았습니다. 이러한 결과는 예비 위험 시각화 모델 내에서 치주 매개변수의 탐색적 사용을 뒷받침하지만, 이를 독립적인 예측 인자로 해석하거나 노모그램을 임상적으로 실행 가능한 선별 도구로 사용하는 것은 뒷받침하지 않습니다.

데이터 가용성:

본 연구에서 보고된 결과의 기초가 되는 비식별화된 참여자 수준 데이터셋은 Supplementary Table 1로 제공되며 본 원고와 함께 제출되었습니다.

부록 그림 1. 최소 절대 수축 및 선택 연산자(LASSO) 회귀를 이용한 변수 선택. 튜닝 파라미터(λ)는 이항 편차 기반의 10겹 교차 검증을 통해 최적화되었다. 수직 점선은 최소 기준 및 1-표준오차(1-SE) 기준에 해당하는 최적 λ 값을 나타낸다.이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

보충 그림 2. 중증 치주염과 높은 뇌소혈관질환(CSVD) 부담 간 연관성의 하위 그룹 분석. 사전 정의된 하위 그룹 전반에서 중증 치주염과 높은 CSVD 부담 간의 연관성에 대한 오즈비(ORs) 및 95% 신뢰구간(CIs)을 나타내는 포레스트 플롯. 수직 점선은 OR 1.0을 나타냄.이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

보충 표 1. 본 연구에서 제시된 분석을 뒷받침하는 비식별화된 참여자 수준 데이터 세트. 이 데이터 세트에는 통계 분석에 사용된 익명화된 인구통계학적 특성, 혈관 위험 요인, 치주 검사 변수, 실험실 측정치, 자기공명영상(MRI) 소견, 뇌 소혈관 질환(CSVD) 부담 점수 및 평가자 간 평가 변수가 포함되어 있습니다. 변수 정의는 프로토콜 섹션에 설명된 내용과 일치합니다.이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

토론

본 연구에서는 치주 파괴, 잔존 치아 수 및 뇌소혈관질환(CSVD)의 누적 부담 사이의 관계를 조사하였으며, 최종적으로 탐색적 임상 노모그램을 개발하였다. 단변량 분석에서는 중증 치주염, 치아 상실 및 높은 CSVD 부담 간의 연관성이 나타났으나, 연령 및 고혈압을 포함한 기존 심혈관 위험 요인을 보정한 다변량 로지스틱 회귀 분석 결과, 중증 치주염(P = 0.580)과 잔존 치아 수(P = 0.112)는 높은 CSVD 부담과 독립적인 연관성이 없는 것으로 나타났다. 따라서 본 코호트에서 이러한 치주 매개변수들을 높은 CSVD 부담의 독립적인 예측 인자로 해석해서는 안 된다. 오히려 관찰된 연관성은 다변량 보정 후 약화되었다. 구강 건강과 뇌혈관 질환 사이의 관계를 조사한 이전 연구들은 주로 열공성 뇌경색이나 백질 고신호강도 부담과 같은 개별 신경영상 표지자에 집중해 왔다²⁶. 이와 대조적으로, 본 연구는 최신 신경영상 권고 사항 및 뇌소혈관질환의 현대적 개념 체계에 따라 총 CSVD 부담 점수를 주요 결과 지표로 채택하여, 광범위한 뇌 미세혈관 손상에 대해 보다 포괄적인 평가를 제공하였다^1,3,27.

RCS 분석의 주목할 만한 결과는 통계적으로 유의미한 비선형 연관성이 없었다는 점이며(P for non-linearity = 0.332), 이는 뚜렷한 임계값 효과보다는 잔존 치아 수의 감소와 높은 CSVD 부담 확률의 증가 사이에 연속적인 선형 관계가 있음을 뒷받침합니다. 층화를 위해 사용된 20개의 잔존 치아 임계값은 스플라인 분석에서 도출된 것이 아니라, 기능적 치아 상태 및 성공적인 구강 노화에 대한 기설정된 임상 기준에 따라 선택되었습니다^16,17,18. 결정적으로, 이진 층화에 사용된 20개의 잔존 치아 임계값은 데이터 분석 전에 미리 지정되었습니다. 이 컷오프 값은 현재의 데이터셋에서 도출된 것이 아니라, 기본적인 구강 기능을 유지하는 데 일반적으로 필요하다고 간주되는 최소 치아 수를 나타내기 위해 기능적 치아 상태 및 성공적인 구강 노화에 대한 기설정된 임상적 합의(예: WHO의 “8020” 캠페인)를 근거로 선택되었습니다. 치아 상실과 만성 치주 질환은 구강 기능 저하 및 전신 건강과의 연관성 때문에 여전히 중요한 공중 보건 문제로 남아 있습니다²⁸. 또한 최근의 증거들은 구강-뇌 축 내에서 잠재적인 양방향 관계가 있음을 시사하며, 이에 따라 뇌소혈관 질환 자체가 가속화된 치주 악화와 관련이 있을 수 있습니다²⁹. 예측 변수 선택을 최적화하기 위해, 좌표 하강 최적화(coordinate descent optimization)를 사용하는 LASSO 회귀 모델을 구현하였습니다³⁰. 기존의 단계적 회귀 접근 방식과 비교하여, LASSO는 상관관계가 있는 임상 변수들이 동시에 고려될 때 모델의 안정성을 높이고 과적합을 줄일 수 있는 정규화 프레임워크를 제공합니다³¹. LASSO 선택 후 유지된 변수들은 이후 노모그램 개발을 위한 다변량 로지스틱 회귀 모델에 투입되었습니다. Log_SII는 자동화된 LASSO 변수 선택 절차에 의해 유지되지 않았으나, 뇌혈관 질환 및 치주염에서 전신 염증의 마커로서 입증된 임상적 관련성 때문에 기본 및 확장 예측 모델 모두에 미리 지정된 임상 공변량으로 의도적으로 포함되었습니다. 이러한 접근 방식은 전신 염증 상태를 보정하는 동시에 치주 변수의 추가적인 기여도를 평가할 수 있게 하였습니다. LASSO는 인과 추론 방법이 아니라 예측 변수 선택 기법이므로, 개별 변수의 포함 또는 제외를 다중공선성의 존재 여부나 인과적 중요성의 증거로 해석해서는 안 됩니다.

생물학적으로 중증 치주염은 전신 염증 반응에 기여할 수 있는 국소적 불균형 감염으로 정의됩니다³². 치주 치료는 전신 염증 마커를 감소시키고 말초 혈관 내피 기능을 개선하는 것으로 나타났으며, 이는 구강 건강과 혈관 기능 사이의 연관성을 뒷받침합니다³³. Porphyromonas gingivalis를 포함한 치주 병원균과 그 리포폴리사카라이드 성분은 저작 활동이나 구강 위생 절차 중에 전신 순환계로 진입할 수 있으며, 실제로 신경 조직 내에서 세균 성분이 검출된 바 있습니다³⁴. 이러한 염증성 자극에 대한 만성적인 전신 노출은 내피 기능 장애 및 혈뇌 장벽 손상에 기여할 수 있는 기전 중 하나로 제시되었으며, 이러한 과정들은 뇌 소혈관 질환의 병태생리에 관여하는 것으로 알려져 있습니다³⁵. 도출된 예측 모델의 임상적 유용성을 평가하기 위해, 다양한 임계 확률 범위에서 잠재적 순 이득을 평가하고자 DCA를 수행하였습니다³⁶. DCA는 기본 전략보다 잠재적인 이점이 있음을 시사했지만, 이는 이론적인 모델 성능을 나타내는 것이며 실제 임상적 이득이나 환자 결과의 개선을 확립하는 것은 아닙니다. 투명한 보고를 촉진하고 독립적인 평가 및 재현을 용이하게 하기 위해, 본 탐색적 워크플로우의 개발 및 보고는 개별 예후 또는 진단을 위한 다변량 예측 모델의 투명한 보고(TRIPOD) 성명서를 따랐습니다³⁷. 만성적인 저등급 구강 염증이 뇌 신경 퇴행에 관여하는 전신 대사 경로와 상호작용한다는 가설이 제기되었기 때문에 이러한 보고 프레임워크가 유효합니다³⁸. 모델 평가에는 확립된 검증 척도와 더불어 예측 성능에 대한 추가 지표들이 포함되었습니다³⁹. 더 넓은 관점에서, 이러한 접근 방식은 국소적 점막 염증이 가질 수 있는 잠재적인 전신적 영향을 반영합니다⁴⁰. 그럼에도 불구하고, 모델의 변별 성능이 낮고(AUC = 0.688), DeLong 테스트 결과 baseline 모델과 비교하여 AUC의 통계적으로 유의미한 개선이 없었으며(P = 0.263), 구강 건강 변수를 둘러싼 신뢰 구간이 넓다는 점을 고려할 때, 제안된 노모그램은 일상적인 신경과 진료를 위한 임상적 실행 도구가 아니라 예비적인 탐색적 시각화 프레임워크로 엄격하게 해석되어야 합니다.

제시된 워크플로우의 재현성과 성공적인 구현을 위해 몇 가지 방법론적 단계가 중요하며, 이는 보고된 모델 성능에 영향을 미칠 수 있습니다. 첫째, 치주 검사는 고도로 표준화되어야 하며, 2018 EFP/AAP 분류 체계¹⁵에 따라 교정된 검사자가 치아당 6개 지점에서 전구강 치주낭 깊이 및 임상 부착 수준 측정을 수행해야 합니다. 둘째, 신경 영상의 재현성은 액체 감쇄 회복 반전 회복(FLAIR) 및 감수성 강조 영상(SWI) 시퀀스를 포함한 표준화된 3.0 T 자기공명영상 획득 프로토콜과, 전체 뇌 소혈관 질환(CSVD) 부담에 대해 검증된 합의 기반의 점수 산정 기준¹에 따라 결정됩니다. 셋째, 전신 면역 염증 지수의 자연로그 값(Log_SII)을 신뢰성 있게 계산하기 위해 공복 정맥혈 샘플과 일관된 검체 취급 절차를 사용하여 혈액 채취 및 실험실 처리를 표준화해야 합니다. 구현을 개선할 수 있는 추가 조치로는 수동 데이터 입력 오류를 줄이기 위한 전자 치과 차트 작성과 결측 데이터 관리를 위한 표준화된 절차가 있습니다.

이러한 방법론적 고려 사항에도 불구하고, 몇 가지 한계점을 인정해야 합니다. 단일 기관의 후향적 단면 연구 설계로 인해 인과관계에 관한 결론을 내릴 수 없습니다. 또한, 129건의 고부담 CSVD 사례를 포함하여 안정적인 모델 개발을 위한 변수당 사건 수 기준을 충족했으나, 상대적으로 작은 표본 크기로 인해 다변량 분석의 통계적 검정력이 제한되었습니다. 또한, 모델에서 구강 위생 습관(예: 칫솔질 및 치실 사용 빈도)과 이전의 치주 치료 이력 등 치주 상태에 영향을 줄 수 있는 여러 잠재적 교란 변수를 고려하지 않았습니다. 아울러, 중증 CSVD 또는 뇌졸중 후 장애가 있는 환자는 인지 기능, 운동 능력 및 수조작 능력이 저하되어 구강 위생 관리가 어려워질 수 있으며⁴¹, 정기적인 치과 진료 이용이 감소할 수 있으므로⁴² 역인과관계의 가능성을 배제할 수 없습니다. 결과적으로, 진행된 치주염은 신경혈관 손상의 원인이 아니라 부분적으로 그 결과일 수 있습니다. 마지막으로, 후향적 설계로 인해 16S ribosomal RNA 시퀀싱 또는 메타게놈 프로파일링을 위한 치은하 플라그 샘플 수집이 불가능하여, 구강 마이크로바이옴과 순환 염증 매개체 또는 아밀로이드 관련 바이오마커 사이의 잠재적 관계에 대한 조사가 제한되었습니다⁴³. 독립적인 외부 검증 코호트가 없다는 점이 주요한 한계로 남아 있으며, 제안된 모델의 다른 인구 집단에 대한 일반화 가능성은 아직 확립되지 않았습니다. 향후 정식 표본 크기 추산, 외부 검증 및 추가적인 생물학적 마커의 통합을 포함한 다기관 전향적 연구가 필요합니다.

결론적으로, 중증 치주염과 20개 미만의 치아 보유는 높은 CSVD 부담과 유의미한 단변량 상관관계를 보였으나, 이러한 상관관계는 다변량 보정 후 약화되었으며 본 코호트에서 높은 CSVD 부담과 독립적인 연관성을 보이지 않았습니다. 치주 파라미터를 기존 위험 요인과 통합한 제안된 임상 노모그램은 임상적으로 검증된 선별 도구라기보다는 개별화된 위험 시각화를 위한 예비적이고 비침습적인 탐색적 프레임워크를 제공합니다. 일상적인 임상 적용을 고려하기 전에 독립적인 코호트에서의 외부 검증이 필요합니다. 구강 건강과 CSVD 사이의 인과 관계를 명확히 하기 위해 종단적 연구가 필요하지만, 치주 건강 유지와 기능적 치아 보존은 연령 관련 뇌혈관 질환에 대한 향후 다학제적 연구의 중요한 분야로 남아 있습니다.

재료

이 논문에 사용된 재료 목록

이름	회사	카탈로그 번호	댓글
자동 혈액 분석기	Sysmex	XN-1000	전신 면역-염증 지수(SII) 산출을 위한 말초 혈구 수치를 얻는 데 사용됨.
EDTA 채혈관 (K2 EDTA)	Becton, Dickinson and Company	367841	공복 정맥혈 채혈에 사용됨.
전자 의무 기록(EMR) 시스템	Winning Health Technology Group	Winning EMR v6.0	환자의 인구통계학적 및 임상 정보를 추출하는 데 사용됨.
자기공명영상(MRI) 스캐너 (3.0 T)	Siemens Healthineers	MAGNETOM Prisma 3.0T	표준화된 두개골 자기공명영상 검사에 사용됨.
MRI 헤드 코일	Siemens Healthineers	64-channel Head/Neck Coil	MRI 획득에 사용되는 표준 헤드 코일.
치주 탐침 (UNC-15)	Hu-Friedy	PCPUNC15	치주낭 측정 깊이(PPD) 및 임상 부착 수준(CAL) 측정에 사용됨.
R 패키지: dcurves	CRAN	Version 0.4.0	결정 곡선 분석(DCA)에 사용됨.
R 패키지: glmnet	CRAN	Version 4.1-8	최소 절대 수축 및 선택 연산자(LASSO) 회귀 및 변수 선택에 사용됨.
R 패키지: pROC	CRAN	Version 1.18.5	수신자 조작 특성(ROC) 곡선 분석 및 DeLong 검정에 사용됨.
R 패키지: PredictABEL	CRAN	Version 1.2-4	연속적 순 재분류 개선도(NRI) 및 통합 판별 개선도(IDI)를 계산하는 데 사용됨.
R 패키지: rms	CRAN	Version 6.7-1	제한적 삼차 스플라인(RCS) 분석, 노모그램 구축 및 부트스트랩 보정에 사용됨.
통계 계산용 R 소프트웨어	R Foundation for Statistical Computing	Version 4.3.1	모든 분석에 사용된 통계 계산 환경.