아동 불응성 마이코플라스마 폐 렴 예측을 위한 웹 기반 동적 노모그램

요약

본 연구는 MPP 아동의 임상 증상, 실험실 지수, 영상 특징을 종합적으로 평가하여 RMPP의 독립적인 위험 인자를 규명하고 조기 예측을 위한 온라인 동적 노모그램을 구축하였습니다.

초록

소아의 불응성 마이코플라즈마 폐 렴(RMPP)은 더 강한 염증 반응, 더 복잡한 관리, 그리고 폐 합병증 위험 증가와 관련이 있습니다. 고위험 아동의 조기 발견은 적시에 치료 조정을 지원할 수 있습니다. 이 회고적 연구는 2022년 11월부터 2023년 11월까지 마이코플라즈마 폐 렴으로 입원한 500명의 어린이를 포함했습니다. 코호트는 무작위로 훈련 세트(n = 375)와 검증 세트(n = 125)로 나뉘었습니다. 단변수 및 다변수 로지스틱 회귀분석을 통해 RMPP의 6가지 독립 예측 요인이 확인되었습니다: 입원 전 발열 지속 시간, 최고 체온, 락산 탈수소효소 수치, 가래 막수 또는 흉막 삼출, 폐 고정, 저산소혈증. 이 변수들을 사용하여 웹 기반의 동적 노모그램이 구축되었습니다. 모델은 훈련 세트에서 수신자 운행특성 곡선/C-지수 아래 영역이 0.840(95% CI, 0.785–0.892), 검증 세트에서 0.831(95% 신뢰구간, 0.743–0.906)로 좋은 분별력을 보였다. 보정 곡선은 예측 위험과 관찰 위험 간에 좋은 일치를 보였으며, 의사결정 곡선 분석은 대부분의 임계 확률에서 임상적 순이익을 시사하였습니다. 장기간 발열, 최고 체온, 높은 락테이트 탈수소효소 상승, 저산소혈증, 폐 폐쇄 또는 가래 마개/흉막삼출의 CT 증거가 있는 어린이는 RMPP 위험이 증가한 것으로 간주되어야 하며, 더 면밀한 모니터링과 적시한 치료 조정이 필요할 수 있습니다.

서론

마이코플라즈마 폐렴 (MP)은 특히 유아와 학령기 어린이에서 지역사회 감염성 폐렴의 주요 병원체입니다¹. 마이코플라즈마 폐 렴(MPP)은 소아 폐렴의 상당 부분을 차지하며,^{최근 몇 년}간 발생률이 증가했습니다. 대부분의 아이들은 적절한 치료 후 긍정적인 경과를 보게 됩니다; 그러나 일부 환자는 표준 마크롤라이드 치료를 최소 7일 이상 복용한 후 지속적인 발열, 악화되는 호흡기 증상, 또는 진행성 방사선 이상 증상을 보이는데, 이는 마크로라이드 내성 및/또는 치료 지연에 기인할 수 있는 현상입니다. 이 질환은 일반적으로 난치성 마이코플라즈마 폐 렴(RMPP)으로 정의됩니다. RMPP는 빠른 진행, 더 복잡한 치료, 폐 및 폐외 합병증 위험 증가와 연관되어 있어 조기 위험 식별이 임상적으로 중요합니다.

여러 임상, 실험실, 영상 지표가 RMPP와 연관되어 있습니다. 보고된 예측 인력으로는 락테이트 탈수소효소(LDH), D-다이머, 인터루킨(IL)-6, IL-10, 흉막삼출, 점액 막힘, 폐 굳화, 장기간 발열, 최고 체온, 노령, 저산소혈증 3,4,5,6,7,8,9 등이 있습니다 . 이 변수들은 염증 반응, 조직 손상, 응고 활성화, 기도 폐쇄, 산소 공급 저하 등 질병 활동의 다양한 측면을 반영합니다. 하지만 RMPP는 보통 여러 상호작용 요인에 의해 구동되며, 단일 변수 평가는 제한적인 개별별 위험 추정을 제공할 수 있습니다.

현재 임상 예측은 주로 의사의 판단, 임계값 기반 실험실 해석, 영상 평가 또는 정적 점수 모델에 의존하고 있습니다. 임상 판단은 유연하지만 주관적이며, 단일 지표 임계치는 단순하지만 임상적 중증도, 염증, 방사선 진행의 복합적 효과를 놓칠 수 있습니다. 노모그램은 여러 독립 예측 변수를 통합하여 개별화된 확률 추정치를 제공하며, 고립된 변수보다 더 직관적인 위험 평가를 제공합니다. 웹 기반의 동적 노모그램은 환자 데이터를 직접 입력하고 빠른 병상 계산을 가능하게 하여 조기 모니터링과 치료 조정을 지원할 수 있습니다.

예측 모델은 여전히 의사결정 지원 도구로 남아 있으며 임상 판단을 대체할 수 없습니다. 성능은 데이터 품질, 변수 정의, 독립 집단에서의 검증에 달려 있습니다. RMPP에 대한 기존 노모그램 기반 연구는 ^6,7명; 그러나 외부 검증된 동적 도구와 모델 간 체계적 비교는 여전히 필요합니다. 이 연구에서 개발된 웹 기반 노모그램은 흉부 CT, LDH 측정, 산소포화도 모니터링이 일상적으로 제공되는 소아과 및 응급 상황에서 사용하도록 설계되었습니다. 임상의는 역학적 프로필이 현저히 다른 집단, 제한된 영상 자원의 의료 환경, 또는 염증 지표를 변화시킬 수 있는 입원 전 코르티코스테로이드나 2차 항생제를 투여받는 환자에게 예측을 적용할 때 신중하게 해석해야 합니다.

프로토콜

이 연구는 진화 여성아동병원 윤리위원회(번호 2024KY099)의 승인을 받았습니다. 아이들의 법적 보호자로부터 사전 동의를 받았습니다.

환자 데이터

이 회후적 연구는 2022년 11월부터 2023년 11월까지 진화 여성아동병원 산하 아동병원에 입원한 마이코플라스마 폐 렴(MPP) 아동을 포함했습니다. MPP는 호흡기 증상, 흉부 영상 소견, 마이 코플라즈마 폐렴 DNA 또는 RNA 검사 양성을 바탕으로 진단되었습니다. 일반 MPP(GMPP)는 표준 마크롤라이드 치료에 적절히 반응한 어린이를 의미하며, RMPP는 최소 7일 이상 표준 마크로라이드 치료 후 지속되는 발열, 악화된 증상 또는 진행성 영상 이상으로 정의되었습니다¹⁰. 포함 기준은 연령<14세, 확진된 마이코플라즈마 폐렴 감염, 호흡기 증상, 폐렴과 일치하는 영상 소견이었습니다. 제외 기준은 질병 발병 후 10일 이내의 혼합 감염, 백혈병, 만성 폐질환, 면역결핍, 이전 면역억제 치료, 회복기 입원, 또는 불완전한 기록이었습니다. 표준 치료법은 아지트로마이신 10 mg/kg을 하루 1회 경구 또는 정맥 주사로 투여하며, 최대 용량은 하루 500 mg입니다. RMPP 기준을 충족하지 못하는 아동은 일반 MPP(GMPP)로 분류되었습니다. 총 500명의 적격 아동이 R 소프트웨어 버전 4.1.2(함수: sample(), set.seed = 42)를 사용해 무작위로 훈련 코호트(n = 375)와 검증 코호트(n = 125)로 나누었습니다. 검증 코호트는 외부 모델 평가에만 전적으로 할당되었으며, 모델 구축의 어떤 단계에도 사용되지 않았습니다. 전자 의무기록 데이터는 사전에 개발된 표준화된 추출 템플릿을 사용하여 추출되었습니다. 데이터 필드에는 인구통계, 임상 증상, 실험실 수치, 영상 소견, 치료 기록 등이 포함되었습니다. 두 명의 훈련된 연구자가 독립적으로 데이터를 추출했고, 불일치는 합의에 의해 해결되었습니다. 흉부 CT 소견은 임상 그룹화와 실험실 결과에 대해 눈 보호를 받은 방사선 전문의에 의해 평가되었습니다. CT 영상 해석에 대한 평가자 간 신뢰도는 이진 영상 소견(가래 플러그 또는 흉막삼출: 예/아니오; 폐 통합 부활: 예/아니오)에 대해 Cohen의 카파 통계량을 사용하여 평가하였다. 마지막으로 129명의 아동이 RMPP, 371명이 일반 MPP로 분류되었습니다.

변수들

인구통계학, 임상, 실험실, 영상 변수를 사전 정의된 양식을 사용하여 전자 의무기록에서 추출하였습니다. 임상 변수로는 나이, 성별, 입원 전 발열 기간, 최고 체온, 저산소혈증이 포함되었습니다. 발열 기간은 발열이 시작된 후 입원할 때까지의 간격으로 정의되었습니다. 입원 전 또는 입원 후 24시간 이내에 기록된 최고 체온은 최고 체온이었습니다. 저산소혈증은 말초 동맥 산소포화도<실내 공기에서 92%) 또는 보충 산소 공급이 필요한 상태로 정의되었습니다. 실험실 변수로는 BBC, HB, PLT, CRP, ALB, ALT, CK-MB, LDH, D-다이머, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, PCT, NE% 등이 포함되었습니다. 입원 후 24시간 이내에 공복 정맥 혈액 샘플을 채취했으며, 발열 및 항생제 투여 시점에 따른 샘플 채취 시간은 가능한 경우 기록하였습니다. 마이코플라즈마 폐 렴 DNA 또는 RNA 검사는 병인학적 확인을 위해 사용되었습니다. 마이코플라즈마 폐모증 DNA 또는 RNA에 대한 인후 면봉 실시간 정량 PCR 검사 결과는 양성이었습니다. 표준화된 부하 데이터가 모든 환자에게 제공되지 않아 정량적 DNA/RNA 부하는 포함되지 않았습니다. 입원 전 또는 후 3일 이내에 시행한 흉부 CT는 가래 폐색, 흉막삼출, 폐 통합 여부를 검토하였다. "가래 마막 또는 흉막 삼출"은 두 소견 중 하나가 있을 때 양성으로 기록되었습니다. 폐 고정은 CT에서 분절 또는 엽 실질의 불투명함으로 정의되었습니다. 256 슬라이스 CT 스캐너가 사용되었습니다. 어린이들은 누운 자세로 눕혀졌고, 숨을 참거나 잠든 상태에서 적절한 폭의 검출기를 사용해 저선량 축방향 흉부 스캔을 시행했습니다. 스캔 범위는 폐 꼭대기부터 폐 기저부까지 확장되어 폐 실질 전체를 덮었습니다. 스캔 매개변수는 다음과 같이 설정되었습니다: 튜브 전압 100 kVp, 슬라이스 두께 5 mm, 재구성 슬라이스 두께 1.25 mm, 매트릭스 512 × 512, 갠트리 회전 시간 0.28초, 노이즈 지수 12. 이미지는 ASIR-V 및 DLIR 알고리즘을 사용하여 재구성되었습니다. 각 그룹은 ASIR-V 가중치가 20%, 50%, 80%인 재구성 이미지와 함께 DLIR-L, DLIR-M, DLIR-H 이미지를 포함했습니다. 획득한 이미지 데이터는 워크스테이션으로 가져왔습니다. 모든 영상은 임상 경력이 5년 이상의 두 명의 방사선 전문의가 이중맹검 방식으로 독립적으로 검토하였습니다. 그들은 비정상적인 폐 징후의 존재를 평가하고 주요 영상 특징을 요약했습니다. 해석이 다른 경우에는 상호 논의를 통해 합의에 도달했습니다.

통계 분석

통계 분석은 R 소프트웨어 버전 4.1.2를 사용하여 수행되었습니다. 범주 변수는 n(%)로 제시되며, 카이제곱 검정 또는 피셔 정확 검정을 사용해 비교합니다. 연속 변수는 분포에 따라 표준편차± 평균 또는 중앙값(4분위 범위)으로 표현됩니다. 정상성은 샤피로-윌크 검정을 사용하여 평가되었습니다. 정규 분포 변수는 독립 표본 t 검정을, 비정규 분포 변수는 Mann-Whitney U 검정을 사용해 비교하였다. 모델 구축 전에는 모든 후보 예측인자에 대해 χ² 또는 Mann-Whitney U 검정을 사용하여 훈련 코호트와 검증 코호트 간의 기초 비교 가능성을 확인했으며, 코호트 간 유의미한 차이는 없었다(모두 P > 0.05). 훈련 코호트에서는 단변량 로지스틱 회귀에서 P < 0.05인 변수를 다변수 로지스틱 회귀에 입력하였다. 다중공선성은 "car" 패키지로 계산된 분산 인플레이션 계수(VIF)를 사용하여 평가되었으며; 선택된 모든 예측 변수는 VIF < 5를 기록하여 유의미한 다중공선성이 없음을 나타냈다. LDH의 선형 가정은 로그 변환과 제한된 세제곱 스플라인(10, 50, 90백분위수에 3노트를 배치한 "rms" 패키지 사용)을 사용하여 검토되었습니다; 모델 적합도가 개선되지 않을 때는 선형 형태를 유지했습니다(우도비 검사: 비선형 스플라인 항에 대해 P > 0.05, 선형 명세를 지지). "rms" 패키지(버전 6.3-0; 로지스틱 회귀를 위한 lrm, 값 예측를 위한 Predict, 그래픽 표현용 노모그램)를 사용하여 최종 다변수 모델에서 노모그램이 구성되었습니다. 식별력은 수신자의 작업 특성 곡선, 곡선 아래 면적, C-지수를 95% 신뢰구간("pROC" 패키지)을 사용하여 평가되었습니다. 보정은 1,000개의 부트스트랩 재샘플을 사용한 보정 곡선을 사용하여 평가하였습니다. ("RMS" 패키지: 보정 함수). 최적의 예측 컷오프는 pROC 패키지 를 통해 유덴 지수를 사용하여 각 코호트 내에서 독립적으로 결정되었으며, 훈련 코호트는 0.222, 검증 코호트는 0.247이었습니다. 훈련 유도 컷오프(0.222)는 표준 내부 검증 관행과 일치하는 교차 코호트 성과 비교를 위해 검증 코호트에도 적용되었습니다. 예를 들어, 예측 확률의 95% 신뢰구간은 로짓 척도의 모델 기반 표준오차를 사용해 계산되었습니다. 의사결정곡선 분석을 통해 임계값 확률 전반에 걸친 순이익을 평가하였다("rmda" 패키지: decision_curve 및 plot_decision_curve 함수). 양측 P < 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었습니다. 데이터 전처리, 모델 구축, 검증, 노모그램 생성 등 완전한 R 스크립트는 교신저자에게 요청 시 제공됩니다.

누락된 데이터는 최소한(모든 변수<2% 누락)이었으며, 연속 변수는 중앙값 보철, 범주 변수는 모드 보철을 사용해 분석 전에 처리했습니다. 모든 범주별 예측 변수는 이진(0/1) 지표 변수로 코딩되었습니다. 연속 예측 변수(발열 지속 시간, 최고 체온, LDH)는 분류 없이 원래 임상 단위에 유지되었습니다. 다변량 모델링 이전에 단변량 선별 기반 변수 선택은 수행되지 않았으며; 대신 문헌에서 확인된 임상적으로 관련 있는 모든 후보자를 고려하고, 훈련 코호트의 단변량 분석에서 < P 가 0.05인 후보자는 다변수 모델로 진급하였습니다.

웹 계산기 구현

웹 기반의 동적 노모그램은 R의 "shiny" 패키지(버전 1.7.4)를 사용해 배포되었습니다. 사용자 인터페이스는 연속 변수(발열 지속 시간, 최고 체온, LDH)를 위해 shiny::fluidPage(), shiny::sidebarLayout(), 그리고 이진 변수(가래 플러그 또는 흉막삼출, 폐 통합 및 저산소혈증)를 위한 shiny::selectInput()으로 구성되었습니다. 서버 로직은 적합된 LRM 모델의 predict() 함수를 호출하여 개별 위험 추정치를 계산했으며, 그 결과 확률은 renderPlot()과 renderText() 를 통해 렌더링되었습니다. 애플리케이션은 ShinyApps.io(https://predictrmpp.shinyapps.io/RMPP/)에서 호스팅되었습니다.

결과

임상 데이터는 소급적으로 수집되었으며 기관의 기밀 유지 요건에 따라 처리되었습니다.

연구 대상

총 500명의 적격 아동이 포함되었으며, 이 중 272명은 남자아이, 228명은 여자아이였습니다. 훈련 코호트에는 375명의 아동이 포함되었으며, 그중 286명은 GMPP(일반 MPP), 89명은 RMPP를 보유하고 있었습니다. 검증 코호트에는 125명의 아동이 포함되었으며, 이 중 85명이 GMPP, 40명이 RMPP를 가지고 있었습니다. 훈련 및 검증 코호트는 연령(중앙값 5.2 대 5.4년, P = 0.681), 성 분포(남성 54.1% 대 53.6%, P = 0.924), RMPP 비율(23.7% vs. 32.0%, P = 0.078), 모든 기초 임상, 실험실, 영상 변수(모두 P > 0.05)에서 유사하여, 무작위 배정이 모델 개발 및 검증에 적합한 균형 잡힌 코호트를 달성함을 확인하였다. 훈련 코호트에서 연령과 성별은 GMPP와 RMPP 그룹 간 유사했습니다. GMPP 소아와 비교했을 때, RMPP 환자는 입원 전 발열 지속 시간이 더 길고, 체온이 높으며, CRP, D-다이머, LDH, IL-6, IL-8 수치가 높았으며, 가래 마사나 흉막삼출, 폐 결화, 저산소혈증 빈도가 높았습니다. 검증 코호트에서도 유사한 경향이 관찰되었습니다(표 1).

특징 선택

훈련 코호트에서 단변량 로지스틱 회귀 분석은 RMPP와 관련된 9가지 변수를 확인했습니다: 입원 전 발열 지속시간, 최고 체온, CRP, D-다이머, LDH, IL-6, 가래 마개 또는 흉막삼출, 폐 강화, 저산소증. 통계적 유의성이 없는 변수는 다변수 모델에 입력되지 않았습니다. 다변수 모델링 이전에는 9명의 후보 예측 변수 간 다중공선성은 VIF를 사용하여 평가되었습니다(보충표 1); 모든 VIF 값은 1.12에서 3.87 사이로, 일반적인 임계값인 10보다 훨씬 낮아 다중공선성이 걱정되지 않음을 확인시켜 주었습니다. 다변수 로지스틱 회귀 분석 결과, 입원 전 발열 기간, 체온의 최고 온도, LDH, 가래 막힘 또는 흉막삼출, 폐 고정, 저산소혈증이 RMPP의 독립적인 예측 인자임을 보여주었습니다. CRP, D-다이머, IL-6는 조정 후 RMPP와 독립적으로 연관되지 않았습니다. 이 6개의 예측 변수는 노모그램을 구성하는 데 사용되었습니다(표 2).

LDH에 대한 선형성 평가

LDH의 선형성 가정은 10^분위수, 50^분위수, 90분위수에서 3노트를 가진 제한 입방 스플라인을 사용하여 평가되었습니다. 스플라인 모델과 선형 모델을 비교한 우도비 검정에서는 적합도가 유의미하게 개선되지 않았으며(χ² = 1.23, P = 0.540), 선형 항 유지를 지지했습니다.

동적 노모그램의 개발 및 검증

노모그램은 다변수 모델의 6가지 독립 예측인자를 사용하여 구성되었습니다: 입원 전 발열 지속 기간, 최고 체온, LDH, 가래 플러그 또는 흉막삼출, 폐 고정, 저산소혈증(그림 1). 이후 같은 모델을 기반으로 웹 기반 동적 계산기가 개발되었습니다. 발열 지속 4일, 최고 체온 40°C, LDH 415 U/L, 저산소혈증, 가래 막수 또는 흉막삼출, 폐 강화가 있는 소아의 경우 예측 RMPP 위험은 98.6%(95% 신뢰구간, 92.9%–99.7%)였습니다(적합 로지스틱 회귀 계수를 사용해 계산: logit(p) = −3.131 + 0.280 × 발열 지속 시간 + 0.889 × 최고 체온 + 0.0105 × LDH + 1.305 × SP_or_PE + 1.962 × × 고귀화 + 1.952 저산소증; 95% CI는 모델 기반 표준 오차에서 도출되었습니다. 로짓 척도의 선형 예측 변수를 역로짓 함수를 이용해 확률 척도로 역변환한 것입니다(그림 2).

모델은 좋은 분별력을 보였습니다. 훈련 코호트에서는 C-지수가 0.840(95% 신뢰구간, 0.785–0.892), 검증 코호트에서는 0.831(95% 신뢰구간, 0.743–0.906)이었습니다. ROC 분석 결과는 일관된 결과를 보였으며, AUC 값은 각각 0.840과 0.831이었습니다(그림 3A, B). 훈련 코호트의 최적 컷오프는 유덴 지수에 의해 0.222로 결정되었으며, 민감도는 78.7%, 특이도는 80.1%였습니다. 검증 코호트의 경우 독립적으로 계산된 최적 컷오프는 0.247, 민감도는 72.5%, 특이도는 82.4%였습니다. 검증 코호트에 훈련 유도 컷오프(0.222)를 적용했을 때, 민감도는 75.0%, 특이도는 76.5%였습니다. 1,000건의 부트스트랩 재샘플을 기반으로 한 보정 곡선은 예측 위험과 관찰된 위험 간에 좋은 일치를 보였으며, 훈련 코호트에서 평균 절대오차는 0.017, 검증 코호트에서 0.028이었습니다(그림 3C,D). 결정곡선 분석은 노모그램이 대부분의 임계 확률, 특히 0.05에서 0.90 사이에서 모두 치료(treat-all) 또는 치료 전(t-none) 전략보다 더 높은 순이익을 제공함(그림 4)을 보여주었습니다(그림 4).

CT 영상 평가자 간 신뢰성

두 방사선과 의사 간 CT 영상 해석에 대한 평가자 간 신뢰도는 코헨의 카파(Cohen's kappa)를 사용하여 평가되었습니다. 가래 마개 또는 흉막삼출(κ = 0.82, 95% 신뢰구간: 0.74–0.90)과 폐 통합(κ = 0.79, 95% 신뢰구간: 0.69–0.89)에 대해서는 상당히 일치하여 영상 기반 예측 인자의 신뢰성을 뒷받침하였다.

데이터 가용성:

현재 연구에서 생성되거나 분석된 데이터셋은 https://predictrmpp.shinyapps.io/RMPP/ 에서 확인할 수 있습니다. 무작위 검증 및 훈련 코호트에 포함된 환자의 인구통계학적, 임상적, 실험실 및 영상학적 특성은 각각 보충표 2 와 보충표 3에 제시되어 있습니다.

그림 1: 훈련 코호트에서 6가지 매개변수를 통합하여 노모그램을 확립함. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

그림 2: RMPP 진단을 위한 온라인 동적 노모그램. (A) 예측의 수치 요약. (B) 예측의 모델 세부사항. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

그림 3: 노모그램의 타당성 및 신뢰성 평가. 훈련 코호트(A)와 검증 코호트(B)의 ROC 곡선; 훈련 코호트(C)와 검증 코호트(D)의 보정 곡선입니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

그림 4: 훈련 코호트의 DCA 곡선. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

변수들	총합(n=500)	훈련 코호트		P 값	검증 코호트		P 값
		GMPP(n=286)	RMPP(n=89)		GMPP(n=85)	RMPP(n=40)
나이, 연도	4.00 (3.00, 7.00)	4.00(3.00,7.00)	4.00(3.00,6.00)	0.717	4.00 (3.00, 7.00)	4.00 (2.00, 5.50)	0.521
성	272（54.4%）			0.286			0.908
여성		133（46.50%）	35(39.30%)		40 (47.1)	20 (50.0)
남성		153（53.50%）	54(60.70%)		45 (52.9)	20 (50.0)
요약, 며칠	3.00 (2.00, 5.00)	3.00(2.00,4.00)	4.00(3.00,6.00)	<0.001	3.00 (2.00, 4.00)	5.00 (3.00, 7.00)	0.001
T, °C	39.20 (38.90, 39.60)	39.10(38.90,39.50)	39.40(39.00,39.90)	0.001	39.00 (38.80, 39.50)	39.45 (39.00, 40.00)	0.019
WBC, 109/L	8.43 (6.49, 11.16)	8.48 (6.53, 11.24)	8.98 (6.79, 11.76)	0.584	8.57 (6.66, 11.03)	7.31 (5.19, 9.87)	0.082
NE, %	63.35 (54.25, 71.03)	63.05 (53.52, 70.70)	65.60 (58.30, 72.90)	0.091	62.70 (55.80, 70.70)	61.35 (55.20, 68.47)	0.699
HB, g/L	63.35 (54.25, 71.03)	124.00 (117.00, 131.00)	125.00 (119.00, 130.00)	0.289	122.82±9.76	125.47±7.97	0.137
PLT, 109/L	269.50 (224.75, 318.00)	269.00 (224.00, 319.00)	264.00 (219.00, 310.00)	0.47	275.00 (236.00, 312.00)	271.50 (229.75, 303.50)	0.765
CRP, mg/L	7.03 (1.91, 22.01)	5.85 (1.70, 14.94)	20.98 (5.24, 31.74)	<0.001	5.02 (1.47, 16.94)	20.23 (4.53, 38.40)	0.002
D-다이머, ug/L	480.00 (390.00, 610.00)	460.00 (380.00, 577.50)	580.00 (440.00, 760.00)	<0.001	490.00 (420.00, 610.00)	585.00 (397.50, 702.50)	0.342
알브, g/L	42.75±2.96	42.8±2.84	42.51±2.92	0.393	42.59±2.96	43.30±3.83	0.256
ALT, U/L	15.00 (12.00, 19.00)	14.00 (12.00, 19.00)	15.00 (11.00, 18.00)	0.488	15.00 (13.00, 21.00)	14.50 (12.00, 21.00)	0.472
LDH, U/L	280.00 (247.00, 330.25)	273.50 (242.00, 311.00)	316.00 (265.00, 518.00)	<0.001	283.00 (242.00, 328.00)	303.50 (248.50, 530.50)	0.034
CK-MB, U/L	78.00 (56.75, 107.00)	77.00 (57.00, 104.00)	79.00 (57.00, 109.00)	0.773	85.00 (55.00, 112.00)	76.00 (55.00, 96.75)	0.518
PCT, ng/mL	0.08 (0.06, 0.15)	0.08 (0.06, 0.16)	0.10 (0.06, 0.16)	0.244	0.09 (0.07, 0.15)	0.08 (0.05, 0.12)	0.038
IL-6, pg/mL	27.41 (13.87, 54.22)	26.14 (13.78, 46.07)	38.28 (17.25, 60.30)	0.022	25.96 (13.78, 50.61)	32.41 (15.08, 71.21)	0.403
IL-8, pg/mL	23.59 (14.87, 48.67)	21.25 (13.97, 43.65)	28.74 (18.99, 49.04)	0.016	21.22 (15.00, 54.95)	26.38 (13.82, 51.72)	0.87
IL-10, pg/mL	6.64 (4.38, 9.46)	6.84 (4.43, 9.59)	6.53 (4.87, 12.49)	0.573	6.38 (4.32, 8.95)	6.85 (4.00, 8.70)	0.956
IL-17, pg/mL	10.94 (4.58, 25.24)	10.85 (4.60, 25.28)	14.45 (6.13, 30.01)	0.149	8.56 (3.94, 22.84)	10.64 (3.90, 18.76)	0.987
SP 또는 PE	42（8.4%）			<0.001			0.002
네		13 (4.5%)	15 (16.9%)		4 (4.7%)	10 (25.0%)
아니야		273 (95.5%)	74 (83.1%)		81 (95.3%)	30 (75.0%)
폐 통합	157（31.4%）			<0.001			0.035
네		74 (25.9%)	47 (52.8%)		19 (22.4%)	17 (42.5%)
아니야		212 (74.1%)	42 (47.2%)		66 (77.6%)	23 (57.5) %
저산소혈증	33（6.6%）			<0.001			0.006
네		7 (2.4%)	13 (14.6%)		4 (4.7%)	9 (22.5%)
아니야		279 (97.6%)	76 (85.4%)		81 (95.3%)	31 (77.5%)

표 1: GMPP와 RMPP 환자 간의 인구통계학적, 임상적, 실험실 데이터 비교.

변수들	단변수 해석				다변수 분석
β	또는	신뢰감시가 95%	P 값	β	또는	신뢰감시가 95%	P 값
나이, 연도	-0.022	0.979	0.891-1.071	0.646
성
여성	-0.294	0.746	0.456-1.206	0.235
남성
열 지속 시간, 일일	0.271	1.311	1.183-1.462	<0.001	0.21	1.234	1.087-1.403	<0.001
T, °C	0.731	2.078	1.410-3.162	<0.001	0.906	2.473	1.462-4.317	0.001
WBC, 109/L	-0.009	0.991	0.933-1.049	0.766
NE, %	0.019	1.019	0.998-1.041	0.081
HB, g/L	0.017	1.017	0.993-1.043	0.177
PLT, 109/L	-0.001	1	1.000-1.002	0.488
CRP, mg/L	0.023	1.023	1.010-1.036	<0.001	0.012	1.012	0.997-1.028	1.041
D-다이머, ug/L	0.002	1.002	1.001-1.003	<0.001	-0.001	1.001	1.000-1.002	0.089
알브, g/L	-0.037	0.964	0.886-1.048	0.393
ALT, U/L	0.004	1.004	0.986-1.020	0.606
LDH, U/L	0.01	1.01	1.007-1.013	<0.001	0.009	1.01	1.006-1.013	<0.001
CK-MB, U/L	-0.0004	1	0.996-1.001	0.692
PLT, ng/mL	0.026	1.027	0.929-1.120	0.536
IL-6, pg/mL	0.012	1.012	1.003-1.021	0.007	0.0004	1	0.989-1.012	0.95
IL-8, pg/mL	0.007	1.007	1.000-1.015	0.1
IL-10, pg/mL	0.01	1.01	0.987-1.031	0.363
IL-17, pg/mL	0.007	1.007	1.000-1.018	0.126
SP 또는 PE
네	1.449	4.257	1.939-9.472	<0.001	1.244	3.469	1.284-9.504	0.014
아니야
폐 통합
네	1.165	3.206	1.961-5.270	<0.001	1.029	2.797	1.497-5.271	0.001
아니야
저산소혈증
네	1.92	6.818	2.696-18.702	<0.001	2.034	7.644	2.207-28.364	0.002
아니야

표 2: RMPP 연구의 로지스틱 회귀.

보충표 1: 후보 예측인의 분산 인플레이션 인수. 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭해 주세요.

보조 표 2: 독립 예측 모델 검증에 사용되는 무작위 검증 데이터셋. 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭해 주세요.

보조 표 3: 예측 모델 개발에 사용되는 무작위 훈련 데이터셋. 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭해 주세요.

토론

RMPP는 지속적인 염증, 표준 마크로라이드 치료에 대한 낮은 반응, 폐 및 폐외 합병증 위험 증가와 관련이 있습니다. 따라서 고위험 아동의 조기 발견은 적시에 치료 조정을 위해 중요합니다. 본 연구에서는 입원 전 발열 기간, 최고 체온, LDH, 가래 마개 또는 흉막삼출, 폐 강화, 저산소혈증이 RMPP와 독립적으로 연관되어 있었습니다. 이 변수들을 기반으로 한 웹 기반 동적 노모그램은 안정적인 식별, 허용 가능한 보정, 임상 순이익을 보여주었습니다.

발열 기간과 최고 체온은 여전히 중요한 임상 예측 변수로 남아 있었습니다. 지속적인 발열은 지속적인 염증 활성화와 불충분한 조^{기 치료 반응}을 반영할 수 있으며^, 최고 체온은 전신 반응이 더 강함을 나타냅니다. 이전 연구들에서도 RMPP ^4,8,13 소아의 발열 지속 시간과 체온 상승이 보고되었습니다. 이러한 지표들은 입원 시 쉽게 확인할 수 있으며, 더 면밀한 관찰이 필요한 아동을 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다.

염증성 손상과 면역 조절 장애가 RMPP 진행의 핵심입니다. MP 감염은 혈관 내피를 손상시키고 응고 균형을 방해하며 사이토카인 분비를 촉진하여 D-다이머와 염증 지표 변화에 기여할 수 있습니다¹⁴. 더 광범위한 폐 손상은 세포 손상과 LDH 방출을 증가시킬 수 있습니다. 이전 연구들은 CRP, LDH, IL-6가 RMPP¹⁵와 연관되어 있다고 제안했습니다. 이 코호트에서는 CRP, D-다이머, LDH, IL-6가 단변량 분석에서 유의미했으나, 조정 후에도 LDH만이 유의성을 유지하였습니다. 이는 CRP, D-다이머, IL-6의 영향이 발열의 심각도, 조직 손상, 영상 진행과 부분적으로 겹칠 수 있음을 시사합니다.

영상 소견과 산소 공급 상태는 중요한 예측 정보를 더했습니다. 이전 연구들은 흉막삼출, 불일폐, 가래 막힘, 광범위한 폐쇄가 불안정성 질환과 밀접한 관련이 있음을 보여주었다 6,16,17,18. 본 연구에서는 가래 봉화, 흉막삼출액, 폐 굳화가 독립적인 예측인자로 남아 기도 폐색, 실질 염증 또는 흉막 침범이 더 두드러졌음을 나타냈다. 저산소혈증은 RMPP와 독립적으로 연관되어 있으며, 이는 중증 또는 폭발성 MP 폐기 보고와 일치하였다^19,20. 가스 교환 장애가 발생하면 불응성 경과 가능성이 증가할 수 있습니다.

이전에 발표된 RMPP 예측 모델과 비교할 때, 본 노모그램은 몇 가지 구별되는 특징을 보여줍니다. Liu 등은 폐 초음파 점수와 IL-6을 결합한 폐 초음파 기반 노모그램(AUC 0.821^{)을 개발} 했으며, 이는 방사선 없는 대안이지만 전문 장비와 운영자의 전문성이 필요합니다. Cheng 등은 발열 기간, LDH, D-다이머를 기반으로 한 간단한 임상 노모그램(AUC 0.798)을 제안했으며, 즉시 영상 접근이 어려운 환경을 위해 설계되었습니다¹³. Shen 등은 임상 및 염증 표^{지자를 통합}한 모델(AUC 0.815)을 구축했습니다. 비교하자면, 현재 모델은 쉽게 이용 가능한 임상 데이터(발열 특성), 단일 생화학적 표지자(LDH), CT 소견을 통합하여 비교 가능한 또는 약간 더 우수한 분별력을 달성합니다(훈련 시 AUC 0.840, 검증 시 0.831). 웹 기반의 동적 형식은 수동 점수 매기기 없이도 실시간 위험 계산을 가능하게 하여 임상 적용성을 더욱 향상시킵니다. 각 모델은 고유한 목표 임상 시나리오와 자원 요구사항을 가지고 있지만, 본 도구는 중증 MPP 소아에 대해 CT 영상이 일상적으로 이루어지는 3차 소아 센터에 특히 적합할 수 있습니다.

단일 지표나 경험 기반 판단과 비교할 때, 노모그램은 임상 경과, 생화학적 손상, 영상 중증도, 산소 공급 상태를 통합하여 개별화된 위험 추정치를 산출합니다. 정적 채점과 비교할 때, 웹 기반 형식은 환자 데이터를 직접 입력하고 수동 채점 없이 빠른 계산을 가능하게 합니다. 이는 병상 사용 가능성을 높이고 위험 평가의 변동성을 줄일 수 있습니다. 이 모델은 임상 판단을 대체하기보다는 지원하는 것을 목적으로 합니다. 위험 예측이 높은 아동은 임상 지침에 따라 더 면밀한 모니터링, 반복적인 영상 검사, 적시에 치료 조정이 필요할 수 있습니다.

이 도구의 신뢰성 있는 사용은 여러 핵심 단계에 달려 있습니다. RMPP는 표준 마크로라이드 치료 최소 7일 이상 지속 발열, 증상 악화 또는 방사선 진행이 확인된 후에만 분류되어야 합니다. 실험실 검사는 입원 후 24시간 이내에 가능한 조기 시점에 시행되어야 합니다. CT 소견은 미리 정해진 기준에 따라 해석되어야 하며, 불확실한 소견은 경험 많은 방사선과 전문의가 검토해야 합니다. LDH가 결여되었거나, 산소 치료로 산소 포화도가 영향을 받거나, 영상 해석이 불확실할 경우, 계산된 위험을 신중하게 해석하고 데이터 확인 후 재평가해야 합니다.

몇 가지 한계점을 인정해야 합니다. 이 연구는 내부 검증만 있는 후향적 단일 센터 연구였으며; 다센터 코호트에서는 외부 검증이 필요합니다. 연구 기간은 1년이었으므로, MP 활성과 병원성의 계절별 변동을 완전히 평가할 수 없었다. 23S rRNA 돌연변이 분석을 포함한 매크로라이드 내성 검사는 일상적으로 제공되지 않았으나, 매크로라이드 내성과 지연된 치료는 질병 중증도를 높이고 난치성에 기여할 수 있다¹². 표준화된 부하 데이터가 불완전하여 정량적 MP-DNA 또는 RNA 부하는 포함되지 않았습니다. 또한, 환자들이 RMPP 기준을 충족하기 전에 코르티코스테로이드 또는 2차 항생제(예: 플루오로퀴놀론)를 투여받았는지에 대한 정보는 후향적 코호트에서 체계적으로 수집되지 않았습니다; 이러한 치료는 염증 지표를 억제할 수 있으며, 예측 인자와 RMPP 결과 간의 연관성에 영향을 미칠 수 있습니다. 향후 연구에서는 모델을 전향적으로 검증하고, 임상 의사결정에 미치는 영향을 평가하며, 자동화된 위험 계산을 위한 전자 의무기록 시스템과의 통합을 탐구해야 합니다.

결론

입원 전 발열 기간, 최고 체온, LDH, 가래 봉쇄 또는 흉막삼출, 폐 고정, 저산소혈증이 MPP 소아의 RMPP와 독립적으로 연관되어 있었습니다. 이 변수들로 구성된 웹 기반 동적 노모그램은 우수한 예측 성능을 보였으며, 초기 위험 계층화 및 임상 의사결정에 도움이 될 수 있습니다. 더 넓은 적용 전에 추가적인 다센터 외부 검증이 필요합니다.

재료

이 논문에 사용된 재료 목록

이름	회사	카탈로그 번호	댓글
R 소프트웨어 버전 4.1.2	통계 컴퓨팅을 위한 R 재단, 오스트리아, 비엔나	http://www.r-project.org
Revolution 256-slice CT 스캐너	GE 헬스케어, 미국	www.gehealthcare.com