염증 바이오마커를 이용한 경피적 관상동맥 중재 후 주요 부작용 심혈관 사건의 위험 예측

요약

본 프로토콜은 경피적 관상동맥 개입 후 주요 부작용 위험이 높은 급성 관상동맥 증후군 환자를 식별하기 위해 새로운 염증 바이오마커를 통합한 다차원 위험 예측 모델을 개발하고 검증하는 것을 목표로 합니다.

초록

본 연구는 새로운 염증성 바이오마커를 활용하여 경피적 관상동맥 중재(PCI)를 받는 급성 관상동맥 증후군(ACS) 환자에서 1년 주요 부작용 심혈관 사건(MACE)에 대한 위험 예측 모델을 구축하고 검증하는 것을 목표로 하였습니다. 이 단일 기관 후향적 코호트 연구는 2021년 1월부터 2023년 12월 사이에 PCI를 받은 ACS 환자 1,337명을 등록하였습니다. 6가지 새로운 염증 지수(NLR, MHR, NHR, SII, SIRI, AISI)가 사전 PCI 혈액 검사에서 도출되었습니다. 훈련(n = 936)과 검증(n = 401) 코호트로 7:3 무작위 분할을 거쳐, LASSO 회귀와 다변수 Cox 비례 위험 모델을 통해 독립 예측 인자를 확인했고, 바이오마커 기반 통합 모델이 구축되었습니다. 연령, 당뇨병, Killip 클래스 ≥ II, LVEF 감소, 다혈관 질환, 무리류 현상, NHR, SIRI가 독립적인 예측 인자로 확인되었습니다. 통합 모델은 AUC가 0.81(95% 신뢰구간: 0.78–0.84)을 달성했으며, 부트스트래핑을 통한 낙관주의 보정 후에도 안정적으로 유지되었습니다. 이 성과는 단일 바이오마커(최대 평균 0.71)보다 훨씬 높았으며, NRI와 IDI에서도 유의미한 개선이 나타났습니다(모두 P < 0.001). 위험 계층화 결과, MACE 발생률은 명확한 구배를 보였으며, 6.3%(저위험), 15.1%(중위험), 25.3%(고위험), P. < 0.0001, 평가된 모든 임상 하위 그룹에서 일관된 예측 성과를 보였다. 새로운 염증 바이오마커 기반 모델은 임상 변수만을 비교해 위험 예측을 크게 개선하여, 위험 계층화와 잔존 염증 위험이 높은 환자 식별에 유용한 틀을 제공합니다.

서론

경피적 관상동맥 중재(PCI) 기법과 수술 전 약물치료가 상당한 진전을 이루었음에도 불구하고, 이들 환자는 재혈관화 후 주요 부작용 위험이 여전히 높습니다¹. 임상 연구에 따르면 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C) 수치가 적극적인 지질 감소 치료로 목표 범위까지 낮아졌음에도 불구하고, 지속적인 과염증 상태는 혈전성 재발, 스텐트 재협착, 심장 기능 저하에 계속 기여합니다. 이 지질 독립적 병태생리 상태는 '잔류 염증 위험'이라 불리며, 장기 심혈관 결과 개선을 위한 중요한 치료 표적이다 ^2,3.

C-반응성 단백질(CRP), 백혈구(WBC) 및 기타 일상적인 지표와 같이 전신 염증 평가에 흔히 사용되는 전통적인 임상 지표들은 심각한 한계가 있습니다. CRP는 매우 민감하지만, 급성 감염이나 비특이적 조직 손상에 의해 혼란에 취약하며, 서로 다른 면역 세포 집단 간의 복잡한 상호작용을 반영하지 못합니다. 단순한 백혈구 수치만으로는 염증 시 호중구, 림프구, 혈소판을 구분하지 못합니다. 면역-염증 항상성을 더 잘 특성화하기 위해, 새로운 복합 염증 바이오마커들이 점차 더 우수한 예후 예측 성능을 보여주고 있습니다⁴. 예를 들어, 전신 면역염증 지수는 호중구, 혈소판, 림프구를 결합하여 선천 면역 활성화 정도와 혈전 전형성 상태를 동시에 반영합니다. 범면역염증 값은 단핵구를 추가하여 골수-림프구 세포 상호작용을 더 잘 나타냅니다. 또한, 호중구/아밀라아제 비율과 같은 바이오마커는 염증 부하와 영양 스트레스 상태를 예후 목적으로 결합합니다. 이러한 새로운 지표들은 수학적 조합을 통한 단일 세포 개체수 변동으로 인한 편향을 보완하여 환자의 생물학적 위험에 대한 보다 객관적인 평가를 가능하게 합니다^.

염증 반응은 급성 관상동맥 증후군(ACS) 전 과정 동안 지속됩니다. 초기 지질 침착과 면역 세포 모집부터 말기 플라크 섬유성 캡 분해와 최종 플라크 파열에 이르기까지, 염증성 인자와 면역 세포가 일관되게 진행을 이끕니다. 중재적 절차가 대혈관 기계적 폐색을 해결하지만, 풍선 확장과 스텐트 전개는 국소 혈관벽 손상을 불가피하게 유발하여 급성 염증 반응을 유발합니다. 급성 반응과 만성 염증이 결합되어 점차 내피 기능 장애를 유발하고 미세순환 관류 장애를 유발하기도 합니다. 이 병태생리학적 과정은 여러 면역 경로를 통해 매개되며 다양한 세포 하위 집합을 포함하기 때문에, 단일 바이오마커는 보통 이 복잡한 네트워크 내 상호작용의 일부만 반영할 수 있습니다^.

최근 연구들은 관상동맥조영술 및 중재적 시술^환자에서 심혈관 사건에 대한 다양한 염증 바이오마커 프로필의 예후 가치를 점점 더 강조^{하고 있지만,} ACS 환자에서 여러 새로운 염증 지표를 포괄적으로 결합한 모델링에 초점을 맞춘 연구는 여전히 상대적으로 드물다. 현재 임상 의사결정을 직접 안내할 수 있는 포괄적인 위험 평가 도구가 부족합니다. 기존의 위험 점수 체계는 동적 염증 부담을 통합하는 데 한계가 있어 정밀한 개별적 위험 계층화를 방해합니다. 따라서 본 연구는 실제 임상 추적 데이터를 활용하여 여러 새로운 염증 바이오마커가 PCI 이후 MACE에 미치는 예후 영향을 체계적으로 평가하는 것을 목표로 하였습니다. 첨단 통계적 선별 방법을 사용하여 독립적인 예후 예측 인자를 식별하고 견고한 위험 예측 모델을 구축하고자^{했습니다 10}.

프로토콜

연구 프로토콜은 지난 중앙병원 윤리위원회의 승인을 받았습니다. 서면 동의 요건은 데이터가 익명화되어 사후에 사용되었기 때문에 면제되었다¹¹. 모든 절차는 헬싱키 선언에 따라 진행되었다.

1. 연구 설계 및 환자 선정

1. 경피적 관상동맥 중재술(PCI)을 받은 급성 관상동맥 증후군(ACS) 환자를 대상으로 단일 기관 후향적 코호트 연구를 수행합니다.
   참고: 본 연구에서는 2021년 1월부터 2023년 12월 사이에 입원한 환자들을 포함하였습니다.
2. 현재 임상 지침에 따라 ST 구간 상승 심근경색(STEMI), 비ST 구간 상승 심근경색(NSTEMI), 불안정 협심증을 포함한 ACS 진단을 수행합니다.
3. 기관 윤리 위원회로부터 윤리적 승인을 받으세요.
4. 다음 기준에 따라 환자 선별 선별: 18세 ≥; ACS 확정 진단; 인덱스 입원 기간 동안 성공적으로 수행된 PCI; PCI 이전에 전혈구 수치(CBC) 및 생화학 검사의 이용 가능성; 그리고 완전한 임상 기초 및 추적 관찰 데이터의 가용성.
5. 활성 감염, 혈액학적 질환, 악성종양, 중증 간 또는 신부전, 이전 관상동맥 우회 이식술(CABG), 또는 주요 실험실 및 추적 데이터가 누락된 환자를 제외합니다.
6. 최종 분석 코호트를 7:3 비율로 무작위 학습 및 검증 세트로 무작위로 나누어 결과 사건의 균형 분포를 보장한다(그림 1).
   참고: 본 연구에서 최종 분석 코호트는 1,337명의 환자를 포함했으며, 훈련 세트(n = 936)와 검증 세트(n = 401)로 구성되었습니다.

2. 복합 염증 바이오마커의 데이터 수집 및 정의

1. 전자 의무기록(EMR) 시스템, 실험실 정보 시스템(LIS), 영상 데이터베이스의 표준 절차에 따라 두 명의 독립 연구자를 사용하여 모든 임상 데이터를 추출하고 재확인합니다.
2. 연령, 성별, 체질량지수(BMI), 흡연 상태, 음주, 병력(고혈압, 당뇨병, 과거 심근경색, 이전 PCI, 뇌졸중) 등 기초 인구통계학적 및 임상 특징을 기록합니다.
3. 수술 전후 지표(ACS 분류, 수축기 혈압, 심박수, 킬립 등급, 좌심실 박출률(LVEF), 원인 혈관, 관련 가지 수, 심근경색 혈전용해(TIMI) 혈량, 스텐트 상태 등을 수집합니다.
4. 입원 직후 하룻밤 금식(≥ 8시간) 즉시 정맥 혈액 샘플을 채취하세요.
5. PCI 절차 전 24시간 이내에 모든 실험실 매개변수를 분석하세요. 다음 항목을 기록하세요: 백혈구 수, 호중구 수(N), 림프구 수(L), 단핵구 수(M), 혈소판 수(P), 헤모글로빈, 알부민, 크레아티닌, 고민도 C-반응성 단백질(hs-CRP), 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDL-C), 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C), 심장 트로포닌, 그리고 N-말단 프로-B형 나트륨이뇨 펩타이드(NT-proBNP)¹².
6. 새로운 염증 바이오마커를 다음과 같은 표준화된 공식으로 계산하며, 모든 혈액 세포 수가 동일한 표준 단위로 정규화되었는지 확인하세요:
   1. 호중구-림프구 비율(NLR) = N / L
   2. 단핵구-HDL-C 비율(MHR) = M / HDL-C
   3. 호중구-HDL-C 비율(NHR) = N / HDL-C
   4. 전신 면역염증 지수(SII) = (P × N) / L
   5. 전신 염증 반응 지수(SIRI) = (N × M) / L
   6. 전신 염증 총지수(AISI) = (N × P × M) / L

3. 결과 정의 및 추적 전략

1. 주요 평가 변수를 PCI 발생 후 1년 이내에 주요 부작용 심혈관 사건(MACE)이 처음 발생한 것으로 정의합니다.
2. MACE는 심장사, 비치명적 심근경색, 허혈에 의한 표적 혈관 또는 병변의 혈류순환, 심부전으로 인한 재입원, 또는 확진된 심근허혈과 관련된 불안정 협심증으로 재입원한 경우 중 하나로 분류합니다. 모든 원인 사망을 2차 평가 변수로 정의하세요.
3. 외래 진료 기록, 재입원 데이터, 전화 인터뷰를 통해 환자 추적 관찰을 실시합니다.
4. PCI 직후 추적 관찰을 시작하여 수술 후 12개월에 종료하거나 말단 사건이 처음 발생했을 때 종료합니다.
5. 두 명의 심혈관 전문가가 독립적으로 논쟁이 되는 종말 사건을 평가합니다. 지속적인 의견 차이를 검토하고 판결할 수 있도록 세 번째 선임 의사를 참여시키세요.
6. 추적관찰에서 손실된 환자를 우측 검열 관찰로 간주하여, 마지막으로 알려진 사건 없는 상태일 때 추적 관찰 시간을 검열합니다.

4. 통계 분석

1. 모든 통계 분석은 R 소프트웨어(버전 R 4.3.1)와 SPSS 소프트웨어(버전 SPSS 26.0)를 사용하여 수행하세요. 유의수준을 양측 p-값으로 설정하라; 0.05.
2. 연속 변수를 정규성에 대해 검사합니다. 정규 분포 데이터를 평균 및 플러스므로 표현하여; 표준편차를 계산하고 독립 표본 T-검정을 사용해 비교합니다. 비정규 분포 데이터를 중앙값(4분위 범위, IQR)으로 표현하고 Mann-Whitney U 검정을 사용해 비교합니다.
3. 범주 데이터를 빈도와 백분율로 제시하세요. 카이제곱 검정이나 피셔 정확 검정을 사용해 군을 비교하세요.
4. 누락된 데이터를 처리하려면 완전한 사례 분석을 수행하라. 주요 매개변수가 누락된 환자는 선별 검사 과정에서 제외되었고, 나머지 결손 비율은 다음과 같았다; 1.5% (완전히 무작위로 추정, MCAR).
5. 모든 변수 선택 및 모델 훈련은 훈련 코호트(n = 936)에서만 수행하여 데이터 유출을 방지합니다. 검증 코호트(n = 401)가 완전히 격리되어 편향되지 않은 성과 평가를 받도록 하십시오.
6. 모델링 전에 분산 인플레이션 계수(VIF)와 피어슨 상관행렬을 계산하여 염증 지수 간 세포 중복을 평가하여 공선성 진단을 수행하세요.
7. 단변량 Cox 비례 위험 회귀를 이용한 후보 예측 변수 선별.
8. 최소 절대 수축 및 선택 연산자(LASSO) 회귀와 10배 교차 검증을 적용하여 특징을 선택하고 과적합을 완화합니다.
9. 최종 다변수 콕스 회귀 모델을 구성하여 독립적인 예측 변수를 식별하고 결합 위험 점수를 계산합니다.
10. 계산된 모델 점수를 바탕으로 환자를 뚜렷한 위험 수준으로 계층화합니다. Kaplan-Meier 분석과 로그 랭크 검정을 사용하여 층별 MACE의 누적 발생률을 비교합니다.
11. 1년 예측 시평선에서 Harrell의 Concordance Index(C-index)와 시간 의존 수신자 운전 특성(ROC) 곡선 분석을 사용하여 모델 식별력을 평가합니다.
12. 보정 곡선을 통해 모델 보정을 평가하고, 의사결정곡선 분석(DCA)을 통해 임상 유용성을 평가합니다.
13. 1,000개의 재샘플을 이용한 부트스트래핑을 이용한 내부 검증을 수행하여 낙관주의 보정된 C-지수를 계산하고 모델 안정성을 검증합니다.

결과

기본 특성

총 1,337명의 ACS 환자가 PCI를 받으면서 이 연구에 포함되었으며; 추적 관찰 중 208명의 환자가 MACE를 경험했으며, 1,129명은 경험하지 않았습니다. 비-MACE 그룹과 비교했을 때, MACE 그룹 환자들은 고령이 많았고 고혈압, 당뇨병, 이전 심근경색(MI), 이전 PCI, 뇌졸중 등 동반 질환의 유병률이 더 높았습니다. MACE 그룹은 또한 더 높은 Killip 계급, 하부 좌심실 박출률(LVEF), 관상동맥 병변 복잡성 증가(예: 다혈관 질환, 좌측 주요 동맥 침범, 시술 전 TIMI 혈류 감소, 재구 없음 현상, 이식 스텐트의 수와 총 길이 증가)을 보였습니다. 더 나아가 MACE 그룹은 백혈구, 호중구, 단핵구, 혈소판, hs-CRP, NT-proBNP, hs-cTnI, 그리고 모든 새로운 염증 지표(NLR, MHR, NHR, SII, SIRI, AISI)의 수치가 상승하는 반면, 림프구, 알부민, HDL-C 수치...

토론

본 연구는 경피적 관상동맥 중재(PCI)를 받는 급성 관상동맥 증후군(ACS) 환자에서 주요 부작용(MACE)에 대한 새로운 복합 염증 바이오마커를 포함한 위험 예측 모델을 성공적으로 개발하고 내부적으로 검증하였습니다¹³. 통합 모델은 견고한 분별 지수(AUC = 0.81)를 보여주었으며, 단일 염증 바이오마커의 최고 예측값(AUC = 0.71)을 유의미하게 능가했습니다. 더불어, 통합 모델은 순 재분류와 통합 판별 개선을 상당히 이끌어냈습니다(표 5). 이 결과는 염증 지표의 다차원적 통합이 수술 후 잔여 염증을 더 정확하게 반영하며, 전통적인 위험 평가 패러다임에 중요한 보완 역할을 한다는 것을 나타냅니다¹⁴.

GRACE 2.0과 TIMI 점수와 같은 확립된 위험 계층화 도구는 혈역학 및 임상 상태를 ...

재료

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이 논문에 사용된 재료 목록

이름	회사	카탈로그 번호	댓글
관상동맥 조영술 기록	지난 중앙 병원	카테터 실험실 데이터베이스	PCI 관련 절차 변수 수집
심장 초음파 시스템	지난 중앙 병원	병원 이미징 시스템	좌심실 평가 및 심장 구조/기능 평가
전자 의료 기록 시스템	지난 중앙 병원	병원 데이터베이스 시스템	인구 통계학적, 임상 및 추적 데이터 수집
실험실 정보 시스템	지난 중앙 병원	LIS 데이터베이스	혈액 상태 및 생화학 검사 결과 조회
R 소프트웨어	통계 컴퓨팅을 위한 R 재단	버전 4.3.0	통계 분석 및 모델 구성
SPSS 소프트웨어	IBM Corp.	버전 27.0	데이터 처리 및 통계 분석

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