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이 횡단면 관찰 연구는 헬싱키 선언에 따라 수행되었으며, 지난 중앙병원 윤리위원회(승인번호 20250120022)의 승인을 받았습니다. 인간 참가자가 포함된 모든 절차는 연구 시작 전에 검토 및 승인되었습니다. 등록 전 모든 참가자로부터 서면 동의서를 받았습니다.
기능성 복부 팽만감(FB)을 주요 증상으로 위장내과에 내원한 성인 외래 환자는 연구 참여를 위해 연속적으로 선별검사를 받았습니다. 기능적 복부 팽만은 Rome IV 기준에 따라 지난 3개월 동안 평균적으로 주 1회 이상 반복되는 복부 팽만감 또는 팽창으로 정의되었으며, 증상은 진단 최소 6개월 전에 발현되었습니다. 임상적으로 필요한 경우 정기 검사, 복부 영상, 내시경 평가를 포함한 포괄적인 임상 배제 검사가 실시되어 증상의 구조적 또는 대사 원인을 배제하였습니다. 과민성 대장 증후군(IBS) 하위 유형(IBS-C, IBS-D, IBS-M)의 중복 진단 기준을 충족하는 참가자는 참여가 허용되었으며, 복부 팽만이 가장 주된 주요 증상이자 가장 골칫거리인 경우 하위 유형별로 전향적으로 분류되었습니다.
기저 호흡 가스 프로필에 대한 혼란 효과를 최소화하기 위해, 조절되지 않은 당뇨병, 이전에 주요 위장관 수술 경험이 있거나 매일 의료 개입이 필요한 심한 불응성 변비 참가자는 제외하였습니다. 또한, 표준화된 사전 검사 약물 세척 프로토콜이 도입되었습니다. 전신 항생제와 프로바이오틱스는 검사 4주 전부터 금지되었으나, 프로키네틱, 완하제, 오피오이드, 프로톤펌프 억제제는 시술 최소 1주일 전부터 중단되었습니다.
참가자 모집은 2025년 2월부터 12월까지 지난 중앙병원 외래 위장병 클리닉에서 진행되었습니다. 적격 증상 성인은 선택 편향을 최소화하기 위해 추가적인 임의 선정 기준 없이 연속적으로 등록되었습니다. 전체 연구 워크플로우는 그림 1, 1에 나와 있습니다.
그림 1. 연구 설계 및 락툴로스 수소-메탄 호흡 검사 워크플로우. 기능성 복부 팽만감을 가진 성인 외래 환자는 자격 여부를 선별하고 서면 동의 후 등록하였습니다. 검사 전에 기초 인구통계학적 및 임상 변수를 기록하였습니다. 참가자들은 24시간 저발효 식단과 8–12시간의 야간 단식으로 구성된 표준화된 사전 시험 준비를 받았습니다. 락툴로스 수소-메탄 호흡 검사(LHMBT)는 200mL 물에 용해된 10g 락툴로스를 섭취한 후 0, 30, 60, 90, 120분에 호기 말기 호흡 샘플을 채취하였습니다. 호흡 검사 결과는 미리 정의된 수소 및 메탄 기준을 사용하여 해석되었으며, 참가자들은 음성, 수소 양성, 메탄 양성, 혼합 양성으로 분류되었습니다. 임상 증상 비교와 표현형 특이적 분석이 이후 수행되었습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.
연구 인구, 적격성 및 기초 평가
자격 있는 참가자는 18세에서 65세 사이의 성인으로, 3개월 이상 반복되거나 지속적인 복부 팽만감을 증상으로 보고하고, 등록 최소 6개월 전에 증상이 발현된 경우였습니다. 이러한 시간적 증상 요건은 기능성 장 질환에 대한 Rome IV 진단 프레임워크와 일치하도록 선정되었습니다. 참가자들은 증상 평가와 연속 호흡 검사 절차를 모두 완료할 수 있어야 했습니다. 참가자는 염증성 장 질환, 셀리악병, 위장관 악성종양, 장 폐색, 이전에 중대한 소장 또는 대장 절제술, 보상 불가능한 간 질환, 임신, 급성 감염성 위장염, 4주 이내 전신 항생제 노출, 2주 이내 대장내시경 장 준비, 또는 사전 검사 식이 및 공복 지침을 준수하지 못한 경우 제외되었습니다.
나이, 성별, 키, 체중, 체질량지수(BMI), 증상 지속 기간, 복부 팽만감, 복통 심각도, 주당 평균 자발적 배변 횟수, 그리고 장기 습관 패턴에 따른 임상 하위 유형(기능성 복부 팽만, IBS-C, IBS-D, IBS-M)을 구조화된 증례 보고서 양식을 사용하여 전향적으로 기록하였습니다. 복부 팽만감과 복통 심각도는 0에서 10까지의 수치 등급 척도(NRS)를 사용하여 평가했으며, 0은 증상 없음, 10은 상상 가능한 가장 심각한 증상을 나타냅니다. 변 빈도는 이전 4주 동안 일주일에 자발적으로 배변한 평균 횟수로 정의되었습니다. 연구 변수와 해당 코딩 규칙은 표 16에 요약되어 있습니다.
| 변수 / 항 | 정의 | 코딩 / 단원 | 주석 |
| 기능성 팽만감(FB) | 정기 평가에서 구조적 위장 질환이 확인되지 않은 반복 또는 지속적인 불편한 복부 팽만감 | 포함 변수 | 등록 시 필수 사항 |
| 락툴로스 수소-메탄 호흡 검사(LHMBT) | 내쉬는 수소와 메탄을 측정하는 표준화된 락툴로스 기반 이중 가스 호흡 검사 | 절차 | 주요 학습 시험 |
| 연식 | 입학 연령 | 연도 | 연속 |
| 성 | 등록 시 기록된 생물학적 성별 | 남성 / 여성 | 범주적 |
| 체질량지수(BMI) | 체중을 키의 제곱으로 나눈 값 | kg/m² | 연속 |
| 증상 지속 기간 | 복부 팽만감 증상 지속 기간 | 개월 | 연속 |
| 임상 하위 유형 | 등록 시 기록된 증상 기반 장 표현형 | 기능성 복부 팽만감 / IBS-C / IBS-D / IBS-M | 범주적 |
| 팽만감 심각도 | 참가자들이 보고한 복부 팽만감의 심각도 | 0–10 NRS | 0 = 없음; 10 = 가장 심한 |
| 복통의 심각도 | 참가자 보고된 복통 심각도 | 0–10 NRS | 0 = 없음; 10 = 가장 심한 |
| 변비 점수 | 복합 변비 부담 | 0–3 | 점수가 높을수록 = 변비 부담이 더 커집니다 |
| 설사 점수 | 복합 설사 부담 | 0–3 | 점수가 높을수록 = 설사 부담이 더 커집니다 |
| H2_0 | 기본 내기 수소 | PPM | 0분 측정 |
| H2_30 | 30분 후에 수소를 내쉬는 것 | PPM | 원시 가스 변수 |
| H2_60 | 60분에 수소를 내뱉습니다 | PPM | 원시 가스 변수 |
| H2_90 | 90분에 수소를 내쉬는 소리 | PPM | 원시 가스 변수 |
| H2_120 | 120분 동안 수소를 내쉬는 소리 | PPM | 원시 가스 변수 |
| CH4_0 | 기초 내쉬는 메탄 | PPM | 0분 측정 |
| CH4_30 | 30분 만에 메탄을 내뿜습니다 | PPM | 원시 가스 변수 |
| CH4_60 | 60분에 메탄을 내뿜었어요 | PPM | 원시 가스 변수 |
| CH4_90 | 90분에 메탄을 내뱉었습니다 | PPM | 원시 가스 변수 |
| CH4_120 | 120분에 메탄을 내뿜었어요 | PPM | 원시 가스 변수 |
| Peak_H2_0_90 | 0분에서 90분 동안 관측된 최대 수소 농도 | PPM | 파생 변수 |
| Delta_H2_0_90 | Peak_H2_0_90 마이너스 기준 H2_0 | PPM | 파생 변수 |
| Peak_CH4_0_120 | 0분에서 120분 사이 관측된 최대 메탄 농도 | PPM | 파생 변수 |
| H2_Positive | 수소 기준 충족 | 참 / 거짓 | 유도 이진 변수 |
| CH4_Positive | 메탄 기준 충족 | 참 / 거짓 | 유도 이진 변수 |
| SIBO 기준 | 수소 수소 증가≥기준선 90분 이내에 20 ppm 증가 | 예 / 아니오 | 진단 임계값 |
| 제 생각에 기준 | 어떤 시점에서든 메탄 농도≥10 ppm) | 예 / 아니오 | 진단 임계값 |
| 음성 표현형 | SIBO와 IMO 기준 모두 충족하지 못했습니다 | 부정 | 최종 분류 그룹 |
| 수소 양성 표현형 | SIBO 기준을 충족했을 때 메탄은 모든 시점에서 <10 ppm을 유지했습니다 | 수소 양성 | 최종 분류 그룹 |
| 메탄 양성 표현형 | 제 생각에는 기준은 충족되었고 SIBO 기준은 충족되지 않았습니다 | 메탄 양성 | 최종 분류 그룹 |
| 혼합 양성 표현형 | SIBO와 IMO 기준 모두 충족되었습니다 | 혼합 양성 | 최종 분류 그룹 |
| Overall_Positive | 음주 검사에서 양성 표현형 | 참 / 거짓 | 수소 양성, 메탄 양성, 혼합 양성 표현형 포함 |
| Severity_High | 고용량 팽창 심각도 플래그 | 1 / 0 | 1 = 팽만감 심각도 ≥7; 0 = 팽만감 심각도 <7 |
| 기술적으로 유효한 검사 | 기초 샘플 존재, 락툴로스 섭취 성공, 그리고 모든 예정된 락툴로스 후 샘플 수집 | 예 / 아니오 | 최종 분석에 필요한 자료 |
| 무효 검사 | 불완전한 락툴로오스 섭취, 구토, 중요한 샘플 누락, 분석기 오작동 | 제외 사유 | 분석에서 제외됨 |
표 1: 변수 정의, 진단 임계값, 표현형 할당 규칙. 정의, 코딩 체계, 측정 단위, 파생 변수, 진단 임계값, 품질 통제 변수, 표현형 할당 기준 등이 참가자 분류, 데이터셋 구성, 통계 분석에 사용됩니다.
사전 시험 준비
모든 참가자는 시험 전에 동일한 서면 및 구두 지시를 받았습니다. 참가자들은 테스트 전 24시간 동안 백미, 계란, 양념하지 않은 닭고기나 생선, 맑은 육수, 물, 무가당 무탄산차 등 제한적인 저발효 식단을 따랐습니다. 이 기간 동안 콩류, 통곡물, 유제품, 과일, 과일 주스, 양파, 마늘, 양배추, 알코올, 탄산음료, 섬유질 보충제, 설탕 알코올 함유 제품이 금지되었습니다. 참가자들은 샘플 수집 전 8–12시간 동안 하룻밤 단식을 했습니다. 검사 당일 아침에는 흡연, 껌 씹기, 격렬한 운동, 그리고 샘플링 기간 동안 수면이 금지되었다. 기초 호흡 측정 전에 참가자들은 뼬한 물로 입을 헹구고 10분간 앉아 있었습니다. 검사 직전, 임상 직원은 각 참가자가 24시간 식이 제한, 8–12시간 밤샘 단식, 그리고 연구 적격 기준에 명시된 약물 복용 프로토콜을 준수하는지 구조화된 인터뷰를 통해 확인했습니다. 안전하게 중단할 수 없는 약물은 문서화되었습니다. 이 사전 분석 대조군들은 배경 가스 변동성을 줄이고 참가자 간 비교 가능성을 높이기 위해 표준화되었습니다8.
락툴로스 수소-메탄 호흡 검사 절차
호흡 검사는 아침에 참가자들이 앉은 자세로 디지털 호흡 분석기를 사용하여 내쉬는 수소(H2), 메탄(CH₄), 이산화탄소(CO2) 농도를 측정할 수 있는 상태로 수행되었습니다. 측정 정확도를 보장하기 위해 분석기는 제조사 지침에 따라 표준화된 보정 가스 혼합물을 사용해 매일 보정되었습니다. 허용 가능한 호흡 샘플은 장치에 내장된 폐포CO2 보정 방법론을 사용하여 확인되었으며, 이 방법은 숨 내쉬는 시 실내 공기 희석 가능성을 고려하기 위해 백만분의 일(ppm) 단위로 표현된 미량 가스 농도를 자동으로 조정합니다. 모든 시술은 훈련된 임상 직원에 의해 시행되었습니다. 이 연구에 사용된 분석기, 교정 가스, 샘플링 부속품, 락툴로스 기질은 재료표에 나열되어 있습니다.
기초 호기 말단 호흡 샘플은 0분에 채취되었습니다. 즉시 각 참가자는 2분 이내에 200mL의 상온물에 녹인 락툴로스 10g을 섭취했습니다. 추가로 락툴로스 섭취 후 30분, 60분, 90분, 120분에 말기 호흡 샘플을 채취하였습니다. 30분 샘플링 간격은 일상적인 외래 임상 워크플로우 내에서 절차적 실현 가능성과 참가자 순응도를 균형 있게 유지하기 위해 선택되었습니다. 그러나 일부 합의 지침에서 권장하는 15분 간격과 비교할 때, 이 넓은 샘플링 일정은 조기 또는 일시적인 가스 상승을 포착하지 못할 수 있어 방법론적 한계를 나타냅니다.
각 시점에서 참가자들은 정상적으로 숨을 들이마시고 5초간 숨을 참은 후 완전히 내쉬어 수집 시스템에 넣어 호기 말기 샘플을 얻었습니다. 시험 기간 동안 음식 섭취, 흡연, 껌 씹기, 불필요한 걷기, 수면은 허용되지 않았습니다. 기침, 숨 끊김, 명백한 샘플 누출이 발생하면 즉시 샘플을 회수했습니다.
호흡 검사 일정은 그림 1에 나와 있습니다. 각 샘플링 시점에서 모든 참가자의 원시 H2 및 CH4 값은 Zenodo 저장소(DOI: 10.5281/zenodo.20578413)에서 공개되어 있습니다.
호흡 검사 해석 및 표현형 배정
호흡 검사 해석 기준은 임상 비교 전에 미리 정의되었습니다. 소장 세균 과증식(SIBO)은 락툴로스 섭취 후 90분 이내에 기저선 대비 최소 20 ppm 이상 증가하는 호흡H2 로 정의되었습니다. 장내 메탄산 과증식(IMO)은 검사 중 어느 시점에서든 CH₄ 농도가 최소 10 ppm인 것으로 정의되었습니다. 정의와 진단 기준 모두 북미 합의 지침에 따라 적용되었습니다. 참가자들은 SIBO의H2 기준을 충족하고 CH₄가 모든 기록된 시점에서 10 ppm 미만을 유지했을 때 수소 양성으로 분류되었습니다. 참가자들은 IMO 기준을 충족하고 SIBO의 수소 기준을 충족하지 못했을 때 메탄 양성으로 분류되었습니다. 참가자들은H2 기준과 CH₄ 기준이 모두 충족되었을 때 혼합 양성으로 분류되었습니다. 참가자들은 두 기준 모두 충족하지 못하면 음성으로 분류되었습니다. 이 임계값들은 사후 수정 없이 전체 코호트에 일관되게 적용되었습니다. 데이터셋에서 사용된 분류 규칙은 표 1,14에 요약되어 있습니다. 중요한 점은, 락툴로스 호흡 검사에는 한계가 인정되어 왔다는 것입니다. 락툴로오스는 구강 통과를 가속화하고 대장 발효를 조기 가능하게 할 수 있기 때문에, 일부 개인에서는 위양성 호흡 검사 결과가 나타날 수 있습니다; 따라서 호흡 검사 양성은 본 연구의 맥락에서 표준화된 표현형 분류로 해석되어야 하며, 과증식의 결정적 미생물학적 확인으로 보기보다는 말이다.
테스트 타당성, 데이터 수집 및 품질 관리
호흡 검사는 다음 조건들이 모두 충족될 때만 기술적으로 유효하다고 간주되었습니다: 기준선 샘플의 가용성, 성공적인 락툴로스 섭취, 120분 이내 예정된 모든 락툴로스 후 샘플 채취, 그리고 해석을 불가능하게 하는 주요 프로토콜 편차가 없어야 합니다. 락툴로스 섭취가 불완전하거나, 시술 중 구토가 발생하거나, 참가자가 90분 샘플 전에 사라졌거나, 기기 오작동으로 신뢰할 수 있는 측정이 불가능할 경우 검사는 제외되었습니다. 원시 가스 값은 보간, 평탄화, 수동 곡선 보정 없이 기록된 대로 연구 데이터베이스에 직접 입력되었습니다. 각 참가자는 분석 데이터셋에서 한 행을 차지했고, 각 샘플링 시점에는 H2 와 CH₄ 데이터 필드가 지정되어 있었습니다. 그룹 할당은 미리 정해진 해석 기준에 따라 엄격히 생성되었고, 이후 원시 가스 프로파일과 대조적으로 검증되었습니다. 데이터베이스 락 전에 주요 변수에 대한 범위 검사가 미리 정해졌으며, 범위 외 값은 소스 검증이 필요했습니다. 재현성을 지원하기 위해, 비식별화된 연구 데이터셋과 변수 사전은 Zenodo 저장소15에 공개되어 있습니다.
임상 표현형 및 통계 분석
참가자들은 네 가지 표현형 그룹으로 분류되었습니다: 음성, 수소 양성, 메탄 양성, 혼합 양성. 주요 임상 결과는 0–10 수치 평가 척도(NRS)로 측정된 복부 팽만감 중증도였습니다. 2차 변수로는 복통의 심각도, 증상 지속 기간, 변 빈도, 변비 관련 특징, 배변 습관 아형이 포함되었습니다. 임상 평가 중 다음 중 하나라도 기록된 경우 변비 관련 특징이 존재한다고 간주했습니다: 주당 3회 미만의 자발적 배변, 긴장, 단단한 변, 또는 불완전한 배변 느낌. 연속 변수는 대략 정규분포일 때는 평균 ± 표준편차(SD), 비정규분포일 때는 중간값 간격(IQR)으로 요약되었습니다. 범주별 변수는 개수와 비율로 요약되었습니다.
주요 비교는 호흡 검사에서 양성 반응을 보인 참가자와 음성 호흡 검사를 받은 참가자를 비교하였습니다. 2차 분석은 네 가지 표현형 그룹을 비교하였다. 두 그룹 간 비교를 위해 연속 변수는 독립 표본 t-검정 또는 Mann–Whitney U 검정을 사용해 분석하였다. 네 가지 표현형 그룹 간 비교를 위해 연속 변수는 편향 분산분석(ANOVA) 또는 필요에 따라 Kruskal–Wallis 검정을 사용하여 분석하였습니다. 범주 변수는 카이제곱 검정 또는 피셔 정확 검정을 사용하여 분석되었습니다. 연속 변수의 정규성은 Shapiro–Wilk 검정과 Q–Q 플롯의 육안 검사를 결합하여 평가하였습니다. 네 가지 표현형 그룹 간 비교를 위해 통계적 추론은 주로 종합 ANOVA 또는 Kruskal–Wallis 검정에 기반했습니다. 적절한 경우, 다중 비교 통제를 위해 본페로니 조정이 고려되었습니다. 모든 통계 분석은 SPSS Statistics 버전 27.0을 사용하여 수행되었습니다. 모든 통계 검정은 양면적이었으며, P < 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었습니다. 연구의 목적은 침습적 배양 기반 확진이 아니라 표준화된 임상 워크플로우 내에서 재현 가능한 외래 표현형 특성화를 목표로 했기 때문에 비침습적 이중 가스 프로토콜이 전반적으로 사용되었습니다.