본 연구에서는 소소조각 피질하 경색 후 조기 신경학적 악화를 예측하기 위한 입원 시 변수 노모그램을 개발하였으며, 부트스트랩 내부 검증, 영상 및 치료 민감도 분석, 그리고 혈압 변동성에 대한 24시간 랜드마크 분석 결과를 보고하였습니다.
이 논문에서
요약
초록
초기 신경학적 악화(END)는 경미한 피질하 뇌경색 이후 흔하게 발생하지만, 내인성 소혈관 질환 및 분지 동맥경화성 질환(BAD)을 포함한 이질적인 메커니즘으로 인해 예측이 복잡합니다. 본 후향적 분석에는 증상 발현 후 24시간 이내에 입원한 환자 중 국립보건원 뇌졸중 척도(NIHSS) 점수가 5점 이하인 환자 240명이 포함되었습니다. END는 입원 후 72시간 이내에 NIHSS 점수가 최소 2점 증가한 경우로 정의되었습니다. 1차 로지스틱 모델에는 입원 시 수축기 혈압(SBP)을 연속 변수로 유지하고, 기저 NIHSS, 중성구-림프구 비율(NLR), 그리고 50% 이상의 혈관 협착을 포함시켰습니다. SBP의 비선형성을 평가하기 위해 3-knot 제한적 삼차 스플라인(restricted cubic spline)이 사용되었습니다. 내부 검증에는 1,000회의 부트스트랩 재표본 추출이 사용되었으며, 보정에는 부트스트랩 out-of-bag 예측이 사용되었습니다. END는 240명의 환자 중 54명(22.5%)에서 발생했습니다. SBP가 10 mmHg 증가할 때마다 보정된 오즈비(OR)는 1.19(95% 신뢰구간 [CI], 1.04–1.36)였으며, 이에 상응하는 OR는 NIHSS 1점당 1.36(1.04–1.78), NLR 1단위당 1.34(1.10–1.62), 협착의 경우 2.21(1.13–4.31)였습니다. SBP 비선형성의 근거는 나타나지 않았습니다(P = 0.595). 1차 모델의 겉보기 수신자 조작 특성 곡선 아래 면적(AUC)은 0.762(95% 부트스트랩 CI, 0.686–0.826)였으며, 낙관주의 보정 AUC는 0.741, out-of-bag Brier 점수는 0.158였습니다. MRI 단독, 모혈관 협착 제외, 그리고 허혈성-END 분석 결과는 방향성 있게 일치했습니다. 의심되는 BAD는 END 사례의 83.3%에서 나타났으며, 확장된 탐색적 모델에서 성능을 실질적으로 향상시켜 병인론적 이질성을 강조했습니다. 24시간 랜드마크 분석에서, SBP 변동성을 추가했을 때 24시간 이후의 악화에 대한 판별력이 향상되었으나, 이러한 입원 후 지표들은 입원 시점 전용 모델에는 포함되지 않았습니다. 노모그램은 강화된 모니터링 및 재평가를 위해 내부적으로 검증된 예후 추정치를 제공하였으며, 치료법 선택이나 임상 적용 전에는 외부 검증이 필요합니다.
서론
급성 허혈성 뇌졸중은 전 세계적으로 사망 및 장기 장애의 주요 원인으로 남아 있습니다1. 낮은 기저 National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) 점수는 흔히 경증 뇌졸중으로 묘사되지만, "경증"이라는 표현은 생물학적 안정성이나 장애의 부재보다는 내원 당시 측정된 결손 정도를 반영한 것입니다. 초기에는 가벼운 위약감, 보행 장애, 구음 장애 또는 손 기능 상실이 첫 몇 시간 또는 며칠 동안 악화될 수 있습니다. 이러한 조기 신경학적 악화(early neurological deterioration, END)는 모니터링 필요성, 진단 재평가, 재활 계획 및 예후를 변화시킬 수 있습니다. 열공성 또는 소피질하 뇌졸중의 경우, 통합 데이터에 따르면 END는 환자의 약 5분의 1에서 4분의 1에서 발생하며, NIHSS 점수가 최소 2점 증가하는 것이 가장 빈번하게 사용되는 기준이었고 비교적 일관된 추정치를 나타냈습니다2. 상태가 악화된 환자는 안정적인 상태를 유지한 환자보다 기능적 결과가 더 좋지 않았습니다3.
기저 표현형의 정의 또한 세심한 주의가 필요했다. 소피질하 경색(small subcortical infarction)은 해부학적 패턴을 기술한 것이며, 소동맥 폐쇄(small-artery occlusion)는 병인론적 분류였고, 열공 증후군(lacunar syndrome)은 임상적 양상을 의미했다. 이러한 개념들은 서로 중첩되기는 하지만 상호 대체될 수 있는 것은 아니었다. 부합하는 증후군은 고유의 천공지 병변, 관통 동맥 기점의 플라크, 또는 모동맥 죽상경화증으로 인해 발생할 수 있으며, 일반적인 분류로는 이러한 기전들을 항상 구별할 수 있는 것은 아니었다4. 지질초질화(lipohyalinosis), 미세죽종(microatheroma), 혈전 전파, 측부 순환 장애 및 모동맥 질환이 공존할 수 있었다5,6. 직경 15 mm 이상의 병변, 최소 3개의 축상 단면 침범, 또는 복측 뇌교 표면으로의 확장 등을 통해 추론되는 분지 죽상경화성 질환(branch atheromatous disease, BAD)은 특히 진행과 밀접한 관련이 있었다7. 자기공명 확산강조영상(magnetic resonance diffusion-weighted imaging)은 병변 확인 능력을 향상시킨 반면, 컴퓨터 단층촬영(computed tomography)은 소급성 소피질하 경색을 직접 시각화하지 않고도 출혈 여부를 배제할 수 있었다. 이에 따라 더 포괄적인 용어인 “경미한 소피질하 경색(minor small subcortical infarction)”이 사용되었으며, 영상 관련 불확실성과 BAD 관련 불확실성을 명시적으로 조사하였다.
심부 관통 동맥은 측부 연결이 제한적이어서, 병변 부피의 소폭 증가만으로도 조밀하게 배치된 전략적 경로가 차단될 수 있습니다. 따라서 END는 허혈의 확대, 관통 동맥을 따른 혈전의 전파, 부종, 재발성 허혈 또는 변동하는 관류를 반영할 수 있습니다. 허혈 관련 염증 및 내피 세포 손상은 조직 손상을 더욱 증폭시킬 수 있습니다8. 이러한 기전들이 침상 모델을 통해 직접적으로 측정되지는 않았으나, 일상적으로 이용 가능한 임상적, 실험실적 및 혈관 변수들이 조직 취약성의 실질적인 지표 역할을 할 수 있습니다.
입원 시 혈압(BP)이 그러한 지표 중 하나였으나, 그 해석은 복잡했습니다. 수축기 혈압(SBP)이 높다는 것은 만성 고혈압, 급성 스트레스 또는 관류 유지를 위한 보상 기전을 나타낼 수 있으며, 자동 조절 능력이 손상된 경우 과도한 압력은 내피세포 및 혈액-뇌 장벽 스트레스의 원인이 될 수도 있었습니다9,10. 따라서 이러한 연관성은 반드시 인과적인 것이라기보다 예후적인 성격이 강했습니다. SBP로 보완된 기저 NIHSS는 초기 신경학적 중증도를 요약하며, 병변의 부담이나 전략적 경로의 침범을 간접적으로 반영할 수 있었습니다. SBP를 연속 변수로 모델링함으로써 데이터에서 도출된 단일 컷오프 값이 저위험군과 고위험군 환자를 구분한다고 가정하는 것을 피했으며, 비선형성 평가를 통해 단순 선형 추세가 적절한지 여부를 결정할 수 있었습니다.
염증 및 혈관 측정 수치를 통해 추가적인 정보를 얻을 수 있습니다. 중성구-림프구 비율(NLR)은 비용이 저렴하고 신속하게 확인 가능하며, 혈중 중성구와 림프구 사이의 균형을 요약하여 보여줍니다. NLR 수치가 높을수록 END와 관련이 있는 것으로 알려져 있으나, 이는 감염, 생리적 스트레스 및 동반 질환의 영향을 받는 비특이적 마커로 남아 있습니다11. 기록된 동맥 협착은 죽상경화증 부담, 유입 혈류 저하, 또는 외견상 열공성 뇌경색 양상을 보이는 경우 모동맥 기전을 나타낼 수 있습니다. 따라서 SBP, 기저 NIHSS, NLR 및 협착 정도를 결합하면 특수 바이오마커 없이도 위험의 혈역학적, 임상적, 염증성 및 혈관적 차원을 나타낼 수 있습니다.
입원 후에도 BP(혈압)는 변화했습니다. 단기 BP 변동성은 자동조절 기능이 손상되었을 때 불안정한 관류를 통해 END12와 연관이 있는 것으로 알려져 왔습니다. 그러나 변동성 지표는 반복적인 측정이 필요하여 입원 시점에는 사용할 수 없었으며, 상태 악화나 치료의 영향을 받을 수 있었습니다. 이러한 지표를 베이스라인 모델에 직접 추가하는 것은 시간적 불일치를 초래했을 것입니다. 대신 END가 발생하지 않은 환자들을 대상으로 24시간 랜드마크 분석을 수행함으로써, 누적된 BP 정보가 이후의 상태 악화 예측력을 향상시키는지 평가할 수 있었습니다.
발표된 END 점수들은 서로 다른 인구 집단에서 도출되었으므로 해당 코호트에 직접적으로 적용될 수 있다고 가정할 수 없습니다. 진행성 열공성 뇌졸중 점수는 당뇨병, 이완기 혈압, 순수 운동 증후군 및 무증상 두개내 동맥경화증을 사용한 반면13, 대혈관 폐쇄를 동반한 혈전 용해술 시행 경증 뇌졸중의 허혈성 기원 END 점수는 폐쇄 부위와 혈전 길이를 사용하였습니다14. 이러한 예측 인자들은 서로 다른 기전, 치료법 및 적격성 기준을 반영합니다. 또한, 다변량 모델의 명백한 개발 표본 이점은 과적합 보정 후 감소할 수 있습니다. 따라서 병상 적용 또는 기존 도구와의 비교 전에 내부 타당도 검증, 보정 평가 및 민감도 분석이 필요했습니다.
소규모 피질하 뇌경색 후 발생한 END에 대해 입원 시 변수를 활용한 노모그램을 개발하기 위해 후향적 코호트를 재분석하였습니다. 본 분석은 영상 진단, 급성기 치료, 결측 데이터 처리 및 결과 확인 절차를 투명하게 보고하고, 수축기 혈압(SBP)을 연속형 변수로 유지하며, 비선형성을 평가하고, 내부 낙관도를 정량화하며, MRI 전용, 모혈관 협착, BAD, 허혈성 END 및 치료 보정 분석을 통해 강건성을 검증하도록 설계되었습니다. 별도의 24시간 랜드마크 분석을 통해 혈압 변동성을 이용한 동적 예측과 기저치 예측을 구분하였습니다. 입원 시 SBP, 기저 NIHSS, NLR 및 기록된 혈관 협착이 상호 보완적인 예후 정보를 제공할 것으로 가설을 세웠습니다. 본 모델은 강화된 관찰과 적시의 재평가를 지원하기 위한 것이며, 인과관계를 설정하거나 치료를 강제하거나, 전향적 외부 검증 없이 결과 개선을 암시하기 위한 것이 아닙니다.
프로토콜
본 연구는 헬싱키 선언을 준수하여 수행되었으며, 금화시 중앙병원(Jinhua Municipal Central Hospital)의 기관 윤리 위원회 승인을 받았습니다(No. 2022129). 후향적이며 비식별화된 데이터만을 분석하였으므로 서면 동의서 제출 요구는 면제되었습니다. 본 프로토콜에 사용된 연구 도구는 재료 표에 나열되어 있습니다.
1. 연구 설계 및 대상 모집단
중국 Zhejiang성 Jinhua 시립 중앙 병원의 종합 뇌졸중 센터에서 후향적 관찰 코호트 연구를 수행하였다. 2024년 6월부터 2025년 9월까지 연속적으로 입원한 환자들을 대상으로 스크리닝을 실시하였다. 증상 발현 후 24 h 이내에 입원하였으며, 기저 NIHSS 점수가 5점 이하이고, 소피질하 또는 천공동맥 영역 병변과 일치하는 경증 허혈성 뇌졸중이라는 치료팀의 진단을 받은 환자들을 포함하였다. 다른 원인별 하위 유형이 기록된 경우, 기저 NIHSS 점수가 5점을 초과한 경우, 발현부터 입원까지의 시간이 24 h를 초과한 경우, 심각한 기존의 신경학적 기능 장애 또는 심각한 전신 질환이 있는 경우, 또는 핵심 임상 데이터나 영상 데이터가 불완전한 경우는 제외하였다. 모든 제외 사례는 흐름도에 기록하였다.
2. 원인별 분류 및 뇌 영상 촬영
치료 담당 뇌졸중 팀이 일반 진료 과정에서 지정한 원인별 분류를 추출하였습니다. 본 연구는 후향적 전자 기록 연구였으므로, 해당 분류는 전향적, 중앙 집중적, 눈가림 또는 독립적인 재판정을 거친 것으로 간주하지 않았습니다. MRI로 확진된 사례의 경우, 확산 강조 영상(diffusion-weighted imaging)에서 신경학적 증후군과 일치하는 급성 피질하 병변이 관찰되어야 하며, 이에 상응하는 겉보기 확산 계수(apparent diffusion coefficient) 이상이 있고 피질 경색이 없어야 했습니다. CT만 촬영한 사례의 경우, 출혈 및 피질 영역 경색이 배제되어야 하며, 이와 더불어 일치하는 열공성 임상 증후군이 동반되어야 했습니다. CT 단독으로는 작은 급성 피질하 경색을 직접적으로 확진하지 못할 가능성이 있음을 인정하였습니다.
영상 진단 방식, 증상 발현부터 영상 촬영까지의 시간, 최대 병변 직경, 슬라이스 두께, 침범된 축상면 슬라이스 수, 뇌교 복측 표면 침범 여부, 모혈관 협착 및 비원인 혈관 협착 여부를 기록하였다. 의심되는 BAD는 최대 병변 직경 15 mm 이상, 최소 3개의 축상면 슬라이스 침범, 또는 뇌교 복측 표면 침범 중 어느 하나에 해당하는 경우로 정의하였다. 병변의 상세 측면, 해부학적 위치, 원인 혈관 분절 및 추적이 가능하고 독립적인 눈가림 재판독 결과는 확보되지 않아 대체값으로 처리하지 않았다.
3. 협착의 혈관조영술 평가
CTA 또는 MRA 협착 측정값은 임상 영상 보고서에서 추출되었습니다. 두개내 협착률은 WASID 공식을 사용하여 계산되었습니다:
[1 - (가장 좁은 루멘 직경
/인접한 정상 참조 동맥 직경)] x 10015
모동맥 협착은 경색 영역에 혈류를 공급하는 동맥이 50% 이상 좁아진 상태로 정의되었습니다. 비원인 협착은 해당 영역 외의 부위가 50% 이상 좁아진 상태로 정의되었습니다. 주요 모델 변수인 50% 이상의 모든 혈관 협착은 두 구성 요소 중 어느 하나라도 양성인 경우 양성으로 간주되었습니다. 책임 동맥 분절이 보존되지 않았기 때문에, 분절별 측정값에 대한 독립적인 검증은 불가능했습니다.
4. 기저 임상, 실험실 및 치료 변수
연령, 성별, 혈관 병력, 흡연, 음주, 뇌졸중 전 항혈소판제 사용, 뇌졸중 전 modified Rankin Scale 점수, 발병 후 입원까지의 시간, 입원 시 수축기 혈압(SBP) 및 이완기 혈압(DBP), 기저 NIHSS, 혈소판 수, 혈당, 호중구 수, 림프구 수 및 채혈 시간이 추출되었습니다. NLR은 절대 호중구 수를 절대 림프구 수로 나누어 계산하였습니다.
정맥 내 혈전 용해술, 단독 대 이중 항혈소판 전략, 입원 후 치료 시작 시간, 스타틴 강도, 원내 혈압 강하 치료, 혈당 관리, 항응고 요법, 그리고 혈액 채취 대비 항혈전제 노출의 기록된 시점이 보고되었습니다. 어떤 참가자도 원내 항응고 요법을 받지 않았습니다. 정맥 수액 양은 신뢰성 있게 회수할 수 없었으므로 포함되지 않았습니다. 이러한 중재법들은 무작위 노출이 아닌, 임상 상태의 잠재적 교란 변수 또는 결과로 처리되었습니다.
5. 신경학적 평가 및 END
입원 시, 그리고 약 24시간 및 72시간 후에 기록된 NIHSS 점수를 사용하였으며, 임상적 악화로 인해 촉발된 추가 평가 내용을 포함하였습니다. 점수는 통상적인 뇌졸중 팀에 의해 기록되었습니다. 예측 인자 블라인딩 및 중앙 집중식 중복 점수 산정 여부는 기록되지 않았습니다. 일차 END는 현대의 열공 뇌졸중 문헌2,3과 일치하게, 기저치 대비 입원 후 72시간 이내에 NIHSS 총점이 최소 2점 이상 증가한 것으로 정의하였습니다. 악화 시점과 기록된 악화 원인을 기록하였습니다. 모든 원인에 의한 적격 악화 사례를 일차 결과에 포함하였으며, 허혈성 원인에 의한 END만을 사용하여 모델을 반복 수행하였습니다.
6. 결측 데이터 처리
분석 전 결측 여부를 검토하였다. raw NLR 값이 결측되었으나 중성구 및 림프구 수치가 확인된 3건의 기록에 대해서는 결정론적으로 NLR을 계산하였다. raw 24-h SBP SD가 결측되었으나 평균 SBP 및 변동 계수가 확인된 4건의 기록에 대해서는 SD를 변동 계수 × 평균 SBP로 계산하였다. 이러한 결정론적 도출 과정을 거친 후, 4가지 주요 예측 변수와 결과 변수가 모두 충족되었으며, 다중 대치법 없이 240명의 환자 전원을 기본 모델에 포함하였다. 채혈 전 항혈전제 상태가 결측된 1건의 기록은 치료 조정 탐색 모델에서만 제외하였다.
7. 통계 분석 및 모델 개발
대략적으로 대칭인 연속 변수는 평균 ± SD로 요약하였으며, 왜도(skewed)가 있거나 서열 변수인 경우 중앙값(사분위 범위)으로 요약하였다. 적절한 경우 Welch t 검정 또는 Mann–Whitney U 검정을 사용하였다. 범주형 변수는 n (%)으로 요약하고 카이제곱 검정 또는 Fisher의 정확 검정을 사용하여 비교하였다.
주 로지스틱 회귀 모델에는 10 mmHg 단위로 조정된 연속적인 입원 시 SBP, 점수당 기선 NIHSS, 단위당 NLR 및 50% 이상의 모든 혈관 협착이 포함되었습니다. 절편, 계수, 표준 오차, OR, 95% CI 및 양측 P 값이 보고되었습니다. SBP의 비선형성은 10, 50, 90 백분위수(130.9, 157.0, 194.0 mmHg)에 세 개의 knot를 둔 제한적 삼차 스플라인(restricted cubic spline)을 사용하여 검토되었으며, NIHSS, NLR 및 협착에 대해 조정되었습니다. 비선형 항에 대해서는 가능도비 검정(likelihood-ratio test)이 사용되었습니다. 비선형성이 뒷받침되지 않는 경우에는 선형 SBP 항이 사용되었습니다.
SBP 임계값 169 mmHg는 보조적인 단순화 분석 용도로만 유지되었습니다. 이 임계값은 개발 데이터의 최대 Youden 지수를 사용하여 선택되었으며, 컷오프 불확실성은 1,000회의 부트스트랩 재표본 추출을 통해 정량화되었습니다. 검증되지 않은 0–12점 점수 및 저위험, 중위험, 고위험 범주는 다시 도입되지 않았습니다.
판별력은 AUC 및 95% bootstrap CI를 사용하여 추정하였다. 결합 모델은 paired bootstrap differences를 통해 각 구성 요소와 비교하였으며, 차이의 CI에 0이 포함된 경우에는 우월성을 주장하지 않았다. 낙관도는 1,000회의 bootstrap resamples를 사용하여 추정하였다. 보정 및 Brier score 계산을 위해 out-of-bag bootstrap 예측치를 생성하였다. 결정 곡선 분석(Decision-curve analysis)은 임계 확률 5%–30% 범위에서만 수행되었으며, 이 범위에서 모델링된 조치는 자동 치료보다는 강화된 신경학적 관찰 및 임상의의 재평가였다.
민감도 분석은 MRI 전용 코호트, 50% 이상의 모혈관 협착 제외 후, BAD 의심 사례 제외 후, 그리고 허혈성 원인의 END만을 사용하여 수행되었습니다. 불안정성을 줄이기 위해 영상, 발병 시간 및 치료 변수를 포함하는 탐색적 릿지 페널티 확장 모델(ridge-penalized expanded models)을 적합시켰습니다. 24시간 랜드마크 분석에서는 24시간 이전에 상태가 악화된 환자를 제외하였으며, 랜드마크 모델을 SBP SD, 변동 계수(CV) 또는 평균 실제 변동성(ARV)을 추가한 모델들과 비교하였습니다. 이러한 모델들은 입원 후 동적 예측으로 해석되었습니다. 투명한 예측 모델 보고 원칙을 준수하였습니다16. 재현 가능한 수정 분석은 Python 3.13.5, pandas 2.3.3, NumPy 2.3.3 및 SciPy 1.16.2를 사용하여 수행되었습니다.
결과
코호트 및 기저 특성
스크리닝을 거친 965명의 환자 중 240명이 포함되었습니다(그림 1). 포함된 환자 중 194명(80.8%)은 MRI 검사를 받았으며, 46명(19.2%)은 CT 단독 영상으로 분류되었습니다. END는 54명의 환자(22.5%)에서 발생했습니다. 기저 NIHSS는 END 군에서 3(IQR, 2–4), no-END 군에서 2(IQR, 1–3)였습니다(P < 0.001). NLR은 각각 3.2(IQR, 2.7–4.3)와 2.3(IQR, 1.8–3.2)였습니다(P < 0.001). 입원 시 SBP는 END 군에서 169.1 ± 25.8 mmHg, no-END 군에서 156.5 ± 24.5 mmHg였습니다(P = 0.002). 50% 이상의 혈관 협착은 END 군의 31/54명(57.4%)과 no-END 군의 69/186명(37.1%)에서 나타났습니다(P = 0.008). BAD 의심 사례는 END 군의 45/54명(83.3%)과 no-END 군의 41/186명(22.0%)에서 나타났습니다(P < 0.001). 입원 후 치료 시작 시간의 중앙값은 END 군에서 2.7 h(IQR, 2.0–3.9), no-END 군에서 3.2 h(IQR, 2.1–4.9)였습니다(P = 0.104). 입원 중 항응고 요법을 받은 참가자는 없었습니다. 기저 임상, 영상 및 치료 특성은 표 1에 보고되었습니다.
그림 1: 연구 코호트 흐름. 스크리닝 대상 환자 965명 중 725명이 제외되었으며, 240명이 개발 코호트에 포함되었다. 194명은 MRI 검사를 받았고, 46명은 CT만으로 분류되었다. 해당 코호트는 END가 없는 환자 186명과 72 h 이내에 END가 발생한 환자 54명을 포함하였다. 수치는 n 또는 n (%)로 표시되었다. 여기를 클릭하여 이 그림의 확대 버전을 확인하십시오.
| 특성 | 전체 (n = 240) | END 없음 (n = 186) | 종료 (n = 54) | p 값 | 결손, n |
| 연령, 세 | 63.4 ± 11.1 | 63.6 ± 11.4 | 62.9 ± 10.2 | 0.665 | 0 |
| 수컷 | 159 (66.2%) | 128 (68.8%) | 31 (57.4%) | 0.119 | 0 |
| 고혈압 | 145 (60.4%) | 114 (61.3%) | 31 (57.4%) | 0.607 | 0 |
| 당뇨병 | 61 (25.4%) | 44 (23.7%) | 17 (31.5%) | 0.245 | 0 |
| 관상동맥성 심장질환 | 13 (5.4%) | 10 (5.4%) | 3 (5.6%) | 1 | 0 |
| 과거 뇌졸중/일과성 뇌허혈 발작 | 23 (9.6%) | 17 (9.1%) | 6 (11.1%) | 0.665 | 0 |
| 현재 흡연 상태 | 101 (42.1%) | 79 (42.5%) | 22 (40.7%) | 0.82 | 0 |
| 알코올 사용 | 77 (32.1%) | 58 (31.2%) | 19 (35.2%) | 0.579 | 0 |
| 뇌졸중 전 항혈소판제 사용 | 25 (10.4%) | 22 (11.8%) | 3 (5.6%) | 0.184 | 0 |
| 발생-내원 시간, 시간 | 12.9 (7.9–17.7) | 13.4 (8.1–18.3) | 12.1 (6.4–14.9) | 0.046 | 0 |
| 입원 시 수축기 혈압, mmHg | 159.3 ± 25.3 | 156.5 ± 24.5 | 169.1 ± 25.8 | 0.002 | 0 |
| 입원 시 이완기 혈압, mmHg | 89.6 ± 15.9 | 87.9 ± 15.2 | 95.4 ± 16.7 | 0.004 | 0 |
| 기초 NIHSS 점수 | 2.0 (1.0–3.0) | 2.0 (1.0–3.0) | 3.0 (2.0–4.0) | <0.001 | 0 |
| NLR (중성구-림프구 비율) | 2.6 (1.9–3.5) | 2.3 (1.8–3.2) | 3.2 (2.7–4.3) | <0.001 | 0 |
| 혈소판 수, ×10⁹/L | 207.0 ± 57.7 | 204.3 ± 55.6 | 216.3 ± 64.2 | 0.216 | 0 |
| 혈당, mmol/L | 5.1 (4.5–6.3) | 5.0 (4.5–6.1) | 5.5 (4.6–7.1) | 0.042 | 0 |
| 지표 경색 분류에 사용되는 MRI | 194 (80.8%) | 151 (81.2%) | 43 (79.6%) | 0.799 | 0 |
| 지표 경색 분류에 사용된 CT | 46 (19.2%) | 35 (18.8%) | 11 (20.4%) | 0.799 | 0 |
| 최대 병변 직경, mm | 12.4 (10.3–15.0) | 12.1 (9.9–13.7) | 17.2 (13.2–20.2) | <0.001 | 0 |
| 의심되는 분지 동맥 죽상경화성 질환 | 86 (35.8%) | 41 (22.0%) | 45 (83.3%) | <0.001 | 0 |
| 모혈관 협착 ≥50% | 26 (10.8%) | 16 (8.6%) | 10 (18.5%) | 0.039 | 0 |
| 비원인성 협착 ≥50% | 74 (30.8%) | 53 (28.5%) | 21 (38.9%) | 0.145 | 0 |
| 50% 이상의 모든 혈관 협착 | 100 (41.7%) | 69 (37.1%) | 31 (57.4%) | 0.008 | 0 |
| 정맥 내 혈전 용해술 | 35 (14.6%) | 27 (14.5%) | 8 (14.8%) | 0.956 | 0 |
| 이중 항혈소판 요법 | 127 (52.9%) | 102 (54.8%) | 25 (46.3%) | 0.268 | 0 |
| 단일 항혈소판 요법 | 113 (47.1%) | 84 (45.2%) | 29 (53.7%) | 0.268 | 0 |
| 고강도 스타틴 | 170 (70.8%) | 129 (69.4%) | 41 (75.9%) | 0.35 | 0 |
| 원내 혈압 강하 치료 | 113 (47.1%) | 79 (42.5%) | 34 (63.0%) | 0.008 | 0 |
| 혈당 관리 중재 | 18 (7.5%) | 16 (8.6%) | 2 (3.7%) | 0.378 | 0 |
| 입원 후 치료 시작 시간(시간) | 3.1 (2.1–4.7) | 3.2 (2.1–4.9) | 2.7 (2.0–3.9) | 0.104 | 0 |
| 원내 항응고 요법 | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | 제공된 텍스트가 없습니다. 번역할 내용을 입력해 주세요. | 0 |
| 채혈 전 기록된 항혈전제 노출 상태 | 201 (84.1%) | 153 (82.7%) | 48 (88.9%) | 0.274 | 1 |
| 값은 표시된 바와 같이 평균 ± 표준편차(SD), 중앙값(사분위간 범위[IQR]), 또는 n(%)임. P 값은 각각 적절하게 Welch t 검정, Mann–Whitney U 검정, 카이제곱 검정 또는 Fisher 정확 검정을 사용하여 산출함. Missing, n은 이용 불가능한 기록을 나타냄. 치료 시작 시간은 입원 후를 기준으로 측정함. 모든 대상자에게 항응고 요법이 시행되지 않았으므로, 군 간 P 값은 계산하지 않음. BAD, 분지 죽상경화성 질환; BP, 혈압; CT, 컴퓨터 단층촬영; DBP, 이완기 혈압; END, 조기 신경학적 악화; IQR, 사분위간 범위; MRI, 자기공명영상; NIHSS, 미국 국립보건원 뇌졸중 척도; NLR, 호중구-림프구 비율; SBP, 수축기 혈압; SD, 표준편차; TIA, 일과성 허혈 발작. | |||||
표 1: 기초 임상, 영상 및 치료 특성. 대략적으로 대칭인 변수는 평균 ± SD로, 왜곡되거나 서열적인 변수는 중앙값 (IQR)으로, 범주형 변수는 n (%)으로 나타냈다. 치료 시작 시간은 입원 후 h 단위로 측정하였다. 모든 참가자에게 항응고제 투여가 없었으므로, 군 간 P 값은 계산하지 않았다.
값은 표시된 바와 같이 평균 ± SD, 중앙값 (IQR) 또는 n (%)입니다. P 값은 적절하게 Welch t 검정, Mann–Whitney U 검정, 카이제곱 검정 또는 Fisher 정확 검정을 사용하여 산출되었습니다. n이 누락된 경우는 기록을 사용할 수 없음을 의미합니다. 치료 시작 시간은 입원 후를 기준으로 측정되었습니다. 모든 참가자에게 항응고제 투여가 없었으므로, 그룹 간 P 값은 계산하지 않았습니다. BAD, 분지 죽상동맥경화성 질환; BP, 혈압; CT, 컴퓨터 단층촬영; DBP, 이완기 혈압; END, 조기 신경학적 악화; IQR, 사분위 범위; MRI, 자기공명영상; NIHSS, 미국 국립보건원 뇌졸중 척도; NLR, 호중구-림프구 비율; SBP, 수축기 혈압; SD, 표준편차; TIA, 일과성 허혈 발작.
기본 모델, 스플라인 분석, 노모그램 및 단순화된 임계값
3개 매듭의 제한적 삼차 스플라인(restricted cubic spline) 분석 결과, SBP와 END 사이의 비선형 연관성은 지지되지 않았습니다(우도비 P = 0.595; 그림 2). 따라서 기본 모델에는 연속형 선형 SBP가 유지되었습니다. 보조 지표인 169 mmHg 임계값의 민감도는 53.7%, 특이도는 72.0%였습니다. 95% 부트스트랩 구간은 153–183 mmHg로, 이는 코호트에 따라 차이가 있음을 나타냅니다. 단순화된 이분형 SBP 모델에서, NIHSS, NLR 및 협착증을 보정한 후 169 mmHg 이상의 SBP는 OR 2.69 (95% CI, 1.38–5.23; P = 0.004)와 연관이 있었습니다(보충 표 1).
그림 2: 입원 시 SBP와 END 간의 제한적 삼차 스플라인 연관성. 분석에는 240명의 참가자와 54건의 END 이벤트가 포함되었다. 세 개의 매듭(knot)이 130.9, 157.0, 194.0 mmHg에 배치되었으며, 157.0 mmHg를 참조값으로 설정하였다. 기저 NIHSS, NLR 및 50% 이상의 협착 여부를 보정한 후 조정 OR 및 95% Wald CI를 추정하였다. 비선형성 검사는 유의하지 않았다 (P = 0.595). 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭하십시오.
SBP와 DBP는 중간 정도의 상관관계를 보였다 (Pearson r = 0.71). SBP-DBP 통합 민감도 모델에서 SBP는 END와 독립적인 연관성이 없었으나 (10 mmHg당 OR, 1.04; 95% CI, 0.86–1.26; P = 0.689), DBP는 경계 수준의 연관성을 보였다 (10 mmHg당 OR, 1.35; 95% CI, 0.99–1.84; P = 0.058). 통합 모델에서도 기저치 NIHSS, NLR 및 협착률은 END와 계속해서 연관성을 유지했다 (부록 표 2).
기본 다변량 로지스틱 모델에서 절편은 −6.1206 (SE, 1.2121)이었다. SBP가 10 mmHg 높을 때의 OR은 1.19 (95% CI, 1.04–1.36; P = 0.012)였다. NIHSS 1점당 OR은 1.36 (95% CI, 1.04–1.78; P = 0.024), NLR 1단위당 OR은 1.34 (95% CI, 1.10–1.62; P = 0.003)였으며, 50% 이상의 혈관 협착이 있는 경우의 OR은 2.21 (95% CI, 1.13–4.31; P = 0.020)였다 (표 2). 적합 방정식은 logit(p) = −6.1206 + 0.1715 × (SBP/10) + 0.3080 × NIHSS + 0.2917 × NLR + 0.7935 × stenosis였으며, 이는 입원 변수 노모그램으로 변환되었다 (그림 3).
그림 3: 입원 시 변수 노모그램. 54건의 END 이벤트가 발생한 240명의 참가자를 대상으로 노모그램을 적합시켰으며, 연속 변수인 SBP, 기선 NIHSS, NLR 및 협착 상태를 점수와 예측 확률로 변환하였다. 정확한 로지스틱 방정식이 척도 상단에 기재되어 있다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
| 예측 변수 | β | 표준 오차(SE) | 오즈비(OR) | 95% CI 하한값 | 95% CI 상한값 | P 값 |
| 절편 | -6.120568721 | 1.212085806 | 0.002197206 | 0.000204231 | 0.023638453 | <0.001 |
| SBP (10 mmHg당) | 0.171451155 | 0.068246221 | 1.187026161 | 1.038407784 | 1.356915009 | 0.011996612 |
| 기초 NIHSS (1점당) | 0.308032832 | 0.136179749 | 1.360745664 | 1.041977682 | 1.777033036 | 0.023700017 |
| NLR (1단위당) | 0.291674855 | 0.09812684 | 1.338667686 | 1.104448646 | 1.622557264 | 0.002954556 |
| 50% 이상의 모든 혈관 협착 | 0.793451391 | 0.341145581 | 2.211014347 | 1.132928703 | 4.314997432 | 0.020026876 |
표 2: 1차 다변량 로지스틱 모델. 모델에는 240명의 참가자와 54건의 END 이벤트가 포함되었습니다. SBP는 10 mmHg 단위로 척도화되었습니다. 계수, SE, OR, 95% CI, P 값 및 절편을 통해 독립적인 계산이 가능합니다.
모델에는 n = 240명의 참가자와 54건의 END 이벤트가 포함되었다. SBP는 10 mmHg 단위로 스케일링되었다. CI, 신뢰 구간; END, 조기 신경학적 악화; NIHSS, 미국 국립보건원 뇌졸중 척도; NLR, 호중구 대 림프구 비율; OR, 오즈비; SBP, 수축기 혈압; SE, 표준 오차.
판별력, 보정 및 결정 분석
54건의 END 이벤트가 발생한 240명의 참가자 중, 기본 모델의 겉보기 AUC는 0.762(95% bootstrap CI, 0.686–0.826)였으며, 낙관주의 보정 AUC는 0.741이었다. 개별 AUC는 SBP의 경우 0.648(95% bootstrap CI, 0.560–0.731), NIHSS의 경우 0.668(95% bootstrap CI, 0.592–0.740), NLR의 경우 0.711(95% bootstrap CI, 0.634–0.781), 그리고 협착증(stenosis)의 경우 0.602(95% bootstrap CI, 0.524–0.683)였다(그림 4). 쌍체 부트스트랩 AUC 차이를 분석한 결과, 결합 모델이 SBP(차이 0.114; 95% CI, 0.043–0.186; P < 0.001), NIHSS(차이 0.095; 95% CI, 0.025–0.169; P = 0.008), 협착증(차이 0.161; 95% CI, 0.087–0.240; P < 0.001)보다 우수한 것으로 나타났으나, NLR(차이 0.051; 95% CI, −0.021 – 0.128; P = 0.188)에 대해서는 결정적인 우위를 보이지 않았다.
그림 4: 결합 주 모델 및 개별 예측 인자에 대한 ROC 곡선. 분석에는 240명의 참가자와 54건의 END 이벤트가 포함되었습니다. 범례 항목은 1,000회의 비모수적 참가자 수준 부트스트랩 재표본 추출을 통해 얻은 AUC와 95% 백분위 CI를 나타냅니다. 쌍별 AUC 차이는 결합 모델과 각 비교 대상에 대해 동일한 재표본 추출 참가자 인덱스를 사용하여 계산되었습니다. 여기를 클릭하여 이 그림의 더 큰 버전을 확인하십시오.
1,000회의 부트스트랩 반복을 통해 참가자 수준의 out-of-bag 예측을 수행한 결과, AUC 0.733 및 Brier score 0.158을 얻었습니다. 참가자들을 평균 out-of-bag 예측 확률에 따라 순위를 매기고, 보정 평가를 위해 48명씩 5개의 동일한 크기 그룹으로 나누었습니다(그림 5). 중간 범위의 그룹들에서 샘플링 변동성이 나타났으며, 이에 따라 보정 상태는 우수하기보다는 근사치인 것으로 기술되었습니다. 결정 곡선 분석 결과, 사전에 지정된 5%–30% 임계값 범위의 상당 부분에서 모든 환자 또는 전혀 하지 않는 모니터링보다 강화된 신경학적 모니터링의 순 이익이 더 큰 것으로 나타났습니다(그림 6). 이 분석은 모델 기반 모니터링이 결과를 개선했다는 증거라기보다 수학적 유용성을 나타냅니다.
그림 5: 부트스트랩 out-of-bag 보정. 1,000회의 부트스트랩 반복 수행 시마다, 기본 모델을 부트스트랩 샘플 내에서 재적합시키고 해당 샘플에 선택되지 않은 참가자들을 예측하는 데 사용하였다. 참가자별 out-of-bag 예측값들을 평균 내어 정렬한 후, 48명씩 5개의 동일한 크기 그룹으로 나누었다. 각 점은 그룹 평균 예측 확률과 관찰된 END 비율을 비교한 것이다. out-of-bag AUC는 0.733이었으며, Brier score는 0.158였다. 45° 선은 이상적인 보정을 나타낸다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭하십시오.
그림 6: 강화된 신경학적 모니터링 및 임상의 재평가에 대한 결정 곡선 분석. 분석에는 240명의 참가자와 54건의 END 이벤트가 포함되었다. 순이익(Net benefit)은 5%–30%의 임계값에 대해 true positives/n − false positives/n × [threshold probability/(1 − threshold probability)]로 계산되었다. 입원 모델을 모든 환자를 모니터링하는 전략 및 어떤 환자도 모니터링하지 않는 전략과 비교하였다. 모델링된 조치는 강화된 신경학적 관찰 및 임상의 재평가였으며, 혈전 용해술, 항혈전제 증량 또는 혈압 치료를 처방하지 않았다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭하십시오.
민감도, 교란 요인 및 동적 혈압 분석
MRI 전용 코호트(n = 194; 사건 43건)에서 겉보기 AUC와 낙관주의 보정 AUC는 각각 0.784와 0.763이었으며, 모혈관 협착이 50% 이상인 경우를 제외한 후(n = 214; 사건 44건)에는 0.767과 0.743이었고, 허혈성 원인의 END만 분석했을 때(사건 52건)는 0.766과 0.745였습니다. BAD 의심 사례를 제외한 후에는 154명의 환자 중 9건의 사건만 남았습니다. 그 결과 겉보기 AUC 0.844와 낙관주의 보정 AUC 0.777은 정밀도가 낮았으며, 내인성 소혈관 질환에서의 성능을 입증하지 못했습니다(표 3).
의심되는 BAD, 모혈관 협착, 비원인 협착, 병변 직경, 발병 후 입원 시간 및 영상 진단법을 추가한 릿지 패널티 확장 기저 모델의 겉보기 AUC는 0.917이었으며, 낙관주의 보정 AUC는 0.895였습니다. 239명의 환자를 대상으로 한 치료 조정 탐색 모델의 겉보기 AUC와 낙관주의 보정 AUC는 각각 0.928과 0.894였습니다. 이러한 성능 향상은 주로 BAD 및 병변 특성과 관련이 있었습니다. 이 사후 모델들이 외부 검증을 대체하지는 않았습니다.
24시간 랜드마크 분석을 위해, 조기 END가 발생한 환자 12명을 제외하여 총 228명의 환자와 42건의 후기 이벤트가 남았습니다. 기본 랜드마크 모델의 겉보기 AUC와 낙관주의 보정 AUC는 각각 0.900 및 0.886이었습니다. SBP SD를 추가했을 때 겉보기 및 보정 AUC는 각각 0.933 및 0.917이었고, SBP CV를 추가했을 때의 AUC는 0.938 및 0.924였으며, SBP ARV를 추가했을 때의 AUC는 각각 0.926 및 0.911이었습니다(표 4). 혈압 변동성 측정값들은 서로 강한 상관관계를 보였으며, 각각 개별적으로 평가되었습니다. 이 측정값들은 처음 24시간 동안의 데이터를 요약한 것이므로, 입원 예측 인자로 해석하지 않았습니다.
| 분석 | n | END 이벤트 | 곡선 아래 면적(AUC) | 95% CI 하한값 | 95% CI 상한값 | 낙관성 보정 AUC | 평균 낙관성 |
| MRI 전용 코호트 | 194 | 43 | 0.784075158 | 0.698971234 | 0.858494296 | 0.762577064 | 0.021498094 |
| 모혈관 협착률 50% 이상 제외 | 214 | 44 | 0.76684492 | 0.691076661 | 0.844557494 | 0.743372957 | 0.023471963 |
| BAD 의심 사례 제외 | 154 | 9 | 0.844444444 | 0.712559733 | 0.937221057 | 0.777259626 | 0.067184818 |
| 허혈성 원인의 신경병성 뇌병증(END)만 해당 | 240 | 52 | 0.765957447 | 0.696140304 | 0.826356765 | 0.745421413 | 0.020536034 |
| 각 분석에서는 4개의 예측 변수를 포함한 연속 수축기 혈압(SBP) 모델을 재적합하였습니다. 수치는 정수입니다. BAD, 분지 동맥경화성 질환; AUC, ROC 곡선 아래 면적; CI, 신뢰 구간; END, 조기 신경학적 악화; MRI, 자기공명영상; SBP, 수축기 혈압. | |||||||
표 3: 민감도 분석. 각 분석은 4개의 예측 변수를 가진 연속-SBP 모델을 다시 적합시킨 결과이다. 표본 크기와 END-이벤트 수는 정수로 보고되었다. 의심되는 BAD를 제외한 후의 결과는 이벤트 수의 제한이 있었다.
각 분석에서는 4개의 예측 변수를 가진 연속적 SBP 모델을 다시 적합시켰습니다. 수치는 정수입니다. BAD, 분지 동맥경화성 질환; AUC, 수신자 조작 특성 곡선 아래 면적; CI, 신뢰 구간; END, 조기 신경학적 악화; MRI, 자기 공명 영상; SBP, 수축기 혈압.
| 분석 | n | 종결 이벤트 | 곡선하 면적 | 95% CI 하한값 | 95% CI 상한선 | 낙관주의 보정 AUC | 평균 낙관성 |
| 24시간 랜드마크 베이스 모델 | 228 | 42 | 0.899641577 | 0.846615322 | 0.939225245 | 0.886162408 | 0.013479169 |
| 24시간 랜드마크 + SBP 표준편차 | 228 | 42 | 0.932923707 | 0.876962806 | 0.976850902 | 0.91689537 | 0.016028338 |
| 24시간 랜드마크 + 수축기 혈압 변동성(SBP CV) | 228 | 42 | 0.938300051 | 0.890462815 | 0.978702433 | 0.923886437 | 0.014413614 |
| 24시간 랜드마크 + SBP ARV | 228 | 42 | 0.926395289 | 0.87816513 | 0.962965313 | 0.910898406 | 0.015496883 |
| 24시간 이전에 END가 발생한 환자는 제외되었습니다. BP 변동성 지표는 하나씩 추가되었습니다. 횟수는 정수로 표시되었습니다. ARV, 평균 실질 변동성; AUC, 수신자 작동 특성 곡선 아래 면적; BP, 혈압; CI, 신뢰 구간; CV, 변동 계수; END, 조기 신경학적 악화; SBP, 수축기 혈압; SD, 표준 편차. | |||||||
표 4: 탐색적 24시간 랜드마크 분석. 24시간 이전에 END가 발생한 환자는 제외되었다. 공선성을 피하기 위해 BP-변동성 지표를 하나씩 추가하였다. 표본 크기와 END-이벤트 수는 정수로 표기하였다.
24시간 이내에 END가 발생한 환자는 제외되었습니다. BP 변동성 지표가 하나씩 추가되었습니다. 수치는 정수로 표시되었습니다. ARV, 평균 실제 변동성; AUC, 수신자 조작 특성 곡선 아래 면적; BP, 혈압; CI, 신뢰 구간; CV, 변동 계수; END, 조기 신경학적 악화; SBP, 수축기 혈압; SD, 표준 편차.
기존에 발표된 END 모델의 적용 가능성
순수 운동 증후군과 발표된 DBP 범주가 수집되지 않았고 코호트 정의가 달랐기 때문에, 진행성 열공성 뇌졸중 점수를 계산할 수 없었습니다. 혈전 길이와 원인 동맥 분절에 대한 정보가 없었으며, 해당 점수가 다른 대혈관 폐색 환자군을 대상으로 개발되었기 때문에 ENDI 점수를 계산할 수 없었습니다. 현재의 입원 모델은 연속 SBP, 기저 NIHSS, NLR 및 50% 이상의 모든 혈관 협착증을 사용하여 계산 가능했으나, 개발 코호트 내에서만 내부 검증이 이루어진 상태로 남아 있었습니다(부록 표 3).
데이터 가용성:
본 개정판에 사용된 비식별 처리된 참여자 수준 데이터 세트는 보충 파일 1로 제공됩니다.
보충 표 1: 단순화된 이진-SBP 모델. 보조 모델에는 169 mmHg에서 이분화된 SBP, 기저 NIHSS, NLR 및 50% 이상의 모든 혈관 협착이 포함되었습니다. SBP 임계값은 최대 Youden 지수를 사용하여 선정되었습니다. 95% 부트스트랩 구간은 153–183 mmHg였습니다. 이 모델은 보조적인 단순화 분석으로만 제시되었습니다. 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.
보충 표 2: SBP–DBP 공동 민감도 모델. 이 모델에는 SBP와 DBP가 각각 10 mmHg당으로 스케일링되어 동시에 포함되었으며, 기저치 NIHSS, NLR 및 50% 이상의 모든 혈관 협착 여부가 함께 포함되었습니다. 분석을 통해 두 혈압 구성 요소와 END의 공동 연관성을 평가하였습니다. 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.
보충 표 3: 기발표된 END 모델의 적용 가능성. 이 표는 Progressive Lacunar Stroke 점수, ENDi 점수 및 현재의 입원 모델의 원래 모집단, 필수 예측 인자 및 적용 가능성을 비교합니다. 필수 예측 인자 구성 요소를 사용할 수 없거나 대상 모집단이 본 코호트와 다른 경우, 기발표된 점수를 계산하지 않았습니다. 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.
보충 파일 1: 비식별화된 참가자 수준 데이터셋. 이 CSV 파일에는 수정 분석에 사용된 비식별화된 참가자 수준 데이터가 포함되어 있습니다. 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.
약어: ARV, 평균 실제 변동성; AUC, 수신자 작동 특성 곡선 하 면적; BAD, 분지 죽상경화성 질환; BP, 혈압; CI, 신뢰 구간; CT, 컴퓨터 단층촬영; CV, 변동 계수; DBP, 이완기 혈압; END, 조기 신경학적 악화; ENDi, 허혈성 원인의 조기 신경학적 악화; IQR, 사분위 범위; MRI, 자기 공명 영상; NIHSS, 미국 국립보건원 뇌졸중 척도; NLR, 중성구 대 림프구 비율; OR, 오즈비; ROC, 수신자 작동 특성; SBP, 수축기 혈압; SD, 표준 편차; SE, 표준 오차; TIA, 일과성 허혈 발작.
토론
본 개발 코호트에서 END는 22.5%에서 발생했으며, 이는 열공성 허혈성 뇌졸중의 현대 통합 추정치와 밀접하게 일치하였다2. 4개 변수 모델에서 입원 중 지속적인 SBP, 기저 NIHSS, NLR 및 기록된 협착 유무가 END와 연관이 있었다. 그러나 낙관 편향을 보정한 AUC 0.741과 out-of-bag Brier score 0.158은 결정적인 성능보다는 중간 정도의 예후 성능을 뒷받침하였다.
수정된 SBP 분석은 해석을 실질적으로 변화시켰습니다. 이전의 169 mmHg 이분법은 정보를 손실시켰으며 정당화될 수 있는 수준보다 더 정밀한 것처럼 보였습니다. 스플라인 분석에서는 비선형성의 증거가 나타나지 않았으며, 부트스트랩 컷오프 구간은 153–183 mmHg였습니다. 또한, DBP를 포함했을 때 SBP 계수가 완화되었습니다. 이러한 결과는 BP를 연속적인 예후 마커로 처리하고 보편적인 치료 임계값 설정을 피하는 것을 뒷받침했습니다. BP는 뇌졸중 관련 스트레스, 기존의 고혈압, 자가조절 장애, 통증 또는 초기 생리학적 불안정성을 반영했을 수 있으나, 관찰적 연관성만으로는 BP 감소의 이득이나 위해를 결정할 수 없었습니다.
24시간 랜드마크 분석 결과는 동적 혈압(BP)이 추가적인 정보를 포함하고 있다는 우려를 뒷받침했습니다. 이전 연구들은 급성 BP 변동성과 END 사이의 연관성을 밝힌 바 있습니다12,17. 본 데이터셋에서 SD, CV, ARV는 각각 24시간 후 상태 악화에 대한 판별력을 향상시켰습니다. 그럼에도 불구하고, 이러한 측정들은 결과 관찰 기간 중에 이루어졌으며 치료나 진행 중인 뇌졸중의 영향을 받았을 가능성이 있습니다. 따라서 이들은 기저선 혼란 변수나 인과적 치료 대상이라기보다, 시간에 따라 업데이트되는 경고 마커로 간주되었습니다.
BAD가 병인론적 이질성의 가장 강력한 원인으로 나타났습니다. END 사례의 83%가 BAD의 정의에 부합했으며, BAD와 병변 특성을 추가했을 때 모델의 겉보기 성능이 현저히 향상되었습니다. 더 크고 근위부에 위치한 병변은 여러 개의 천공동맥이나 모동맥의 플라크를 포함했을 수 있으며, 경색 범위가 확장되기 쉬웠을 가능성이 있습니다7. 동시 발생한 협착 또한 관류 예비능을 감소시켰을 수 있으나, 동맥 분절 및 혈관벽 데이터의 부재로 인해 원인이 되는 플라크를 확인하는 것은 불가능했습니다. 이에 따라, 병인론적으로 균일한 SAO를 암시하기보다는 제목에 “경미한 소피질하 경색(minor small subcortical infarction)”이라는 용어를 사용하였습니다.
0–5 범위 내에서 더 높은 NIHSS 값은 전략적으로 중요한 피질척수 경로의 침범이나 더 심각한 초기 조직 손상을 나타냈을 수 있습니다. NLR은 허혈과 관련된 선천성 면역 활성화를 반영했을 수 있으며; 중성구 산물, 산화 스트레스 및 매트릭스 메탈로프로테이나제는 내피 세포 손상을 악화시킬 수 있는 반면, 상대적인 림프구 감소증은 스트레스 신호를 반영할 수 있습니다8,11. 이러한 기전들은 생물학적으로 가능성이 있으나, 회고적 연관성 분석을 통해 확립된 것은 아닙니다.
기존에 발표된 점수와의 유효한 정량적 비교는 불가능했습니다. Progressive Lacunar Stroke 점수를 산출하려면 순수 운동 증후군(pure motor syndrome) 여부와 발표된 확장기 혈압(DBP) 범주 정보가 필요했으나, 해당 데이터 세트에는 이러한 정보가 포함되지 않았습니다.13ENDi 점수는 폐쇄 부위와 혈전 길이가 필요하며, 대혈관 폐쇄가 동반된 경증 뇌졸중의 혈전 용해 치료를 위해 개발되었습니다.14결측 성분이 포함된 상태로 어느 한 쪽의 점수를 계산했다면 오해의 소지가 있는 비교 결과가 도출되었을 것입니다. 따라서 정성적인 적용 가능성 비교 분석을 추가하였습니다. 부록 표 3개별 예측 인자와의 비교 결과가 보고되었으며, 기존 모델보다 우수하다는 주장은 삭제되었다.
몇 가지 중요한 한계점이 있었습니다. 첫째, 본 연구는 외부 검증을 거치지 않은 단일 센터 소급 개발 연구였습니다. 둘째, 원인 분류는 통상적인 진료 과정에서 이루어졌으며, 상세한 병변 위치, 측면, 책임 동맥 분절, 원본 이미지 재판독 및 추적 가능한 독립적 눈가림 판정 결과를 사용할 수 없었습니다. 셋째, 46명의 환자가 CT 영상만으로 분류되었으며, CT에서는 작은 급성 피질하 경색을 놓쳤을 가능성이 있습니다. MRI 전용 분석을 통해 이 우려를 부분적으로 해결했으나 완전히 제거하지는 못했습니다. 넷째, 사건 분포에서 BAD 의심 사례가 지배적이었으며, non-BAD 분석에는 9건의 사건만이 포함되었습니다. 다섯째, 치료가 무작위로 배정되지 않았습니다. 치료 시점이 임상적 궤적과 연관되었을 수 있고, 채혈 전 치료 값 하나가 누락되었으며, 정맥 수액 양에 대한 정보를 얻을 수 없었습니다. 여섯째, NIHSS 평가는 중앙 집중식 눈가림 방식이 아닌 통상적인 방식으로 수행되었습니다. 일곱째, 확장 모델을 적용하기에 표본 크기가 작았으며, 부트스트랩 검증이 지리적 및 시간적 검증을 대체할 수는 없었습니다. 마지막으로, 24-hBP 변동성 분석은 랜드마크 기반으로 이루어졌으므로 입원 시점만의 노모그램과 무분별하게 결합하여 사용할 수 없었습니다.
공개 사항
저자들은 이해관계의 충돌이 없음을 밝혔습니다.
감사의 글
환자 진료 및 데이터 수집에 도움을 주신 진화시 중앙병원 신경과와 첨단 뇌졸중 센터의 의료진에게 감사드립니다.
재료
| 이름 | 회사 | 카탈로그 번호 | 댓글 |
|---|---|---|---|
| 자동 혈액 분석기 | Sysmex Corporation | XN-1000 | 중성구-림프구 비율 도출에 사용된 일상적인 혈구 수 측정 |
| 컴퓨터 단층 촬영 스캐너 | Siemens Healthineers | SOMATOM Drive | 일상적인 임상 진료 중 비조영 컴퓨터 단층 촬영 및 컴퓨터 단층 혈관 조영술 획득 |
| CTA/MRA 영상 획득 및 협착 평가 | Department of Radiology, Jinhua Municipal Central Hospital | 기관 내 임상 CTA/MRA 프로토콜; 두개내 협착에 대한 WASID 측정 관례 | 서명된 일상 진료 방사선 보고서에서 소급 추출; 별도의 연구 영상 플랫폼 없음. 프로토콜 식별자 할당되지 않음 |
| 전자 의무 기록 및 임상 데이터 소스 | Jinhua Municipal Central Hospital | 기관 내 병원 정보, 실험실, 약물 및 방사선 보고 시스템 | 비식별화된 일상 진료 데이터의 소급 추출; 독립된 연구용 전자 의무 기록 제품 없음. 상용 카탈로그 번호, 버전 및 RRID 해당 없음. |
| 자기 공명 영상 스캐너 | GE HealthCare | SIGNA Pioneer 3.0T | 일상적인 임상 진료 중 확산 강조 영상, 겉보기 확산 계수 영상 및 자기 공명 혈관 조영술 획득 |
| Microsoft Excel | Microsoft Corporation | Microsoft 365 | 표 검토 및 제출 패키징 |
| Microsoft Word | Microsoft Corporation | Microsoft 365 | 원고 작성 |
| 미국 국립보건원 뇌졸중 척도 | National Institute of Neurological Disorders and Stroke | NIHSS 평가 양식 | 일상적인 신경학적 평가 |
| NumPy | Open-source Python package | 2.3.3 | 수치 계산; 프로젝트 특정 RRID 보고되지 않음. |
| pandas | Open-source Python package | 2.3.3 | 데이터 관리; 프로젝트 특정 RRID 보고되지 않음. |
| Python | Python Software Foundation | 3.13.5 | 재현 가능한 통계 분석; RRID: SCR_008394. |
| SciPy | Open-source Python package | 1.16.2 | 통계 함수; 프로젝트 특정 RRID 보고되지 않음. |
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