가래습기 및 혈액정체 증후군이 동반된 식도곤란(시비)에 대한 변형 산오 진술 및 얼첸 내장의 임상 효능

요약

이 프로토콜은 진행성 식도 편평세포암 환자에서 식도 삼오 끓임과 얼첸 조약과 카므렐리주맙 및 안로티닙 병용 평가를 위한 재현 가능한 임상 워크플로우를 설명합니다. 프로토콜은 환자 선별, 무작위 배정, 제기제 준비, 치료 투여, 종양 반응 평가, TCM 증후군 점수 매김, 혈청 종양 표지 검사, 유세포 면역 프로파일링, 안전성 모니터링 및 통계 분석을 표준화합니다.

초록

이 프로토콜은 진행성 식도 편평세포암 환자 중 식도 삼도 삼두막 및 가래 습기/정혈 증후군을 가진 환자에서 카므렐리주맙과 안로티닙을 결합한 수정된 산아오 조약과 평가자 맹검 임상 워크플로우를 설명합니다. 이전 1차 백금 기반 화학요법 후 진행된 96명의 환자들은 카므렐리주맙과 안로티닙을 함께 투여받는 대조군 또는 동일한 요법을 수정된 산아오 및 얼첸 약제를 투여하는 관찰군에 배정되었습니다. 프로토콜에는 표준화된 환자 선별, 할당 은폐, 조제 준비, 치료 투여, 면역 수정 RECIST 기준을 이용한 종양 반응 평가, TCM 증후군 점수 매김, 혈청 종양 표지 검출, T세포 소집합의 유세포 분석 분석, 이상반응 모니터링 및 통계 분석이 포함되었습니다. 3회 치료 주기 후, 관찰군은 ORR과 DCR이 더 높고, TCM 증후군 점수와 혈청 종양 표지자가 더 크게 감소했으며, 말초 T세포 지표의 변화가 대조군보다 더 유리한 것으로 나타났습니다. 관찰군에서는 심한 골수억제, 간 기능 장애, 메스꺼움/구토가 덜 드물게 나타났습니다. 이러한 결과는 통합 요법이 실현 가능하고 임상적으로 유망할 수 있음을 시사하지만, 단일 기관 오픈 라벨 설계와 짧은 추적 관찰 기간이 인과관계 해석을 제한합니다. 위약 대조군과 더 긴 생존 추적 관찰을 포함한 대규모 다기관 임상시험이 필요합니다.

서론

전통 중의학(TCM)에서 식도암은 시비(식도 연하곤란^증)의 범주에 속합니다. 시비의 병인은 주로 식이 불규칙, 감정 조절 장애, 건강한 기 부족에 기인하며, 이들이 비장과 위의 기능 장애를 초래합니다. 그 결과 내부 가래-습기가 생성되고, 혈정이 식도를 막아 연하곤란, 흉골후부 충만감과 통증, 식욕부진, 피로, 점성 가래로 임상적으로 나타난다. 이러한 증상들은 환자의 영양 섭취와 전반적인 삶의 질에 심각한 저해를 줍니다². 현대 의학은 이 상태를 식도암과 심장암의 중기 및 진행기와 연관지어 보고 있습니다.

현재 카므렐리주맙과 안로티닙의 결합과 같은 표적 치료와 면역치료가 임상 실무에서 일상적으로 사용되고 있습니다^. 그러나 이러한 요법은 종종 골수 억제, 간 기능 장애, 위장 독성 등 부작용을 동반하며, 내성이 낮은 환자^{들은 치료를 중단}해야 하는 경우가 많습니다. 더불어, 기존 현대 치료법은 가래 습기와 혈정과 관련된 한의학 증후군 완화에 제한적인 효과를 보입니다.

식도암의 진행은 편평세포암 항원(SCC-Ag), 탄수화물 항원 19-9(CA199), 발암배아 항원(CEA) 등 특정 혈청 종양 지표를 통해 면밀히 관찰됩니다. 이 바이오마커들은 종양 부담을 반영할 뿐만 아니라, 장기간 가래와 혈액 정지로 인한 내부 환경 혼란과도 본질적으로 연결되어 있습니다. 더 나아가, 종양 면역 미세환경은 질병 진행 경로에 중요한 역할을 합니다. 질병 진행은 종종 심각한 면역억제로 특징지어지며, 이는 T 림프구 하위 집합의 불균형, CD4+ T 세포의 고갈, 말초 CD4+/CD8+ 비율의 비정상, 그리고 효과기 T 세포의 기능 소진으로 나타납니다. 기존 표적 치료법은 악성 세포에 대해 공격적이지만, 이 미묘한 면역 평형을 재구성하는 데 실패하는 경우가 많으며, 전신 독성을 통해 면역 억제를 악화시킬 수도 있습니다.

이러한 한계를 극복하기 위해 TCM과 현대 종양학 요법을 통합하는 것은 포괄적인 암 관리에서 매우 유망한 치료 전략으로 떠올랐습니다. 복잡한 다성분 시너지 메커니즘을 통해 작동하는 TCM 제형은 종양 미세환경 조절에 잠재적 이점을 제공할 것으로 가설화되고 있습니다. 가래와 정지의 근본 원인을 표적으로 삼음으로써, 중의학은 악성 종양과 관련된 만성 염증 상태를 완화하여 면역 감시를 지원하고 기존 면역치료와 보완할 수 있다고 가정합니다. 구체적으로, 가래를 해소하고 혈액을 활기차게 하는 전략이 국소 점막 미세 순환을 개선하고 조직 저산소증을 줄이며, 이론적으로는 종양 침대로의 이펙터 T 세포의 강력한 침투를 촉진할 것으로 가설화됩니다. 이로 인해 캄렐리주맙과 같은 면역 체크포인트 억제제와 시너지 효과를 내는 매우 유리한 면역학적 환경이 만들어지며, 항종양 효능을 증폭시키고 내재적 독성을 완화합니다.

한의학 이론에 따르면, 가래-습기와 혈액 정체의 복잡한 상호작용이 진행성 시비의 핵심 증후군입니다. 따라서 치료 원리는 습기를 건조시키고, 가래를 해소하며, 혈액을 활기차게 하고, 기를 조절하는 데 집중해야 합니다. 산아오 부술은 폐를 환기시키고 감기를 몰아내며 기침을 완화하여 정체를 효과적으로 풀고 기 운동을 촉진한다 ^5,6,7. 호흡기 질환에 고전적으로 적응증이 적용되지만, 식도 삼식장애(시비/이게)에서의 적용은 한의학의 내장 조정 원리에 깊이 뿌리를 두고 있습니다. 폐기의 하강이 위기의 하행을 생리적으로 돕기 때문에, 폐를 환기시키는 것은 간접적으로 식도 폐색을 완화하고 발혈 및 연하곤란과 같은 증상을 완화합니다. 반대로, 얼첸 타원은 습기를 말리고 가래를 해소하는 고전 공식으로, 비장을 강화하고 중교를 조화시키는 역할을 ^합니다.

현대 약리학 연구는 이러한 고전적 식물학 공식의 종양학 적용을 점점 더 입증하고 있습니다. 예를 들어, 얼첸 데코션과 같은 고전 식물성 조제와 그 활성 성분들은 만성 염증을 완화하고 종양 진행과 관련된 대사 경로를 조절하는 잠재력으로 점점 더 인정받고 있습니다. Pinellia ternata 는 전통적으로 점막 가래를 제거하는 데 사용되며, 이는 상피 세포의 만성적인 병리적 자극을 줄이기 위한 기전입니다. 또한, 전임상 증거에 따르면 전통적으로 비장을 강화하고 습기를 제거하는 데 사용되던 포리아 코코스가 대식세포 기능을 조절하고 점막 장벽의 완전성을 유지하는 데 도움을 줄 수 있습니다. 이러한 약리학적 특성은 전신 면역 항상성을 지원하고 심한 메스꺼움과 구토와 같은 위장관 부작용을 완화할 수 있다고 가설화됩니다.

이 두 증제제의 시너지 변형은 근본적으로 가래 습기와 혈액 정체 증후군이 특징인 시비의 병인과 정확히 일치합니다. 따라서 본 연구는 가래습기 및 정혈증후군 치료에 있어 변형된 산아오 및 얼첸 주술의 임상 효능, 안전성 및 면역조절 기전을 체계적으로 분석하는 것을 목표로 합니다.

프로토콜

연구 프로토콜은 환자 등록 전에 Mianzhu 전통 중의학 병원 윤리위원회에서 검토 및 승인되었습니다(승인 번호 2024.0; 프로토콜 버전 1.0, 버전일: 2024년 5월 9일). 윤리 검토는 신속 검토 절차를 통해 진행되었고, 연구는 실행 승인을 받았습니다. 모든 환자 또는 그들의 법적 보호자는 연구 참여 전에 서면 동의서를 제공했습니다. 이 연구는 헬싱키 선언과 인간 참여자를 포함한 임상 연구에 관한 관련 기관 요건에 따라 수행되었습니다.

환자 선정 및 기초 특성
2024년 10월부터 2025년 9월까지 면주중의학병원에서 등록 및 전면 치료 과정을 완료한 시비 진단 96명의 환자가 무작위로 대조군(n=48)과 관찰군(n=48)에 무작위로 배정되었습니다. 환자 선별, 등록, 무작위화, 추적관찰, 분석 집단의 정의(면역 지표 평가를 위한 특정 사례 소멸 포함)의 상세 과정은 CONSORT 흐름도(보충 그림 1)에 설명되어 있습니다. 배분 은폐는 순차적으로 번호가 매겨진 불투명 봉투를 이용해 세심하게 유지되었다. 중의학 조제의 독특한 맛, 향, 외관을 고려할 때, 이중 블라인드 설계는 현실적이지 않았습니다. 따라서 본 연구는 개방 표기(오픈 라벨) 임상시험으로 실시되었으며, 구체적으로, 종양 반응을 평가하는 방사선과 의사와 혈액 샘플을 분석하는 실험실 기술자들은 환자군 배정에 대해 엄격히 맹검되었습니다. 이 연구의 최종 추적 관찰 및 데이터 마감일은 2025년 12월 31일이었습니다. 등록된 96명의 환자 전원이 3개월 치료 과정을 완수하고 데이터 분석 시작 전에 필요한 임상 및 실험실 평가를 받은 것으로 확인되었습니다. 포함 기준은 다음과 같이 정의되었습니다: 1) 식도암 표준화 진단 및 치료 지침¹¹에 명시된 서양 의학 진단 기준을 충족하고, 조직학적으로 확인된 진행기 식도 편평세포암(ESCC)이 진행된 4기, 그리고 이전 1차 백금 기반 화학요법 중 또는 이후에 질병 진행이 기록된 경우(균일한 2차 치료 환경을 보장함); 2) 임상 TCM 종양학¹²에 따른 가래-습기 및 정혈 증후군 진단 기준을 충족함. 주요 증상으로는 연하곤란, 구강 및 목 건조, 발출, 흉부 통증이 있었습니다. 2차 증상으로는 칙칙한 안색, 거식증, 쇠약, 피로, 변비, 점상이 있는 짙은 보라색 혀, 두꺼운 흰색 기름진 코팅, 미끄럽고 거친 맥박이 있었다; 3) 카르노프스키 수행 상태(KPS) 점수 ≥ 60, 생존 기간은 ≥ 3개월로 추정됩니다. 제외 기준에는 동반 고형 악성 종양, 자가면역 질환, 연구 약물 금기증, 장기 추적 관찰 협조 불능 환자가 포함되었습니다. 두 그룹 간의 기저 특성은 통계적 차이가 없었으며(P > 0.05), 이는 비교 가능성을 나타냅니다(표 1).

치료 프로토콜
두 그룹 모두 카므렐리주맙 치료를 받았습니다. 첫날에는 200mg의 Camrelizumab을 정맥 주입으로 투여했습니다. 대조군은 추가로 14일 연속 경구 안로티닙(10mg, 하루 1회)을 투여한 후 7일간 휴식을 취했습니다. 한 치료 주기는 21일간 지속되었고, 총 3주기가 투여되었습니다. 관찰군에서는 동일한 표준 요법인 카므렐리주맙과 안로티닙이 한의학 중재와 함께 시행되었습니다. 동시에 관찰 그룹은 수정된 산아오와 얼첸 조제를 투여받았다. 기본 조제는 에페드라 (10g), 쓴 살구씨(15g), 감초(15g), 포리아 코코스 (50g), 귤 껍질(30g), 피넬리아 테르나타 (10g)로 구성되었습니다. 혈흔이 섞인 가래 환자에게는 판낙스 노토인삼(15g)을 추가하였다. 심한 흉통, 두통, 사지 통증이 있는 경우에는 천슝(30g)이 포함되었습니다. 배치별 일관성과 임상 재현성을 보장하기 위해 모든 원료 한약은 인증된 우수 제조 기준(GMP) 공급업체로부터 조달되었으며, 면주 중의학 병원 약국에서 인증을 받았습니다. 품질 관리는 중국 약전(2020년판)에 따라 엄격히 수행되었으며, 이 법전은 각 허브의 주요 활성 성분에 대한 고효율 액체 크로마토그래피(HPLC) 정량과 함께 거시적 식별을 요구하고 있습니다.

표준화된 조제 과정에서는 처방된 허브 혼합물을 1000mL 증류수에 30분간 담갔고, 이후 두 차례에 걸쳐 45분, 두 번째는 30분씩 끓였습니다. 이후 혼합된 여과액은 일일 용량당 400mL의 표준화된 부피로 농축되었습니다. 최종 액체는 멸균 파우치에 진공 포장되어 4 °C에서 보관되었습니다. 환자들은 경구 투여 전에 약을 데우고, 식사 후 하루 세 번 약 133mL를 복용하도록 지시받았습니다. 치료 하루마다 한 가지 허브 패키지에서 신선한 하루 1회 용량을 준비했습니다. 산아오 데코션에는 교감 흥분 효과가 있는 에페드린 알칼로이드가 포함된 에페드라가 포함되어 있기 때문에, 환자의 심혈관 지표—혈압, 안정시 심박수, 심전도(ECG) 추적 수치—는 기저선과 각 치료 주기 전에 엄격히 모니터링되었습니다. 이 감시는 특히 안로티닙을 병행하는 환자에서 잠재적 허브-약물 상호작용 또는 심혈관 독성 악화를 식별하기 위해 구축되었습니다.

결과 측정
1차 및 2차 평가 평가 항목. 주요 효능 평가 평가 지표는 객관적 반응률(ORR)이었습니다. 부차평가 항목으로는 질병 조절율(DCR), 중의학(TCM) 증후군 점수, 혈청 종양 지표 수치, 면역 기능 지표, 안전성 결과가 포함되었습니다. 종양 반응은 비정형 면역 관련 반응 패턴을 고려하기 위해 면역 수정 고형 종양 반응 평가 기준(RECIST)에 따라 세 차례 치료 주기 후 평가하였다. 완전 반응(CR)은 모든 표적 병변이 4주 이상 사라진 것으로 정의되었습니다. 부분 반응(PR)은 표적 병변 직경 합이 최소 30% 이상 감소한 상태를 4주 이상 유지한 것으로 정의되었습니다. 진행성 질환(PD)은 병변 크기가 최소 30% 이상 증가하거나 새로운 병변이 나타나는 것으로 정의되었습니다. 안정질환(SD)은 PR 또는 PD 기준을 충족하지 않는 반응으로 정의되었습니다.

ORR = (CR + PR) / 총 × 100% (1)

DCR = (CR + PR + SD) / 총 × 100% (2)

중의학 증후군 점수. 한의학 증후군 점수는 신한의학 임상 연구 지침 원칙에 따라 평가되었습니다. 진단의 일관성을 확보하고 주관적 편향을 줄이기 위해, 모든 한의학 증후군 평가는 진단 기준에 대한 통합 사전 교육을 받은 두 명의 선임 중의학 의사가 독립적으로 수행하였습니다. 증상 등급 또는 혀/맥박 구분에 대한 이견은 세 번째 주치의와의 논의나 협의를 통해 해결되었습니다. 증상은 무(no), 경미, 중등도, 중증으로 등급을 매기고 각각 0, 2, 4, 6점으로 평가되었습니다. 혀와 맥박 증상은 존재할 경우 1점, 없으면 0점으로 평가되었습니다.

혈청 종양 표지 평가. 기초와 3회 치료 주기 후에 말초 정맥 혈액 샘플을 채취하였습니다. 혈청 종양 표지 검사를 위해 하룻밤 금식 후 혈청 분리관에 3mL의 정맥혈을 수집하였다. 샘플은 상온에서 30분간 응고된 후, 4°C에서 1,500분간 10분간 원심분리했습니다. 혈청은 분리되어 −80 °C에서 보관되어 분석이 완료되었습니다. 혈청 SCC-Ag, CA199, CEA 수준은 제조사 지침에 따라 효소 결합 면역흡착법(ELISA) 키트를 사용해 정량화하였습니다. 모든 샘플은 중복하여 검사되었으며, 분석 내 변동 계수가 15%를 초과할 때 검사를 반복했습니다.

면역 기능 평가. 면역 기능 분석을 위한 말초 혈액 샘플은 기저 시점과 3회 치료 사이클 후에 EDTA 항응고제 튜브에 수집되어 채취 후 4시간 이내에 처리되었습니다. CD3+, CD4+, CD8+ T 림프구 소집합은 플루오로크롬 결합 단클론 항체를 이용한 유세포검사법으로 측정하였다. 림프구는 처음에 전방 및 측면 산란 특성을 기반으로 확인되었고, 이후 잔해와 이중선을 제외하였습니다. CD3+, CD4+, CD8+ 세포의 비율은 게이트 림프구 집단 내에서 계산되었습니다. 각 분석 배치 전에 표준 품질 관리 구슬을 사용하여 기기 교정과 형광 보상이 수행되었습니다. 채취 및 처리 중 혈액량 부족이나 용혈으로 인해 각 그룹에서 40명의 환자로부터 완전한 쌍 유세포검사 데이터가 성공적으로 획득되었습니다. 이 면역 기능 하위 집합의 기초 인구통계학적 및 임상 특성은 두 그룹 간에 유사했으며(P > 0.05), 비교 면역 분석의 신뢰성을 뒷받침하였다.

안전 평가. 치료 기간 동안 부작용은 기록되었으며, 부작용 공통 용어 기준(CTCAE) 버전 5.0에 따라 등급이 매겨졌습니다. 안전성 모니터링에는 정기 혈액 검사, 간 및 신장 기능 검사, 위장 증상, 혈압, 안정 시 심박수, 심전도 소견이 포함되었습니다. 특히 간, 혈액학, 위장관, 심혈관 독성 가능성에 주목하였으며, 이 요법에는 카므렐리주맙, 안로티닙, 에페드라 함유 증빙제가 포함되어^{있었습니다.}

생물안전 및 폐기물 처리. 모든 혈액 샘플, 사용한 튜브, 날카로운 도구, 일회용 소모품, 그리고 잔여 생물학적 물질은 임상 폐기물로 취급되었습니다. 잔여 한방 조제 재료와 포장재는 기관의 의료 폐기물 및 생물안전 절차에 따라 폐기되었습니다. 모든 폐기물은 면주중의학병원 규정에 따라 훈련된 인력에 의해 수거, 라벨 부착, 운송 및 처리되었습니다.

통계 분석
통계 분석은 SPSS 26.0 소프트웨어를 사용하여 수행되었습니다. 표본 크기는 주요 효능 평가 지표(ORR)를 기준으로 결정되었습니다. 대조군의 추정 ORR이 30%이고 관찰군에서 60%로 개선될 것으로 예상된다면, 양측 유의수준 α = 0.05에서 80% 검정권을 달성하려면 최소 39명의 환자가 한 팔당 필요했습니다. 약 20%의 잠재적 탈락률을 고려하기 위해 표본 크기가 그룹당 48명으로 확대되었습니다. 효능 및 안전성 분석은 할당된 치료를 최소 한 회 이상 받은 모든 무작위 환자로 구성된 전체 분석 세트(FAS)에 대해 수행되었습니다. 등록된 96명의 참가자 전원이 추적 관찰 손실 없이 처방된 치료 주기와 평가를 완료했으므로 누락된 데이터에 대한 통계적 추정 방법이 필요하지 않았습니다. 연속 변수는 평균 ± 표준편차로 표현하고 독립 표본 t-검정을 사용해 분석하였습니다. 범주별 변수는 백분율로 표현되었으며, 카이제곱(χ² ) 검정으로 분석되었습니다. P값 0.05< 통계적으로 유의한 것으로 간주되었습니다.

결과

임상 효능 평가
세 번의 표적 개입 주기 후, 임상 종양 반응을 체계적으로 분석하였습니다(표 2). 수정된 중의학 타약을 통합한 관찰군은 5건(10.42%)에서 완전 반응(CR), 19건(39.58%)에서 부분 반응(PR)을 기록했습니다. 대조군은 CR 0건, PR 14건(29.17%)을 보였습니다. 결과적으로 관찰군의 객관적 반응률(ORR)은 50.00%에 도달했으며, 이는 대조군의 29.17%보다 유의하게 우수했습니다(χ² = 4.341, P = 0.037). 또한 관찰군 19명(42.22%)은 안정질환(SD)을 유지했으며, 질병 조절율(DCR)은 89.58%였고, 대조군은 72.92%의 DCR과 13건(28.89%)이 진행(PD)을 기록했습니다. 이 DCR 차이는 통계적으로 유의미했으며(χ² = 4.376, P = 0.036), TCM 접근법...

토론

시비의 핵심 병인은 기의 정체, 내부 가래 축적, 혈액 정체, 폐와 위 사이의 불균형을 포함한다. 임상적으로는 식사 중 또는 식사 후 가슴 답답함, 유치, 거식증, 연하곤란으로 나타나며, 때로는 기침과 거침이 동반됩니다. 본 연구에서 관찰군은 3회 치료 주기 후 대조군보다 객관적 반응률(ORR)과 질병 통제율(DCR)이 더 높았으며, 이는 식도암에 대한 통합 TCM 기반 치료 전략에 관한 이전 연구들과 대체로 일치한다¹⁷. 한의학 이론의 관점에서 에페드라는 폐를 환기시키고 차기를 배출하여 폐기의 하강 운동을 촉진합니다. 쓴 살구씨는 기를 아래로 유도하고 기침을 완화하는 데 도움을^줍니다. 감초는 공식의 특성을 조화시키고 폐기를 회복시킨다. Pinellia Ternata는 가슴과 위의 가래 습기를 해소하는 데 사용되며, 귤 껍질은 기를 조절하고 위를 조화롭게 하며, 젖출과 충만함을 완화합...

재료

이 논문에 사용된 재료 목록

이름	회사	카탈로그 번호	댓글
캠레리주맙	장쑤 헝루이 제약유한공사	200 mg/바이알	표준 치료법
안로티닙	치아 타이 톈칭 제약그룹유한공사	10 mg/캡슐	항종양 표적 치료법
수정된 산아오 즙제 및 얼천 즙제	면주 전통 중의원	약초 제형	보조 TCM 치료법
ELISA 키트	상업 공급자	제조업체의 지침에 따름	SCC-Ag, CA199 및 CEA 측정
유 세포계	상업 공급자	표준 임상 기기	CD3+, CD4+, 및 CD8+ T 세포 서브셋 측정
SPSS 소프트웨어	IBM 주식회사	버전 26.0	통계 분석