리뷰 논문

전임상 암 연구를 위한 표준화된 이종이식 모델

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DOI:

10.3791/71892

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2026년 8월 18일

1Altogen Labs R&D

이 논문에서

요약

이종이식 모델—세포주 유래(CDX), 환자 유래(PDX), 인간화 및 자가 이식 모델—은 암 치료제 개발을 위한 주요 in vivo 플랫폼으로 활용되고 있으며, 현재의 최적 실무 지침은 표준화된 보고, 합리적인 플랫폼 선택 및 AI 기반의 중개 연구로 정의됩니다.

초록

이종이식 모델은 전임상 종양학의 주요 in vivo 플랫폼이며, 세포 배양과 임상 연구를 잇는 가장 확립된 실험적 연결 고리입니다. 20세기 초의 발암물질 노출 토끼 모델부터 현재의 인간화 환자 유래 이종이식(PDX) 시스템에 이르기까지, 이러한 플랫폼은 중개 암 연구의 요구에 따라 발전해 왔습니다. 본 리뷰에서는 현재 사용되는 주요 이종이식 플랫폼의 생물학적 원리, 방법론적 표준 및 중개 응용 분야를 비판적으로 검토합니다. 세포주 유래 이종이식(CDX) 모델은 재현성, 확장성 및 접근성을 제공하여 수십 년 동안 종양학 약물 개발 파이프라인 전반에서 그 역할을 유지해 왔으며, 여전히 전임상 효능 시험에 가장 널리 사용되고 비용 효율적인 방식입니다. PDX 모델은 연속 계대 배양 과정에서도 공여자 종양의 게놈 지형, 종양 내 이질성 및 조직학적 구조를 유지하므로, 공동 임상 시험 설계, 예측 바이오마커 발견 및 개인 맞춤형 종양학 응용을 위한 선호 플랫폼으로 부상했습니다. 면역 결핍 숙주 계통 선택, 이식 부위, 종양 소스 및 계대 생물학을 포함한 PDX 시스템의 생착 생물학을 검토하며, 면역관문 억제제, 이중 특이적 T세포 결합제 및 키메라 항원 수용체 T(CAR-T) 세포 치료제 평가로 플랫폼을 확장하는 인간화 및 자가 인간화 구성에 대해서도 살펴봅니다. 본 리뷰에서는 면역학적 차이, 불완전한 종양 미세환경 재현 및 표준화의 함수로서 전임상에서 임상으로의 중개를 다룹니다. PDX 모델 최소 정보(PDX-MI) 표준 및 인간화 마우스 표준화를 위한 최소 정보(MISHUM)를 포함한 공식 프레임워크를 글로벌 바이오뱅크 인프라 및 최신 AI 기반 중개 모델링 접근 방식과 함께 검토합니다.

서론

암은 전 세계적으로 주요한 사망 원인으로 남아 있으며, 2040년까지 연간 약 2,840만 건의 신규 진단 사례가 발생할 것으로 예상됩니다1. 분자 표적 치료제, 면역 관문 억제제, 키메라 항원 수용체 T(CAR-T) 세포 치료제, 항체-약물 접합체(ADC)를 포함한 괄목할 만한 치료적 진보에도 불구하고, 진행성 악성 종양 환자의 대다수는 약물 내성을 보이거나 초기 치료에 반응하지 않으며, 많은 고형암의 전체 5년 생존율은 여전히 만족스럽지 못한 수준입니다2. 암 치료제 개발은 여전히 어려운 중개 연구의 병목 현상이라는 과제에 직면해 있습니다. 전임상 단계에서 고무적인 활성을 보였던 상당수의 항암제가 임상 시험 단계에서 실패하며, 이는 많은 실험 시스템이 환자 반응의 생물학적 결정 요인을 여전히 제대로 포착하지 못하고 있음을 시사합니다3,4. 인간 암의 유전체적, 조직병리학적 및 약리학적 특성을 충실히 재현하는 in vivo 전임상 시스템의 필요성은 충분히 입증되었습니다. 이노그라프트(Xenograft) 모델은 세포 배양과 임상 사이의 가장 확립된 in vivo 가교 역할을 하기 때문에, 이 문제와 잠재적 해결책의 중심에 있어 왔습니다. 이노그라프트 모델은 인간 종양 조직을 면역학적으로 허용 가능한 호스트, 주로 면역 결핍 마우스에 이식함으로써 생성됩니다5. 이 분야에서는 두 가지 주요 형태가 지배적인데, 기성 암 세포주로부터 생성되는 세포주 유래 이노그라프트(CDX)와 장기 배양 단계 없이 신선한 수술 또는 생검 조직을 직접 이식하여 생성되는 환자 유래 이노그라프트(PDX)가 그것입니다6,7. 정위성(Orthotopic), 전이성(disseminated), 신피막하(subrenal capsule), 오가노이드 유래 및 인간화 변이 모델들은 이식 부위, 소스 물질 또는 호스트의 면역 상태를 변경함으로써 이러한 프레임워크를 더욱 확장합니다8,9,10.

인체 악성 종양은 체세포 돌연변이, 후성유전적 재프로그래밍, 종양 내 이질성, 그리고 신생물 세포군과 기질 세포군 사이의 지속적인 공진화적 상호작용에 의해 형성되는 역동적인 시스템입니다6,11. 과거에는 암 세포주가 임상 반응을 예측하는 데 덜 효과적인 것으로 간주되었으나3,4, 이러한 관점은 이후 수정되었습니다10,12,13. 세포주가 유전적 드리프트, 기질 및 면역 성분의 소실, 그리고 모종양의 이질성으로부터의 이탈이라는 문제를 겪는 것은 사실이지만, 겉으로 드러나는 낮은 예측력의 상당 부분은 모델 자체의 내재적 결함보다는 연구 설계(소규모 패널, 불일치하는 조직학적 특성, 분자적 층화의 부재)를 반영합니다14. PDX 모델은 신선한 환자 종양 조각을 면역 결핍 마우스에 직접 이식함으로써 세포주 모델의 주요 한계(유전적 드리프트, 이질성 소실, 기질 부재)를 부분적으로 해결하며, 초기 계대 배양 과정에서 공여자의 조직학적 특성, 유전적 구조 및 기질 구성의 일부를 보존합니다 . 또한 정위, 전이성, 신피하, 오가노이드 유래 및 인간화 변형 모델을 통해 이식 부위, 소스 물질 및 호스트 면역 상태에 따른 프레임워크를 확장하고 있습니다10. 인구 집단 규모의 PDX 시험은 적응증 수준에서 임상 반응을 재현하며12, 일치하는 환자-PDX 쌍은 개별 환자의 결과와 약 87%의 일치도를 보였으나, 해당 분석의 특이도는 70%였습니다13.

이종이식 모델의 영역은 PDX 종양을 인간 면역 체계 구성 요소가 재구성된 숙주에서 배양하는 인간화 플랫폼9과 해부학적으로 유사한 일차 부위의 정위 모델 및 전이 변이 모델14까지 더욱 확장됩니다. 동시에, 본 리뷰는 마우스 이종이식 모델에 초점을 맞춥니다. 병아리 융모성막(CAM) 분석15, 제브라피쉬 배아 이종이식16, 환자 유래 오가노이드17와 같은 보완적 시스템은 속도, 처리량 및 확장성 측면에서 직교적 이점을 제공하여 통합된 다중 플랫폼 전임상 워크플로우 내에 배치될 수 있습니다. 지난 10년 동안 국제 PDX 바이오뱅킹 인프라가 크게 확장되었으며18, PDX 모델 최소 정보(PDX-MI) 표준19 및 인간화 마우스 표준화를 위한 최소 정보(MISHUM)20와 같은 공식적인 표준화 프레임워크가 구축되었습니다. 그러나 출판된 문헌에서의 불완전한 채택은 임상 전환의 구조적 장벽으로 남아 있습니다. 공식적인 표준화 프레임워크는 임상 주석, 생착 방법론, 계대 이력, 품질 보증 및 면역 재구성 파라미터의 보고를 조화시키기 위해 구축되었습니다. 이러한 발전에도 불구하고, 모든 중개 연구 질문에 충분한 단일 이종이식 플랫폼은 없습니다. PDX 모델은 본질적으로 시간이 오래 걸리고 자원 집약적이며 생착률이 가변적인 반면, 인간화 이종이식 시스템은 기존 PDX 숙주의 면역 결핍을 부분적으로 해결하지만, 불완전한 면역 재구성9, 공여자 간 이질성21, 이식편대숙주 제약22을 통해 추가적인 변동성을 유발합니다. 더욱이 표준화는 여전히 불균일합니다. 모델 구축 프로토콜, 계대 번호 부여 관례, 인증 방법, 종양 성장 정량화, 면역 모니터링, 종점 정의 및 전반적인 보고 품질이 기관과 출판물마다 상당히 다릅니다23. 본 리뷰는 표준화와 실제 모델 선택이라는 두 가지 관점에서 이종이식 모델을 검토합니다. CDX를 필수적인 초기 in vivo 작업마로, PDX를 더 높은 충실도를 가지나 더 많은 자원이 소요되는 플랫폼으로 설정하여, 모델 분류, 숙주 계통 생물학, 생착 결정 요인, 바이오뱅킹, 게놈 안정성, 정량적 연구 설계 및 보고 프레임워크에 관한 현재의 증거를 합성하고, 이종이식 시스템을 동계 모델, 오가노이드, 유전자 변형 마우스 모델(GEMM) 및 신속 대체 분석법과 함께 맥락화합니다. 핵심 주장은 표준화가 연구를 단일 모델 클래스로 통합하려는 노력이 아니라, 각 플랫폼이 어떻게 생성되고 검증되며 보고되고 통합된 전임상 워크플로우 내에서 합리적으로 배치되는지를 정의하는 프레임워크로 이해되어야 한다는 것입니다 (그림 1).

리뷰 및 관점

역사적 발전 및 분류학

1915년 Yamagiwa와 Ichikawa가 토끼에서 발암물질 유도 피부암을 입증함으로써 실험적 종양 모델의 개념이 확립되었습니다24. 20세기 중반에는 Lewis 폐암, 4T1 유선암, CT26 대장암, B16 흑색종과 같은 기초적인 세포주들과 함께 동계 모델이 등장했으며, 이들은 현재의 면역 항암제 시대에도 여전히 유용하게 사용되고 있습니다25. 1966년 Flanagan이 무흉선 누드 마우스를 발견함으로써 이종 조직을 수용할 수 있는 최초의 면역 결핍 숙주가 제공되었고26, 이를 통해 1969년 Rygaard와 Povlsen이 최초로 인간 대장 종양 이식에 성공할 수 있었습니다27. 이후 SCID, NOD/SCID 및 IL-2 수용체 공통 감마 사슬(Il2rg)-결핍 배경을 통한 계통 개발로 T세포, B세포 및 NK세포 장벽이 점진적으로 제거되었으며28, 이는 CDX, PDX, 정위 및 전이 변이체, 오가노이드 유래 이종 이식 및 인간화 이종 이식이라는 현대적 분류 체계를 확립하는 계기가 되었습니다6.

1980년대 후반에 9가지 조직 유형에 걸친 60가지 인간 암 세포주의 in vitro 스크리닝으로 구축된 NCI-60 패널은 체계적인 약물 평가를 제도화하였으며, 수십 년 동안 세포주 기반의 전임상 약리학의 근간이 되었습니다. 이를 통해 발굴된 유효 화합물들은 %T/C(대조군 대비 처리군의 종양 부피 백분율), 종양 성장 지연 및 약물 관련 사망과 같은 표준화된 평가 지표를 사용하여 무균 누드 마우스에서의 피하 CDX 연구로 진행되었으며, 이를 통해 연구 간 비교가 가능해졌습니다29. CDX 모델은 전임상 효능 시험에서 여전히 가장 널리 사용되고 비용 효율적인 플랫폼입니다. 피하 CDX 연구는 5~7주 이내에 결과 판독이 가능하며(그림 1), 용량 최적화, 약동학/약력학(PK/PD) 특성 분석, 종양 성장 억제(TGI) 정량화 및 생존 종점 평가를 위한 약물 개발 워크플로우에서 중추적인 역할을 담당합니다(그림 2).

실질적인 관점에서 제노그라프트(xenograft) 모델의 분류는 종양 공급원, 이식 부위, 그리고 숙주 배경이라는 세 가지 변수로 정의됩니다. CDX 모델은 Cancer Cell Line Encyclopedia30와 같은 리소스를 통해 안정적인 공급과 광범위한 분자 및 약리학적 주석이 확보된 기존 암 세포주에 의존합니다. PDX 모델은 공여자의 조직학적 특성, 유전체 구조 및 종양 내 이질성을 보존하기 위해 갓 채취한 환자의 종양 조각을 이식하여 사용하지만, 연속적인 계대 배양을 통해 인간 기질이 점차 마우스 기질로 대체됩니다10. 이식 부위는 생물학적 맥락을 결정합니다. 피하 이식은 기술적 단순성, 재현성 및 캘리퍼를 이용한 연속적인 측정의 용이성을 우선시합니다. 정위 이식(orthotopic implantation)은 장기 특이적 미세환경을 복원하고 임상적으로 유의미한 자발적 전이 패턴을 지원합니다. 혈관 내 주입(꼬리 정맥, 심장 내, 비장 내)은 혈관 외 유출 및 군집 형성과 같은 전이 단계의 후기 과정을 조사하는 실험적 전이 모델을 생성합니다14. 신장 피막하 이식은 혈관 분포가 매우 풍부한 부위를 활용하여 이식이 어려운 종양의 생착률을 현저히 향상시킵니다31.

CDX 및 PDX: 전임상 종양학에서의 상호 보완적 역할

CDX 모델이 임상 약물 반응을 예측하는 능력이 제한적이라는 증거가 축적되면서, 전임상 종양학 방법론에 대한 재평가가 촉구되었습니다. 인공 배양 상태에서 무기한 유지되는 기성 암 세포주는 유래된 원발성 종양에 비해 점진적인 클론 선택, 전사적 분기, 그리고 기질 및 면역 환경의 상실을 겪게 됩니다. 반면 PDX 모델은 연속적인 계대 배양 과정에서도 공여자의 조직학적 특성, 게놈 구조 및 종양 내 이질성을 보존합니다10. 2006년, 췌장암 PDX 플랫폼은 바이오마커 기반의 약물 반응 예측을 처음으로 입증하였습니다32. 2011년에는 'xenopatient' 플랫폼을 통해 분자적으로 주석 처리된 85개의 대장암 PDX 모델을 구축하여 임상적인 cetuximab 반응 패턴을 재현하였으며, HER2 증폭을 표적 가능한 내성 기전으로 식별하였습니다. 이는 이후 HERACLES 임상 시험에서 검증되었습니다33,34. 2015년의 획기적인 연구에서는 약 1,000개의 모델과 62가지 치료법에 대해 1 × 1 × 1 PDX 임상 시험(PCT) 설계를 적용하여 유전자형-반응 연관성을 재현하고 새로운 내성 기전을 제시함으로써, PDX 규모의 약리학이 임상 시험 설계로 이어지는 신뢰할 수 있는 가교임을 입증하였습니다12.

이러한 발전에도 불구하고, CDX 모델은 후보 치료제의 초기 단계 전임상 in vivo 평가를 위한 골드 표준으로 남아 있습니다. 이는 CDX 모델이 신속하고, 실험적으로 명확하며, 비용 효율적이기 때문입니다. 인증된 세포주는 유전적 조작이 가능하고 대량으로 증식할 수 있으며, 생물학적 노이즈가 상대적으로 적은 대규모 일치 코호트에 이식할 수 있어, PDX나 인간화 시스템으로는 불가능한 일정 내에 해석 가능한 효능, 약력학 및 내약성 판독 결과물을 얻을 수 있습니다. HCT116, A549, U8735와 같은 표준 세포주는 수십 년간의 기전 문헌 및 공공 오믹스 리소스에 기반하고 있으며, 정위 또는 전이성 CDX 변형 모델은 운영상의 이점을 유지하면서 조직 친화성, 전이성 군락 형성 및 부위 특이적 치료까지 그 유용성을 확장합니다10. 타겟 의존성, 투여 일정 최적화, 비교 효능 또는 기전 증명에 중심을 둔 가설 기반 질문의 경우, CDX는 여전히 적절한 첫 번째 in vivo 플랫폼입니다. 클론 표류(clonal drift), 인간 기질 및 면역 구획의 부재, 인구 집단 수준의 제한적인 예측 가치와 같은 알려진 한계점들은 CDX 모델의 적절한 용도가 임상 결과의 대리 지표가 아니라 신속한 분류 및 기전 연구 플랫폼임을 정의합니다.

PDX 모델 구축: 종양 nguồn, 이식 및 생착 생물학

생존 가능한 종양 조직은 주로 외과적 절제술을 통해 얻으며, 혈액암의 경우 코어 생검, 악성 흉수 또는 골수 흡인물을 통해서도 얻을 수 있습니다31. 근치적 절제술은 구조적으로 온전하고 생존 가능한 조직을 더 많은 양으로 제공하며, 생검의 경우 전이성 또는 절제 불가능한 질환을 대상으로 할 때 적절한 양의 조직을 얻을 수 있습니다31,36. 조직은 차가운 완충 배지에서 운송되어 약 24시간 이내에 처리되어야 합니다. 2시간을 초과하는 온혈 허혈 및 8–10시간을 초과하는 ex vivo 간격은 이식 효율을 점진적으로 감소시킵니다. 기관생명윤리위원회(IRB)의 승인과 서면 동의서 제출은 필수 사항입니다.

종양 조직은 세포외 기질 구조와 공간적 이질성을 보존하기 위해 1–3 mm3 크기의 조각으로 처리하거나, 분리 및 용량 정규화 접종을 위해 단일 세포 현탁액으로 해리합니다. 초기 혈관 형성을 지원하기 위해 Matrigel 공동 이식을 자주 사용하며, 이는 미세환경 맥락을 변화시키므로 그 효과가 가변적임을 보고해야 합니다31. ER 양성 유방 종양의 경우 에스트라디올 펠릿을, 전립선 종양의 경우 디히드로테스토스테론을 사용하는 호르몬 보충은 호르몬 의존성 악성 종양의 생착률을 향상시킵니다. 등 쪽 측면의 피하 이식은 캘리퍼 모니터링이 가능하고 조작이 간편하며, 정위 이식은 장기 특이적 미세환경을 복원합니다. 신피질 하 이식은 비소세포폐암(NSCLC) 및 전립선암을 포함하여 생착이 어려운 종양 유형의 생착률을 극대화합니다31.

생착은 종양의 종류에 따라 크게 좌우됩니다. 공격적이고 분화도가 낮으며, 치료 저항성이 있거나 전이성인 종양은 무기력하거나 분화도가 높은 종양보다 더 쉽게 생착됩니다. 삼중음성 유방암, 췌관 선암종, 고등급 장액성 난소암 및 급성 백혈병은 루미날 A(luminal A) 유방 종양 및 기타 생착률이 낮은 개체보다 일관되게 높은 생착률을 보이며, 성공적인 생착 자체가 삼중음성 유방암 및 췌담도 악성 종양 환자의 불량한 예후를 예측하는 지표가 됩니다10. 숙주 계통은 두 번째 주요 결정 요인입니다. NSG 및 NOG와 같이 면역 결핍 정도가 매우 높은 계통은 더 넓은 허용성 덕분에 까다로운 사례나 혈액암 사례에서 누드(nude) 및 SCID 마우스를 대체해 왔습니다9.

관례적으로 최초의 환자 이식 단계는 F0(또는 P0)로 지정하며, 이후의 연속 계대 배양은 F1, F2 순으로 표시합니다. 성장 역학은 일반적으로 초기 계대 이후 안정화되며, 보편적인 기준선은 없으나 대부분의 프로그램에서는 마우스 간 변동성을 줄이기 위해 F2 또는 F3 단계의 재료를 정식 약리학 연구에 사용합니다. 대부분의 프로그램에서는 F2–F4를 초기 계대로 정의하며, F5를 초과하는 재료는 종양 유형에 따라 하위 클론의 과증식 및 전사 표류(transcriptional drift)의 위험이 증가합니다. 계대 횟수는 재현성과 생물학적 표류 모두에 영향을 미치므로, PDX-MI 보고 표준19에 따라 모든 연구에서 계대 이력, 숙주 계통, 이식 부위 및 출처를 기록해야 합니다.

면역결핍 숙주 계통

Athymic nude (Foxn1nu) 마우스는 성숙한 T 세포가 없으나 B 세포, NK 세포 및 선천 면역은 유지합니다. Prkdc의 기능 상실 돌연변이를 가진 CB-17 scid 마우스는 결함이 있는 V(D)J 재조합으로 인해 T 세포와 B 세포가 없으나 NK 세포는 유지하며, 연령이 증가함에 따라 "leaky" 림프구를 생성합니다9. NOD/ShiLtJ 배경의 scid 돌연변이(NOD/SCID)는 보체 결핍, 대식세포 및 수지상세포 기능 저하, NK 활성 감소를 포함한 선천 면역 결함이 추가되었습니다. IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21의 신호 전달에 필요한 IL-2 수용체 공통 감마 사슬(Il2rg)의 null 돌연변이가 추가되면 기능적인 NK 세포가 제거되고 잔여 선천 면역이 무력화되어 NSG (NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1wjI/SzJ) 및 NOG (NODShi.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1sug)가 생성됩니다. NSG는 완전한 Il2rg knockout인 반면, NOG는 결합은 가능하지만 신호를 전달할 수 없는 절단된 수용체를 발현합니다. NSG와 NOG는 고형암 및 혈액암의 생착을 지원하며 PDX 연구의 기본 호스트로 사용됩니다. NRG 계통(NOD.Cg-Rag1tm1Mom Il2rgtm1wjI)은 Prkdc를 Rag1 knockout으로 대체하여 DNA 복구 능력을 보존합니다. BRG 계통(BALB/c-Rag2null Il2rgnull)은 BALB/c 배경의 방사선 내성 대안을 제공하며 NOD 특이적 Sirpa 대립유전자를 피할 수 있게 합니다. SRG 랫(Sprague-Dawley Rag2/Il2rg 이중 knockout)은 >90%의 생착률을 보이는 VCaP 전립선암을 포함하여 NSG에서 잘 자라지 않는 세포주 및 PDX의 생착을 지원하며, 연속적인 혈액 및 조직 샘플링, 정위 수술 및 생리학적으로 유의미한 약동학 연구를 가능하게 합니다37.

인간화 제노그라프트 시스템은 종양 이식 전 또는 동시에 심각한 면역 결핍 마우스에 인간 면역 성분을 재구성합니다38. 세 가지 주요 형식은 hu-PBMC(성인 말초혈액 단핵세포 주입), hu-CD34(치사량 이하의 방사선 조사 또는 busulfan 전처치 후 인간 CD34⁺ 조혈모세포(HSCs) 정맥 주사), 그리고 BLT(태아 간과 흉선을 CD34⁺ 세포와 함께 공동 이식하여 가장 완전한 림프구 발달을 유도)입니다. 이러한 모델들은 면역 관문 억제제, 이중 특이성 항체, 세포 치료제 및 면역 매개 저항 메커니즘의 평가를 지원합니다38. 자가 또는 HLA 일치 설계는 동일한 공여자의 종양 및 면역 구획을 쌍으로 구성합니다. 재구성 효율은 공여자 출처, 호스트 계통, 전처치 요법 및 연구 기간에 따라 달라지며, 골수성, 기질 및 림프구 구획은 일반적으로 불완전하거나 불균형합니다. hu-PBMC 모델은 강력한 T세포 생착에도 불구하고 NK 세포, B 세포 및 골수성 계열이 부족합니다. hu-CD34 모델은 다계통 출력을 지원하지만 전형적인 수지상 세포와 조직 대식세포의 표현이 부족합니다. BLT 모델은 우수한 흉선 T세포 교육을 달성하지만 골수성 재구성에는 여전히 최적화되지 않은 상태입니다. hu-PBMC 마우스는 빠른 T세포 재구성을 달성하지만, 인간 T세포가 마우스 MHC를 인식함에 따라 3~6주 이내에 이종 이식편대숙주질환(GvHD)이 발생합니다. NSG-MHC-I/II-null 변이체는 이를 부분적으로 완화합니다22. hu-CD34 마우스는 더 장기간의 연구가 가능하지만 재구성 기간이 길며, 인간의 골수성, NK 또는 기질 생물학을 완전히 재현하지는 못합니다.

정위 및 전이 모델

피하 이종이식은 기본적으로 가장 먼저 고려되는 전임상 플랫폼이지만, 인간 종양 조직을 원래 장기의 미세환경과는 다른 생물학적 맥락에 배치하게 됩니다. 등 쪽 피하 공간의 세포외 기질 구성, 혈관 구조, 산소 분압, 기질 세포군 및 파라크라인 신호 전달은 유방, 췌장, 복막, 결장 또는 폐의 그것과 다릅니다10. 정위 이식은 장기 특이적 미세환경을 복원하며, 일반적으로 혈관 형성을 촉진하고 자연스러운 암 진행을 더욱 밀접하게 재현하는 자발적 전이를 지원하지만, 수술적 복잡성이 증가하고 영상 기반 모니터링이 필요하다는 단점이 있습니다39.

정위 PDX 기술은 다양한 종양 유형으로 확대되었습니다. 유방암 PDX는 유선 지방 패드(mammary fat pad)에 구축되어 자발적인 폐 및 림프절 전이를 지원합니다40. 맹장 또는 결장 벽에 이식된 대장암 PDX는 국소 침습과 간 전이를 재현합니다39. 복강 내로 전달된 난소암 PDX는 고등급 장액성 질환의 특징인 복막 파급을 재현합니다41. 췌장에 이식된 췌관 선암종 PDX는 결합조직 형성성 기질 반응과 초기 국소 침습을 재현합니다32. 두 가지 주요 전이 모델링 전략이 사용됩니다. 첫째는 암세포를 혈관 내로 전달하여 혈관 외 유출 및 군락 형성 것과 같은 전이 폭포(metastatic cascade)의 후기 단계를 평가하는 실험적 전이 모델이며, 둘째는 정위 원발 종양이 전체 폭포 과정을 거쳐 파급되는 자발적 전이 모델입니다14.

표준화, 인증 및 연구 설계

네 가지 보고 및 연구 설계 프레임워크가 이종이식 실험을 정의합니다. PDX-MI는 기증자 정보, 종양 기원, 호스트 계통, 이식 부위, 계대 배양 횟수, 생착률, 조직학적 및 분자적 특성 분석을 포함하여 환자 유래 모델을 위한 최소 메타데이터를 규정하며, 기원을 확인하고 교차 오염을 감지하기 위해 모델 품질 관리 항목에 단기 반복 서열(STR) 인증이 포함됩니다19. MISHUM은 유사한 요구 사항을 인간화 시스템으로 확장하여, 인간 조혈모세포 또는 PBMC 기원, 전처치 요법, 호스트 계통, 유세포 분석으로 확인된 재구성 효율 및 GvHD 모니터링을 다룹니다20. 2024년 EurOPDX/INFRAFRONTIER 컨센서스인 OBSERVE(Oncology Best-practices: Signs, Endpoints and Refinements for In Vivo Experiments)는 더 광범위한 PREPARE 및 ARRIVE 2.0 프레임워크를 보완하며, 설치류 암 모델에 특화된 정교화 및 복지 가이드라인을 제공합니다23,42. 2024년 NCI PDXNet 컨센서스 권고안은 PDX 약리학 실험의 연구 설계, 종양 성장 분석 및 반응 분류를 다루며, 공개 분석 도구 세트를 제공합니다43.

이러한 프레임워크들은 완전히 조화되지 않았으며, 현대적인 이종이식 연구는 PDX-MI, MISHUM, OBSERVE 및 PDXNet 권고 사항의 요구 조건을 동시에 충족해야 할 수도 있습니다. 실제로 계대 횟수, 종양 측정 공식, 숙주 출처, 인증 방법 및 사전 지정된 분석 전략이 생략되는 경우가 많습니다43. CDX, PDX 및 인간화 시스템을 아우르는 통합 보고 체계는 여전히 미충족 수요로 남아 있습니다. 공개적으로 접근 가능한 PDX 저장소에는 NCI Patient-Derived Models Repository (PDMR), EurOPDX Data Portal 및 PDX Finder가 포함되며, 이들은 모델 식별 및 획득을 지원하기 위해 관련 유전체, 조직 및 약리 데이터를 포함한 수천 개의 모델을 공동으로 카탈로그화하고 있습니다18. CDX 연구는 정기적인 STR 프로파일링과 오염 제어가 필요한 반면, PDX 연구는 공여 사례와의 연결, 가능한 경우 드라이버 특성의 분자적 확인, 그리고 계대 전반에 걸친 인간 대 마우스 세포 함량의 문서화가 필요합니다19. 종양 부피 추정은 연구마다 일관되지 않은 상태이며, 명확한 공개 없이 서로 다른 공식이 적용되어 치료 효과 추정치를 변경하고 연구 간 비교를 어렵게 만듭니다. 따라서 성장 지표, 반응 임계값, 검열 규칙 및 시각화 형식의 표준화는 생착 방법의 표준화만큼이나 중요합니다43.

유전체 충실도, 클론 진화 및 중개적 해석

PDX는 초기 계대 배양 과정에서 CDX보다 드라이버 돌연변이와 복제수 변이 양상을 더 충실하게 유지하므로, 바이오마커 개발, 내성 연구 및 공동 임상 모델링에 유용하다44. 하지만 계대 배양 중에 마우스 특이적인 종양 진화, 기질 대체 및 후성유전적 재프로그래밍이 발생하며, 일부로 나타나는 불일치는 모델 유도 표류보다는 공간적으로 이질적인 종양의 서브클론 샘플링을 반영한다45. 초기 계대 배양물은 광범위하게 계대 배양된 재료보다 생물학적 일치도가 더 높지만, 두 경우 모두 이식 부위, 숙주 면역 및 이전 치료의 선택적 압력에 의해 영향을 받는다45. 이에 따라 두 가지 실무 원칙이 도출된다. 첫째, PDX 모델은 정적인 상태로 가정하기보다 종단적으로 특성을 분석해야 하며, 둘째, 모델 선택이 향후 중대한 결과에 영향을 미치는 경우에는 시퀀싱, 조직병리학, 전사체 프로파일링 및 치료 반응의 통합적 분석이 권장된다44.

인간화 마우스 모델 및 면역 항암 응용 분야

인간 PBMC, CD34⁺ HSC 또는 BLT 조직으로 재구성된 인간화 시스템은 기존의 PDX 호스트가 온전한 인간 면역 미세환경을 모델링하지 못하는 한계를 해결합니다. hu-PBMC 모델은 신속한 T 세포 재구성을 달성하지만, 3~6주 이내에 이종 이식편대숙주질환(GvHD)이 발생한다는 제약이 있습니다. 반면 hu-CD34 모델은 다계통 재구성에 8–16주가 소요되지만, 더 장기간의 연구가 가능합니다9. 인간 사이토카인 트랜스진의 도입은 특정 면역 계통의 재구성을 더욱 향상시켰습니다. NSG-SGM3 마우스(인간 IL-3, GM-CSF 및 SCF 트랜스제닉)는 골수성 세포 및 비만 세포의 발달을 지원합니다46. Rag2⁻/⁻ Il2rg⁻/⁻ 배경의 MISTRG 마우스(M-CSF, IL-3, GM-CSF, SIRPα 및 트롬보포이에틴 인간화)와 MISTRG6 마우스(추가로 IL-6 인간화)는 현재 이용 가능한 가장 포괄적인 인간 골수성 세포, NK 세포 및 조직 대식세포 재구성을 구현하며, 다른 계통에서는 수용하지 못하는 성인 골수 유래 조혈 줄기세포 및 전구세포의 생착을 지원합니다47. NOG-EXL 마우스(NOG 배경에 인간 IL-3 및 GM-CSF 트랜스제닉)는 NSG-SGM3보다 낮은 사이토카인 수준에서 골수성 세포 및 비만 세포 재구성을 지원하며, 이는 장기 생존율 향상과 덜 심각한 대식세포 활성화 증후군으로 이어져 장기간의 인간화 및 종양 연구에 더 적합합니다. 인간 T 세포가 생착된 인간화 마우스는 사이토카인 방출 증후군(CRS) 모델링을 가능하게 하여, 이중 특이적 T 세포 결합체, CD3 표적 항체 및 관련 T 세포 활성화 바이오 의약품의 안전성 프로파일에 대한 전임상 특성 분석을 허용합니다. 모든 경우에 보편적으로 우수한 단일 계통은 없으며, 관심 있는 면역 계통과 연구 기간에 따라 적절한 계통을 선택해야 합니다.

가장 높은 충실도를 가진 구성은 자가 인간화 PDX로, 환자와 일치하는 조혈 세포와 종양 조직을 함께 이식하여 면역 구획과 종양 구획 사이의 MHC 불일치를 제거한 모델이다47. Chiorazzi 연구팀은 2023년에 자가 MISTRG6 PDX 모델이 종양 미세환경에 침투하는 인간 선천 및 적응 면역 집단을 생성하고, CD8⁺ T 세포의 활성화 및 소진 프로그램을 재현하며, VEGF-A에 의해 유도되는 친종양성 골수성 시그니처를 생성한다는 것을 입증하였으며, 이를 억제했을 때 강화된 종양 성장이 폐지됨으로써 이 구성이 면역요법 평가를 위한 플랫폼으로서 유효함을 검증하였다47. Phoon 연구팀은 이 접근법을 흑색종으로 확장하여, 자가 PBMC 인간화 PDX 모델이 체크포인트 억제제 및 엔지니어링된 IL-2 사이토카인에 대한 환자 간 반응 변동성을 포착한다는 것을 보여주었다48,49. 이와 병행되는 자가 접근법인 ex vivo 확장된 환자 유래 종양 침윤 림프구(TILs)를 일치하는 PDX 종양을 가진 마우스에 입양 이식하는 방법은 흑색종 및 기타 고형암에서 TIL 치료 효능을 모델링하는 데 사용되어 왔다50. 그럼에도 불구하고 인간화 시스템에서의 면역요법 연구 해석에는 주의가 필요하다. 여러 면역 체크포인트 항체(예: anti-CTLA4, anti-PD1)는 종 특이적 교차 반응성을 가지며, 대부분의 인간화 계통에서 수지상 세포 기능과 항원 제시가 불완전하게 유지되고, 3차 림프 기관 및 완전한 기능을 갖춘 생식 중심과 같은 구조가 재구성되는 경우가 드물기 때문이다51.

CAR-T 세포 치료 및 제노그라프트 모델

CAR-T 세포 치료제는 여러 혈액암에 대해 규제 기관의 승인을 받았으며, CDX 또는 PDX 종양을 보유한 면역결핍 마우스에서의 이종이식 평가가 임상 적용 전 인간 CAR-T 제품의 표준 전임상 플랫폼으로 사용되고 있습니다52. NSG-class 숙주의 면역 결핍으로 인해 실험 시스템에서 대식세포 활성화, 수지상세포 교차 제시, 조절 T 세포 매개 억제가 배제되며, 마우스 이종이식 모델은 이후 환자들에게서 관찰된 사이토카인 유발 전신 독성을 예측하지 못했습니다52. 422건의 임상 시험과 3,157건의 전임상 연구를 대상으로 한 2025년 체계적 문헌고찰 및 메타분석 결과, CAR-T 이종이식 모델의 전임상 효능 신호는 대체로 균질하고 항원 독립적이며, 이후 임상 시험에서 성공하거나 실패한 CAR 구성체 간의 차이를 구별하지 못하는 것으로 보고되었습니다53. Fløe와 동료들은 2025년에 사이토카인 신호 전달, 항원 밀도, T 세포 수용체 레퍼토리 및 종양-면역 상호작용의 종간 차이가 CAR-T 이종이식 데이터의 중개 능력을 제한하며, 출판된 전임상 CAR-T 연구의 약 4%에서만 동종 모델이 사용된다고 기록했습니다52,53. 사이토카인 방출 증후군(CRS)과 면역 작동 세포 관련 신경독성 증후군(ICANS)은 표준 NSG 이종이식 모델에서 재현되지 않습니다. NSG-SGM3 숙주를 이용한 기전 연구에서는 CRS가 주로 단핵구 유래 IL-1 및 IL-6에 의해 유도되며, CRS와 신경독성에 각각 IL-1과 IL-6가 차별적으로 필요함이 나타났습니다. 또한, GM-CSF 중화는 CAR-T 항종양 활성을 보존하면서 CRS와 신경 염증을 감소시킵니다. 이러한 경로는 일반적인 NSG 기반 이종이식보다는 사이토카인 형질전환 및 자가 인간화 구성에서 포착됩니다. 동종 마우스 CAR-T 모델은 인간 표적 생물학 대신 마우스 생물학에 의존해야 한다는 단점이 있지만, 온전한 숙주 면역 체계와 CAR-T의 상호작용을 평가할 수 있는 보완적 플랫폼을 제공합니다. 이종이식 기반 평가는 CD19 타겟 CAR-T 치료제의 임상 적용을 뒷받침했으며, NSG 숙주 내 B-ALL 및 B-NHL 모델에 대한 활성은 지속적인 임상 반응과 일치했습니다54.

약물 개발, 바이오마커 발굴 및 AI 기반 중개 연구

PDX 모델은 CDX나 GEMM보다 더 높은 충실도로 임상적 약물 반응을 예측하는 것을 목표로 합니다. Gao 연구팀의 2015년 노바티스 PDX 임상 시험(PCT)에서는 약 1,000개의 PDX 모델, 62가지 치료 요법, 6가지 적응증에 걸쳐 1 × 1 × 1 설계를 적용하여 유전자형-반응 연관성과 더불어 기 알려진 및 새로운 내성 메커니즘을 규명했습니다12. 1 × 1 × 1 개념을 개별 환자 수준으로 확장하는 것은 모델 구축에 3~6개월이 소요된다는 제약이 있으며, 이로 인해 일반적으로 PDX 기반의 결정은 2차 또는 3차 치료 단계에서 이루어집니다10. PDX 연구는 대장암에서 anti-EGFR 내성의 예측 인자인 KRAS 돌연변이, NSCLC 티로신 키나아제 억제제 선택을 위한 EGFR 활성화 및 T790M 돌연변이, 유방암 및 위암의 HER2 증폭, 그리고 난소암의 백금 내성을 포함하여 검증된 임상 바이오마커 확립에 기여했습니다10.

대규모 PDX 약물 반응 데이터셋은 약물 반응 예측을 위한 머신러닝 접근법을 가능하게 했습니다. Yang과 동료들은 2025년에 비지도 도메인 적응(unsupervised domain adaptation)을 사용하여 PDX 전사체 데이터를 환자 수준의 반응 예측으로 변환하는 딥러닝 프레임워크인 TRANSPIRE-DRP를 기술하였으며, 이를 cetuximab, paclitaxel 및 gemcitabine에 대해 평가하였습니다55. Tosca와 동료들은 2024년에 11가지 고형암 유형에 걸쳐 치료받지 않은 환자 집단의 종양 부피 배가 시간(doubling time)과 무진행 생존 기간을 예측하기 위해 PDX 종양 성장 속도를 알로메트릭(allometrically)하게 스케일링한 중개 모델링 프레임워크를 발표하였으며, 예측된 종양 부피 배가 시간 중앙값의 91%가 임상 관찰치의 1.5배 이내였습니다56. 하지만 이식 가능한 종양에 치우친 바이오뱅크 선택 편향, 제한적인 전향적 임상 검증, 그리고 AI 유래 전임상 근거에 대한 정의된 규제 경로의 부재와 같은 해결되지 않은 과제들이 남아 있습니다33,55.

Xenograft 플랫폼은 단일한 역할을 두고 경쟁하기보다는 개발 단계에 따라 서로 다른 중개 연구 질문에 답하는 역할을 합니다. CDX 모델은 초기 기전 연구 및 고속 스크리닝의 중심 역할을 유지하며, PDX 모델은 바이오마커 검증과 임상 반응 모델링에 필요한 유전적 충실도 및 환자 간 이질성을 제공합니다. 인간화 및 자가 인간화 구성은 기존의 xenograft로는 해결할 수 없는 면역 요법 특이적 질문들을 다루며, 오가노이드 기반 플랫폼은 조직이 제한적인 경우 ex vivo 처리량을 확장합니다. 이러한 플랫폼들은 집합적으로 신규, 기성 및 대체 암 치료제의 전임상 평가를 지원합니다57,58,59. TRANSPIRE-DRP와 같은 AI 및 머신러닝 프레임워크와 중개 PK/PD 모델은 이제 PDX 약물 반응 데이터를 환자 수준의 반응 예측과 연결하지만, 그 임상적 유용성은 기초가 되는 모델 주석의 품질과 표준화에 달려 있습니다. 아직 해결되지 않은 핵심 문제는 예측 타당성, 보고의 재현성, 바이오뱅크의 대표성, 그리고 AI 기반 전임상 근거의 규제 상태입니다. 향후 진전은 새로운 모델 범주의 도입보다는 조화된 메타데이터, 종단적 충실도 평가 및 투명한 플랫폼 간 통합을 통해 뒷받침되는 기존 모델의 체계적인 활용에 달려 있을 것입니다.

결론

이종이식 모델은 기존 세포주를 단순히 피하에 이식하는 방식에서 CDX 및 PDX 모델, 정위 및 전이 변이 모델, 그리고 자가 구성 방식을 포함한 인간화 면역 재구성 시스템을 아우르는 다면적인 실험 체계로 진화해 왔습니다. 이러한 발전은 게놈 지형, 종양 내 이질성 및 종양 미세환경 측면에서 인간 암 생물학에 대한 충실도가 전임상 예측 가치를 결정하는 핵심 요인이라는 인식이 점진적으로 확산됨에 따라 이루어졌습니다.

CDX 모델은 초기 단계 약물 평가를 위해 가장 널리 사용되고 비용 효율적인 in vivo 플랫폼으로서 전임상 종양학의 중심 역할을 유지하고 있으며, 용량 최적화, PK/PD 특성 분석, 종양 성장 억제 평가 및 생존 종점 평가를 위한 재현 가능하고 확장 가능한 데이터를 제공합니다. PDX 모델은 공여자의 게놈 및 조직학적 특성 보존에 의존하는 바이오마커 발굴, 공동 임상 시험 설계 및 약리학적 응용에 필요한 충실도를 제공합니다. 누드(nude) 및 SCID부터 NSG, NOG, NRG, BRG, 그리고 최근 등장한 SRG 랫(rat)에 이르는 면역결핍 체계는 생착 허용성의 점진적인 개선을 반영합니다. 인간화 및 자가 구성 모델은 이러한 플랫폼을 면역 관문 억제제, 이중 특이성 항체 및 CAR-T 세포 치료제 평가로 확장시키지만, 종 수준의 면역학적 한계는 여전히 존재합니다.

전임상 중개 연구의 효율성을 높이기 위해서는 엄격한 연구 설계와 표준화된 보고 체계가 필요합니다. PDX-MI, MISHUM, OBSERVE 및 NCI PDXNet의 합의 권고안은 필요한 보고 프레임워크를 제공하며, 연구자, 학술지 및 연구비 지원 기관의 일관된 채택 여부가 그 영향력을 결정짓는 핵심 요소로 남아 있습니다. 이종이식 연구의 발전 방향은 네 가지 우선순위로 수렴됩니다. 즉, 모든 플랫폼에 걸친 표준화된 보고, 중개 연구 질문에 부합하는 합리적인 플랫폼 선택, 인간화 모델 엔지니어링의 지속적인 개선, 그리고 대규모 PDX 데이터셋을 임상적으로 실행 가능한 반응 예측으로 전환하는 AI 기반 중개 프레임워크 구축입니다.

이종이식 및 자생적 마우스 모델 도식; 타임라인, 장점, 한계점; 종양학 연구.
그림 1: 이종이식 마우스 모델: 구축부터 결과 도출까지의 타임라인과 비교 장점 및 한계점. 종양학 약물 개발에 사용되는 주요 전임상 플랫폼의 시작부터 실험 결과 도출까지의 타임라인이 숙주의 면역 상태별로 그룹화되어 표시되어 있다. 상단 패널은 면역 결핍 숙주에서의 이종이식 모델을 다룬다: 피하 및 정위 또는 전이성 세포주 유래 이종이식(CDX), 피하 환자 유래 이종이식(PDX), 신피하 캡슐 PDX(PDX-SRC), 환자 유래 정위 이종이식(PDOX), 오가노이드 유래 이종이식(ODX), 그리고 인간화 PDX(huPDX)가 포함된다. 하단 패널은 면역 적합 및 자생적 플랫폼을 다룬다: 동종 모델, 유전자 변형 마우스 모델 유래 동종이식(GDA), 그리고 유전자 변형 마우스 모델(GEMM)이 포함된다. 각 플랫폼의 실험 단계는 색상으로 구분되어 있으며(순화, 이식 수용, 오가노이드 배양, 생착 및 성장, 계대 배양, 인간화, 치료/결과 도출; 또는 자생적 모델의 경우 교배 및 종양 잠복기/치료/결과 도출), 대략적인 총 소요 기간이 주로(weeks) 표시되어 있다. 플랫폼별 장점과 한계점은 오른쪽 패널에 요약되어 있다. 타임라인은 Altogen Labs에서 시행하는 표준 작업 절차를 나타내며 해당 분야의 발표된 범위와 일치한다(https://altogenlabs.com/xenograft-models); 실제 기간은 종양 유형, 숙주 계통, 연구 설계 및 생착 역학에 따라 달라진다. BLI, 생물발광 이미징; GvHD, 이식편대숙주질환; HSC, 조혈모세포; IO, 면역-종양학; MRI, 자기공명영상; NSCLC, 비소세포폐암; PBMC, 말초혈액단핵구; SC, 피하; TME, 종양미세환경; TNBC, 삼중음성유방암. 이 그림의 확대 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

In vivo, in vitro 연구; 흐름도; 약물 효능, 독성 평가; ADME, PK 분석 방법.
그림 2: 통합 전임상 종양학 워크플로우: in vitro 효능부터 임상시험계획(IND) 승인 가능 연구까지. 4가지 순차적 단계로 구성된 계층적 전임상 약물 개발 파이프라인의 도식. In vitro 효능에는 타겟 결합(IC50, KD), NCI-60 및 질환 특이적 세포주를 포함한 세포주 패널에서의 항증식 활성, 환자 유래 세포(PDC), 기전 및 경로 분석, 3차원 모델 및 환자 유래 종양 오가노이드(PDTO), 이동 및 침윤 분석, 사이토카인 및 면역 프로파일링, 혈관 신생 및 암 줄기세포 분석, 클로노제닉 분석, 선택성 프로파일링, 면역 공동 배양 분석, 내성 모델링, 바이오마커 확인, 타겟 발현 프로파일링, 약동학적 바이오마커 판독 및 병용 연구가 포함됩니다. In vivo CDX는 용량 최적화, PK/PD 특성 분석, 종양 부피 및 TGI 평가, 부분 및 완전 반응 분류(PR/CR), 생존 종점(OS, EFS, TTE), 다중 모드 영상(BLI/IVIS, MRI, PET/CT), 체중 감소(BWL) 및 임상 징후를 포함한 내약성 판독, 분자적 종점(IHC, ELISA, WES, 유세포 분석, RNA-seq, 전이 개수) 및 순환 종양 세포(CTC) 수 측정을 위한 피하, 정위 및 전이성 또는 전신 CDX를 다룹니다. 고급 in vivo 플랫폼에는 피하 및 정위 PDX, 신 피막 하(SRC) PDX, 인간화 PDX, 면역 항암제 벤치마킹을 위한 동종 모델, GEMM 및 GDA, ODX, 비설치류 이종 이식 모델, 중공사 분석(HFA), PDX 마우스 임상 시험(MCT) 및 내성/재발 모델이 포함됩니다. IND 승인 가능 연구는 단회 및 반복 투여 GLP 독성 시험, 독성 동태학, 안전성 약리학, 국소 내약성, 유전 독성, 면역 독성, 생식 및 발달 독성, 최초 인체 투여(FIH) 용량 예측, 사이토카인 방출 평가 및 위험 기반의 광독성 평가로 구성됩니다. 병행되는 화학, 제조 및 품질관리(CMC)와 흡수, 분포, 대사 및 배설/약동학(ADME/PK) 특성 분석에는 in silico PBPK 및 IVIVE 모델링, 용해도 및 안정성, 투과성 및 P-당단백질(P-gp) 유출, 시토크롬 P450(CYP) 억제 및 유도, 대사 분석, in vivo PK, 혈장 단백질 결합, 노출-반응 모델링, 조직 분포, 인체 PK 예측, 대사체 확인 및 약물-약물 상호작용(DDI) 위험 평가가 포함됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

공개 사항

저자는 전임상 종양학 연구 서비스를 제공하는 계약 연구 기관인 Altogen Labs(미국 텍사스주 오스틴)에 고용되어 있습니다. 그림 1 및 그림 2는 저자가 직접 작성한 독창적인 도식입니다. 해당 그림에는 Altogen Labs의 표준 작업 지침서에서 유도된 타임라인과 워크플로우가 포함되어 있습니다. 선언된 이해상충은 없습니다.

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