패혈증을 동반한 급성 담관염의 위험 요인 분석 및 사망률 예측을 위한 머신러닝 모델

요약

본 논문에서는 급성 담관염의 세 가지 결과 특이적 과업, 즉 일반 병동 패혈증 예측, 일반 병동 내 사망률 예측, 그리고 ICU 28일 사망률 예측을 위한 해석 가능한 머신러닝 워크플로우를 설명합니다. 이 워크플로우는 특성 선택, 모델 비교, SHAP 해석, 회귀 분석 및 노모그램 구축을 통합합니다.

초록

본 연구에서는 급성 담관염 환자의 패혈증과 관련된 요인을 조사하고, 패혈증 및 사망률에 특화된 결과 예측 모델을 개발하였습니다. 일반 병동에 입원한 1,561명과 ICU에 입원한 438명을 포함하여 두 센터의 환자 1,999명으로부터 얻은 데이터를 후향적으로 분석하였습니다. 각 예측 과제에 대해 데이터는 7:3의 비율로 훈련 코호트와 내부 검증 코호트로 나누었습니다. 로지스틱 회귀(LR), 랜덤 포레스트(RF), 서포트 벡터 머신(SVM) 및 Extreme Gradient Boosting(XGBoost) 모델을 개발하여 비교하였으며, 해석을 위해 Shapley Additive Explanations(SHAP)를 사용하였습니다. 패혈증은 일반 병동 환자 544명(34.85%)과 ICU 환자 299명(68.3%)에서 발생하였습니다. 일반 병동의 패혈증 예측에서 LR이 가장 높은 내부 검증 AUC(0.826; 훈련 AUC, 0.893)를 달성하였습니다. 패혈증은 일반 병동 코호트의 원내 생존율 저하 및 ICU 코호트의 28일 생존율 저하와 관련이 있었습니다. ICU 28일 사망률 노모그램은 Acute Physiology Score III(APS III), hemoglobin(Hb), alanine aminotransferase(ALT), lactate(Lac), total bilirubin(TBil), albumin, 패혈증 상태 및 신손상을 통합하여 0.840의 AUC를 나타냈습니다. 일반 병동 원내 사망률 노모그램은 albumin, 신손상, 패혈증 상태, blood urea nitrogen(BUN), TBil 및 aspartate aminotransferase(AST)를 통합하여 0.904의 AUC를 나타냈습니다. 내부 검증된 모델들은 결과별 위험 층화에 대해 예비적인 판별 능력을 보여주었습니다. 임상 적용에 앞서 전향적 다기관 외부 검증이 필요합니다.

서론

급성 담관염은 담도 폐쇄와 세균 증식으로 인해 발생하는 잠재적으로 생명을 위협하는 담도 감염입니다¹. 1877년 샤르코(Charcot)가 "간열(liver fever)"로 처음 기술하였으며, 전형적인 증상은 발열, 우상복부 통증, 황달로 구성된 샤르코 3징후(Charcot triad)입니다. 중증 질환의 경우 저혈압과 의식 변화가 추가된 레이놀즈 5징후(Reynolds pentad)로 나타날 수 있습니다². 일반적인 원인으로는 총담관결석, 담도 협착, 담도 종양 및 기생충성 폐쇄가 있으며, 그 중 총담관결석이 전체 사례의 약 절반을 차지합니다¹. 담도 폐쇄는 담즙 정체와 관 내 압력 증가를 유발하며, 이는 담관 상피 장벽을 손상시키고 세균 전위를 촉진하며 염증을 유발할 수 있습니다³. 전체 사망률은 약 2.7%에서 10% 사이이지만, 중증 질환의 경우 50%에 달할 수 있습니다⁴. 중증 급성 담관염에서는 세균과 내독소가 혈류로 유입되어 전신 염증과 패혈증을 유발할 수 있습니다.

패혈증은 감염에 대한 호스트 반응의 조절 장애로 인해 발생하는 생명을 위협하는 장기 기능 부전이 특징이며, 다장기 부전으로 진행될 수 있습니다⁵. 전 세계적으로 매년 약 4,890만 건의 패혈증 사례가 발생하는 것으로 추정되며, 패혈증 관련 사망은 전체 사망의 약 19.7%를 차지합니다⁶. 응급 및 중환자 치료의 발전에도 불구하고 패혈증 사망률은 여전히 상당한 수준입니다⁷. 도쿄 가이드라인 2018 (TG18)은 급성 담관염의 진단 및 중증도 분류에 널리 사용됩니다². 그러나 동반된 패혈증을 식별하고 불량한 예후를 예측하는 것은 여전히 어려운 과제로 남아 있습니다¹⁴. 따라서 개선된 위험 계층화 접근 방식은 더욱 세밀한 평가가 필요한 환자를 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다.

이전 연구들은 혈액학적 지표와 간 및 신장 기능 측정치를 급성 담관염의 중증도와 예후를 예측하는 잠재적 마커로 확인하였습니다⁸. 순차적 장기 부전 평가(SOFA) 점수는 장기 기능 부전을 정량화하는 데 널리 사용되며, 패혈증에서 예후적 가치를 가집니다⁹. APACHE III의 급성 생리학 구성 요소인 급성 생리학 점수 III(APS III)는 생리학적 이상 상태를 요약하며 ICU 환자의 사망 위험 평가에 기여합니다¹⁰. 심혈관 질환, 당뇨병, 만성 간 질환과 같은 동반 질환은 불량한 결과의 위험을 더욱 증가시킬 수 있습니다¹¹. 그럼에도 불구하고, 급성 담관염에서 패혈증 및 사망률에 특화된 결과 예측 모델에 관한 근거는 여전히 제한적입니다.

정형 임상 데이터에서 복잡한 패턴을 식별하고 위험도 추정을 지원하기 위해 머신러닝이 점점 더 많이 적용되고 있습니다^12,13. 이에 따라, 본 연구진은 일반 병동 패혈증 예측, 일반 병동 내 사망률 예측, 그리고 ICU 28일 사망률 예측이라는 세 가지 서로 다른 과제에 대해 해석 가능한 머신러닝 모델을 개발하고 내부적으로 검증하였습니다. LR, RF, SVM, XGBoost를 비교하였으며, 특성 중요도를 정량화하고 개별 예측을 설명하기 위해 SHAP을 사용하였습니다. 본 연구의 목적은 임상 의사결정 시스템을 구축하는 것이 아니라, 결과별 예측 성능과 모델의 해석 가능성을 평가하는 것이었습니다. 이러한 모델들이 일상적인 임상 진료에 고려되기 위해서는 전향적 다기관 외부 검증이 필요합니다.

프로토콜

본 연구는 헬싱키 선언의 원칙에 따라 수행되었습니다. 빈하이 현 인민병원 윤리위원회로부터 승인을 받았습니다(승인 번호 2024-BHKYLL-055).

방법론

환자

본 연구에서는 2020년 1월부터 2024년 8월 사이에 Binhai County People's Hospital과 Huai'an Second People's Hospital 두 곳에서 급성 담관염 진단을 받은 성인 1,999명을 후향적으로 모집하였습니다. 이들 환자 중 1,561명은 일반 병동에서 관리되었으며, 438명은 중환자실(ICU)에 입원하였습니다. 본 연구 프로토콜은 Binhai County People's Hospital 윤리위원회(승인 번호 2024-BHKYLL-055)의 승인을 받았습니다. 각 참여자 또는 법적 대리인으로부터 서면 동의서를 얻었습니다.

환자는 (1) 의사에 의해 급성 담관염 진단을 받았고, (2) 18세 이상이며, (3) 관련 결과에 대한 완전한 의료 기록 및 추적 관찰 데이터를 보유한 경우 적격한 것으로 간주되었습니다.

환자가 (1) 생존에 상당한 영향을 미칠 것으로 예상되는 동반 악성 종양이 있거나, (2) 고지된 동의를 제공할 수 없거나, (3) 추적 관찰이 불가능한 경우 대상에서 제외되었습니다.

임상 데이터 수집 및 추적 관찰

임상적 특성과 실험실 데이터는 Binhai County People's Hospital 및 Huai'an Second People's Hospital의 의무 기록에서 후향적으로 추출되었습니다. 인구통계학적 및 병력 변수에는 성별, 연령, 심혈관 질환, 당뇨병, 간염, 간경변증, 고지혈증 및 뇌졸중이 포함되었습니다. 일반 병동 또는 ICU 입원 후 처음으로 측정 가능한 실험실 수치에는 백혈구 수(WBC), 혈소판 수(PLT), 헤모글로빈(Hb), 알부민, 나트륨, 칼륨, 염소, 젖산(Lac), 총 빌리루빈(TBil), 알라닌 아미노전이효소(ALT), 아스파르테이트 아미노전이효소(AST), 크레아티닌(CR) 및 혈액 요소 질소(BUN)가 포함되었습니다. 기록된 중재술에는 담도 스텐트 삽입술, 내시경적 역행성 담췌관 조영술(ERCP) 및 경피적 배액술이 포함되었습니다. 질환 중증도 척도로는 SOFA 점수, APS III 및 기계적 환기 필요 여부가 포함되었습니다. 혈액 표본은 표준화된 자동화 실험실 절차를 사용하여 처리되었습니다. 생존 퇴원한 환자는 추적 관찰이 필요한 경우 외래 방문 또는 전화 연락을 통해 추적 관찰되었습니다. 패혈증 상태는 Sepsis-3 기준에 따라 입원 기간 동안 평가되었으며, 따라서 패혈증 군에는 입원 시 패혈증이 있었던 환자와 이후에 패혈증이 발생한 환자가 모두 포함되었습니다. 패혈증의 정확한 발생 시간을 알 수 없었고 최종 일반 병동 패혈증 모델에 병원 재원 기간이 유지되었기 때문에, 해당 모델에 대해 동일한 전향적 입원 시간 예측 랜드마크를 설정할 수 없었습니다. 따라서 본 모델은 후향적 원내 위험 층화 모델로 해석되어야 합니다.

결과

본 연구에서는 서로 연관되어 있으나 구별되는 세 가지 예측 과제를 평가하였습니다. 일차 결과 지표는 Sepsis-3 기준에 따라 판정한 급성 담관염 일반 병동 환자의 입원 중 패혈증 발생 여부였습니다. 이차 결과 지표는 일반 병동 코호트의 퇴원 전 사망으로 정의된 모든 원인에 의한 원내 사망률과, ICU 코호트의 ICU 입원 후 28일 이내 사망으로 정의된 모든 원인에 의한 28일 사망률이었습니다.

통계 분석

각 연속 변수의 분포는 Shapiro-Wilk 검정을 통해 평가하였습니다. 정규 분포를 따르는 변수는 평균 ± 표준 편차로 나타내었으며, 독립 표본 Student's t-test를 사용하여 비교하였습니다. 분산의 동질성 가정을 충족하지 않는 경우에는 Welch's t-test를 사용하였습니다. 정규 분포를 따르지 않는 변수는 중앙값과 사분위수 범위(IQR)로 나타내었으며, Wilcoxon rank-sum 검정을 사용하여 비교하였습니다. 범주형 변수는 빈도와 백분율로 나타내었으며, 적절한 경우 카이제곱 검정 또는 Fisher's exact 검정을 사용하여 비교하였습니다. 모든 검정은 양측 검정으로 수행하였으며, P < 0.05를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였습니다.

환자들은 패혈증의 유무에 따라 층화되었습니다. 일반 병동 코호트에서는 다변량 로지스틱 회귀 분석을 사용하여 패혈증과 관련된 요인을 식별하였으며, 결과는 95% 신뢰구간(CIs)을 포함한 오즈비(ORs)로 보고되었습니다. 일반 병동 코호트의 원내 생존율과 ICU 코호트의 28일 생존율을 패혈증 유무에 따라 비교하기 위해 Kaplan-Meier 곡선과 로그 순위법(log-rank test)을 사용하였습니다. 두 코호트에 대해 각각 Cox 비례 위험 모델을 적용하였으며, 결과는 95% CIs를 포함한 위험비(HRs)로 보고되었습니다.

네 단계로 점진적으로 보정된 Cox 모델을 구축하였습니다. 모델 1은 보정하지 않은 모델입니다. 모델 2는 연령과 성별을 보정하였습니다. 모델 3은 여기에 고혈압, 당뇨병, 심부전, 뇌졸중 및 신장 손상을 추가로 보정하였습니다. 일반 병동 코호트의 경우, 모델 4에서 WBC, Hb, PLT, albumin, CR, BUN, AST, ALT, sodium, potassium, chloride 및 Lac를 추가로 보정하였습니다. ICU 코호트의 경우, 중증도 점수인 APS III와 SOFA가 ICU 환자에게만 해당되었으므로 모델 4에 이를 추가로 포함하였습니다.

각 예측 작업에 대해, 고정된 랜덤 시드 500을 사용하여 해당 완전 사례 데이터셋을 훈련 코호트와 내부 검증 코호트로 7:3 비율로 나누었습니다. 모든 특성 선택 절차는 오직 훈련 코호트에서만 수행되었으며, 내부 검증 코호트는 예측 변수 선택에 사용되지 않았습니다. 훈련 코호트 내에서는 10-겹 교차 검증을 이용한 LASSO 회귀와 Boruta 알고리즘을 사용하여 후보 예측 변수를 식별했습니다. LASSO의 경우, lambda.min에서 0이 아닌 계수를 가진 예측 변수를 유지했습니다. Boruta는 최대 5,000회 반복까지 독립적으로 실행되었습니다. 도출된 후보 예측 변수들은 각 작업에 대해 LR, RF, SVM 및 XGBoost의 네 가지 모델을 개발하는 데 일관되게 사용되었습니다. 이진 임상 변수는 0 또는 1로 인코딩되었습니다. LR, RF 또는 XGBoost를 적합시키기 전 단계에서 수동 정규화나 변환은 적용하지 않았습니다. LASSO 및 SVM의 스케일링은 각 소프트웨어 구현의 기본 설정을 따랐으며, 훈련 코호트에서 도출된 전처리 파라미터를 내부 검증 코호트에 변경 없이 적용했습니다. 오버샘플링, 언더샘플링, 합성 소수 오버샘플링 기법(SMOTE) 또는 수동으로 지정된 클래스 가중치는 사용하지 않았습니다. 가장 성능이 좋은 모델은 각 알고리즘의 완전 최적화 버전이 아니라, 미리 지정된 네 가지 구현 방식 중 전반적인 내부 검증 성능이 가장 높은 모델로 정의했습니다. 이렇게 적합된 훈련 코호트 모델들을 이후 내부 검증 코호트에서 평가했습니다. 전체 워크플로우는 Supplementary Figure 1에 제시되어 있으며, 구현 세부 사항은 Supplementary Table 1에 제공됩니다.

모델 성능은 수신자 조작 특성 곡선 아래 면적(AUC), 민감도, 특이도, 재현율, F1 스코어 및 정확도를 사용하여 평가되었습니다. AUC는 가능한 모든 분류 임계값에 대한 판별력을 요약하며, 0.5는 판별력이 없음을, 1.0은 완벽한 판별력을 나타냅니다. 선택된 임계값에서 진양성(TP)과 진음성(TN)은 각각 양성과 음성 사례를 정확하게 분류한 것이며, 위양성(FP)과 위음성(FN)은 잘못 분류된 사례입니다. 이진 분류에서 재현율과 동일한 민감도는 TP/(TP + FN)로, 특이도는 TN/(TN + FP)로, 정밀도는 TP/(TP + FP)로, F1 스코어는 2 × 정밀도 × 재현율/(정밀도 + 재현율)로, 정확도는 (TP + TN)/(TP + TN + FP + FN)으로 계산되었습니다. 양성 클래스는 일반 병동 패혈증 예측 모델의 경우 패혈증(1로 코딩), 일반 병동 원내 사망률 모델의 경우 원내 사망(1로 코딩), ICU 28일 사망률 모델의 경우 28일 이내 사망(1로 코딩)으로 정의되었습니다. 이에 대응하는 음성 클래스는 각각 패혈증 없음, 생존 퇴원, 28일 생존(모두 0으로 코딩)이었습니다.

구조화된 임상 데이터를 위한 상호 보완적인 전략을 대표하도록 네 가지 지도 학습 머신러닝 알고리즘이 선택되었습니다. LR은 가산적 선형 연관성을 위한 해석 가능한 참조 모델로 사용되었습니다. RF는 분산을 줄이면서 비선형 관계와 상호작용을 모델링할 수 있는 배깅 기반 앙상블을 대표했습니다. SVM은 중간 규모의 데이터셋에서 비선형 결정 경계를 수용할 수 있는 마진 기반 분류기를 대표했습니다. XGBoost는 고차 상호작용과 비선형 패턴을 캡처할 수 있는 정규화된 부스팅 알고리즘을 대표했습니다. 모든 알고리즘은 동일한 후보 예측 변수 세트를 사용했으며, 각 예측 과제에 대해 동일한 훈련 및 내부 검증 코호트에서 평가되었습니다.

전역 특성 중요도를 정량화하고 개별 예측을 설명하기 위해, 각 결과에 대해 가장 성능이 우수한 모델을 대상으로 SHAP 분석을 수행했습니다. 노모그램 개발은 결과별 특정 절차에 따라 진행되었습니다. 일반 병동 패혈증 결과의 경우, 후보 예측 변수들을 다변량 로지스틱 회귀 모델에 입력하였으며, P < 0.05에서 통계적 유의성이 유지된 변수들을 최종 노모그램에 포함했습니다. 두 가지 사망률 결과의 경우, 추가적인 P-값 기반 제거 없이 해당 최적 성능 모델의 전역 SHAP 특성 중요도 결과를 바탕으로 예측 변수를 포함했습니다.

회고적 데이터베이스 구축 과정에서, 관련 분석에 필요한 임상, 실험실 또는 결과 데이터가 누락된 기록은 최종 분석 데이터 세트에 입력되기 전에 제외되었습니다. 상세한 입력 전 스크리닝 로그가 보관되지 않았으므로, 데이터 누락으로 인해 제외된 기록의 수와 원래의 변수 수준별 누락 패턴은 재구성할 수 없었습니다. 최종 확정된 일반 병동 코호트(n = 1,561)와 ICU 코호트(n = 438)는 해당 분석에 사용된 변수에 대해 누락된 값이 없었으며(0% 누락), 통계적 대체법은 수행되지 않았습니다. 일반 병동 환자 1,561명 전원이 패혈증 및 원내 사망률 분석에 포함되었으며, ICU 환자 438명 전원이 28일 사망률 분석에 포함되었습니다. 최종 데이터 세트의 변수 수준별 완결성은 Supplementary Table 2에 보고되어 있습니다.

머신러닝 분석은 머신러닝 분석 플랫폼을 사용하여 수행되었습니다. 일반적인 통계 분석은 오픈 소스 통계 컴퓨팅 환경과 통계 소프트웨어를 사용하여 수행되었습니다. 모든 통계 검정은 양측 검정으로 진행되었으며, P < 0.05를 통계적으로 유의미한 것으로 간주하였습니다.

결과

연구 코호트의 기초 특성

본 연구에는 급성 담관염으로 입원한 환자 1,999명이 포함되었으며, 이 중 1,561명은 일반 병동 코호트에, 438명은 ICU 코호트에 속했다. 일반 병동 코호트에서는 544명의 환자가 패혈증이 발생했거나 앓고 있었으며, 1,017명은 그렇지 않았다. ICU 코호트에서는 299명의 환자가 패혈증을 앓았고, 139명은 그렇지 않았다. 패혈증 상태에 따라 층화한 기저 특성은 Table 1에 제시되어 있다. 일반 병동 코호트에서 패혈증 환자는 패혈증이 없는 환자에 비해 연령이 더 높았고 potassium, AST, CR 및 BUN 수치가 더 높았으나(모두 P < 0.05), Hb, PLT 및 albumin 수치는 더 낮았다(모두 P < 0.05). 당뇨병, 심부전, 고지혈증, 신장 손상 및 더 긴 입원 기간은 패혈증 환자에게서 더 흔하거나 더 길게 나타났...

토론

급성 담관염은 잠재적으로 생명을 위협할 수 있는 담도 감염입니다. 경증 질환은 대개 치료에 잘 반응하지만, 중증 사례의 경우 보고된 사망률이 50%에 달할 수 있습니다^1,5. 패혈성 쇼크가 발생하면 사망률은 40%에 근접할 수 있습니다¹⁴. 패혈증은 감염이 더 이상 담도에 국한되지 않고 전신 염증 및 다기관 기능 부전으로 빠르게 진행될 수 있음을 나타냅니다. 따라서 패혈증 및 부정적인 결과와 관련된 요인을 식별하는 것이 중요하며, 특히 ICU 치료가 필요한 환자들 사이에서 더욱 그러합니다.

본 연구에 포함된 1,999명의 환자 중 843명(42.17%)이 패혈증을 앓았거나 패혈증이 발생했다. 그 비율은 일반 병동 코호트에서 34.85%, ICU 코호트에서 68.3%였으며, ICU의 더 높은 비율은 기저 질환의 중증도가 더 높았음을 반...

재료

이 논문에 사용된 재료 목록

이름	회사	카탈로그 번호	댓글
Boruta (R package)		[version/CRAN]	훈련 코호트 내에서 실행되는 특성 선택 알고리즘
glmnet / LASSO (R package)		[version/CRAN]	특성 선택을 위한 10-fold 교차 검증 기반 LASSO 회귀
R	R Foundation for Statistical Computing	version 4.3.2	오픈 소스 통계 컴퓨팅 환경
SHAP implementation		[version]	모델 해석을 위한 Shapley Additive Explanations
Stata	StataCorp	version 17.0	전통적 분석을 위한 통계 소프트웨어
XGBoost implementation		[version]	Extreme Gradient Boosting 모델
Xsmart Analysis platform		[version]	머신러닝 분석 플랫폼