본 리뷰에서는 진주 가루, 진주층 및 진주층 유래 수용성 매트릭스(WSM)를 골형성 생체 재료 후보군으로 평가합니다. 고용량 세포독성이나 오토파지 매개 손상보다는 골형성 활성에 대한 진주 특이적 근거가 더 강력함을 강조하며, 표준화된 특성 분석, 용량-반응 테스트, 스트레스 분석, 오토파지 흐름 검증 및 더 장기적인 in vivo 안전성 평가의 필요성을 제시합니다.
리뷰 논문
골 형성 과정에서의 나노 펄 파우더 및 진주층 유래 수용성 매트릭스: 근거, 기전적 공백 및 안전성 고려 사항
이 논문에서
요약
초록
진주 가루, 진주층 및 진주층 유래 수용성 매트릭스(WSM)는 골 재생 연구에서 중요성이 점차 증가하고 있는 천연 무기-유기 재료입니다. 이들의 생물학적 활성은 탄산칼슘 함량뿐만 아니라 조골세포의 행동, 무기질 침착 및 세포 스트레스 반응에 영향을 줄 수 있는 수용성 매트릭스 성분에 따라 결정되는 것으로 보입니다. 본 서술적 리뷰에서는 세포, 스캐폴드 및 결손 복구 모델을 이용한 진주 특이적 골 형성 연구를, 해결되지 않은 안전성 문제를 설정하는 데 사용된 일부 비교 나노입자 연구와 비교 분석합니다. 진주 특이적 문헌들은 일반적으로 골 형성 활성을 지지하며, 특히 전조골세포 또는 조골세포 계열 모델 및 WSM 함유 재료에서 그러한 경향이 나타납니다. 그러나 종의 기원, 추출 방법, 입자 크기, 방출 거동, 용량 및 평가 지표의 선택이 연구마다 다르기 때문에 증거가 여전히 이질적입니다. 나노 진주 가루와 오토파지 관련 골 형성 분화의 연관성을 보여주는 증거는 특히 MC3T3-E1 모델에서 유망하지만, 기존의 진주 특이적 문헌은 고용량 독성, 오토파지 흐름 저해, 면역원성, 중금속 관련 위험, 분해 속도와 일치하는 복구 또는 만성 생체 안전성에 대한 직접적인 증거를 제한적으로 제공합니다. 향후 연구에서는 재료 특성 분석, 용량-반응 테스트, 산화 및 미토콘드리아 판독, 오토파지 흐름 분석 및 골 형성 평가 지표를 단일 실험 설계에 통합해야 합니다. 이러한 연구는 WSM 기반 또는 나노 진주 제형이 골 재생 생체 재료 개발을 위해 재현 가능하고 안전한 골 형성 윈도우를 제공할 수 있는지 정의하는 데 필요할 것입니다.
서론
골 재생에는 두 가지 기본적인 요구 사항이 있습니다. 재료가 결손 부위를 채워야 하며, 동시에 조골세포 계열 세포가 세포외 기질과 미네랄을 생성하도록 도와야 합니다. Lamghari 등은 진주층이 골수 세포를 자극하고 골 형성을 지원한다는 것을 보여주었습니다. Rousseau는 진주층의 수용성 매트릭스(WSM) 분획이 MC3T3-E1 전조골세포의 미네랄화를 더 일찍 시작하게 한다는 것을 입증했습니다1,2. 전통적인 자가이식, 동종이식, 하이드록시아파타이트 및 베타-삼인산칼슘은 여전히 유용하지만, 공여 부위의 이환율, 공급량, 가변적인 통합, 취성, 느린 리모델링 또는 불충분한 생물학적 신호 전달로 인해 제한적일 수 있습니다. 따라서 진주 유래 재료는 단순한 탄산칼슘 충전제가 아닌, 활성 천연 무기-유기 대안물질로서 연구되고 있습니다.
진주와 자개는 서로 연관되어 있으나 동일하지는 않습니다. 진주 가루는 진주 본체에서 생성되며 유기 성분 함량이 적은 탄산칼슘을 포함하는 반면, 자개는 고도로 조직화된 아라고나이트-유기 층상 구조를 가진 진주조개 껍질 층입니다. 자개 유래 WSM은 이러한 기질에서 추출한 가용성 분획입니다. 이러한 차이는 전분말 노출, 가용성 추출물 노출, 스캐폴드 통합 및 나노 입자 노출에 따라 방출 프로필, 세포 접촉 패턴 및 생물학적 결과가 달라질 수 있으므로 중요합니다.
본 리뷰는 비교 대상 나노입자 연구를 위험 신호 및 가설 생성 근거로만 활용합니다. 이산화티타늄, 은, 하이드록시아파타이트, 지르코니아 및 기타 비진주 나노입자는 조골세포 관련 모델에서 활성 산소종(ROS)을 증가시키고, 미토콘드리아를 손상시키며, 리소좀에 스트레스를 주고, 자가포식을 변화시킬 수 있습니다. 이러한 효과는 진주 특이적 안전성 테스트의 가이드라인이 되어야 하지만, 나노 진주 분말이 동일한 손상 패턴을 유발한다는 직접적인 증거로 해석되어서는 안 됩니다.
리뷰 및 관점
진주 가루, 진주층 및 수용성 매트릭스의 구성과 생물학적 활성
진주층은 단순히 탄산칼슘으로만 이루어진 것이 아닙니다. 패각 물질은 무기질 상 내에 수용성 및 불용성 유기 매트릭스를 포함하고 있습니다. 수용성 진주층 단백질은 탄산칼슘 침전을 조절할 수 있으며, WSM 단백체 연구를 통해 무기질 결합, 매트릭스 조직화, 성장 인자와 유사한 신호 전달을 포함하여 잠재적인 골 형성 활성을 가진 단백질들이 확인되었습니다3,4,5. 따라서 WSM의 생물학적 활성에 관한 주장은 WSM을 단일한 상호 대체 가능한 물질로 취급하기보다, 사용된 종, 추출 방법, 분획 및 모델을 구체적으로 명시해야 합니다.
나노 펄 분말의 제조 및 특성 분석
생물학적 테스트를 수행하기 전에 최소 특성 분석 체크리스트를 보고해야 한다: 기원 종 및 조직, 멸균 방법, 입자 크기 분포, 형태학, 결정상, 제타 전위, 배양 배지에서의 분산 안정성, 응집 상태, 관련 있는 경우 엔도톡신 또는 바이오버든 상태, WSM 함량, 단백질 프로파일, 칼슘 이온 방출, WSM 방출 역학 및 배치 간 재현성. 또한 연구에는 해당되는 경우 칼슘 탄산염 단독 입자, 단백질 제거 또는 효소 처리된 WSM, 입자 크기가 일치하는 비-펄 대조군, 스캐폴드 단독 대조군 및 WSM 단독 대조군과 같이 칼슘 탄산염의 효과와 유기 매트릭스의 효과를 구분할 수 있는 대조군이 포함되어야 한다.
최근의 스캐폴드 연구는 진주 유래 재료가 현대적인 제조 전략과 통합될 수 있음을 보여줍니다. Nacre WSM, 진주층 분말 및 진주층 모사 상들이 다공성, 층상 및 프린팅된 스캐폴드에 통합되었습니다6,7,8. 검토 과정에서 권장된 적층 제조 연구들은 복잡한 결손 부위에 적합한 설계 방향으로서 제어된 구조, 형상 기억 거동, 광열 기능 및 복합재 강화의 중요성을 더욱 강조합니다9,10,11,12,13. 진주 유래 바이오재료의 경우, 스캐폴드 구조가 골 형성 신호 전달과 세포 독성 노출 모두를 변화시킬 수 있으므로, 이러한 방법들은 방출 거동 및 세포 스트레스 종점과 함께 평가되어야 합니다.
진주 유래 물질의 골 형성 효과
골 형성 증거의 강도는 종점 계층 구조에 따라 해석해야 합니다. 세포 생존율과 증식은 내성을 보여주지만 골 형성을 입증하지는 않습니다. 알칼리성 인산분해효소(ALP)와 Runt-related transcription factor 2(Runx2)는 초기 분화를 나타냅니다. Collagen I, osteopontin(OPN), osteocalcin(OCN) 및 bone morphogenetic protein-2(BMP-2)는 매트릭스 관련 신호 전달의 후기 증거를 제공합니다. 알리자린 레드 염색과 무기질 침착은 특히 세포 수로 표준화했을 때 성숙을 뒷받침합니다. In vivo 이미징, 조직학, 기계적 통합 및 결손 폐쇄는 단일 마커의 변화보다 더 강력한 회복 증거를 제공합니다. 여러 진주 특이적 보고서들이 초기 및 후기 골 형성 종점을 뒷받침하고 있으나, 세포 수에 대한 표준화, 방출 역학 및 장기 조직 안전성에 대해서는 여전히 일관되지 않게 보고되고 있습니다1,6,7,8,14,15,16,17.
| 연구/근거 유형 | 재료/모델 | 용량 또는 기간 | 골 형성 종점 | 측정된 자가포식 마커 | 근거 수준/한계 |
| 원본 연구1 | 진주층; 골수 세포 및 체내 골 형성 | NR | 골 형성 및 세포 반응 | 아니요 | 직접적인 골 형성 증거; 구형 모델 보고 |
| 원저 연구2 | 진주층 WSM; MC3T3-E1 | NR | 조기 석회화 | 아니요 | WSM 특이적 신호; 성분 식별 미완료 |
| 원문 연구14 | 수용성 진주층 생체활성 물질; 조골세포 분석 | NR | 항산화 활성 및 분화 마커 | 아니요 | 생체 활성을 지원하나, 용량 표준화가 제한적임 |
| 원저 연구15 | 나노-진주층 입자; MC3T3-E1 | 제어된 WSM/칼슘 방출; 이 표의 정확한 비교 용량 NR | 골 형성 유도 마커 | 아니요 | 골형성으로의 방출 기전; 제한적인 안전성 평가 지표 |
| 원문 연구16 | 수용성 나노-펄 분말; MC3T3-E1 | 추출된 원고 내의 NR | 골형성 마커 및 분화 | 네 | 분화와 연관된 자가포식; 플럭스 및 구조 증거의 확장 필요 |
| 스캐폴드 연구 원본6-8 | 지지체 또는 결함 모델 내의 WSM/진주층 분말/진주층 유래 복합체 | NR 또는 모델 특이적 | 무기질화, 조직학, 결손 복구 | 보통은 아닙니다 | 중개 연구 관련성; 스캐폴드 구조가 구성 요소의 효과를 교란함 |
표 1: 골 형성 및 골 재생 분야의 대표적인 진주 유래 물질 연구.본 표는 개별 원본 연구와 광범위한 지지체 증거를 구분하며, 추출된 소스에 보고되지 않은 세부 사항은 NR로 표시하였습니다. 약어: ALP = alkaline phosphatase; OCN = osteocalcin; OPN = osteopontin; BMP-2 = bone morphogenetic protein 2; ARS = alizarin red staining; NR = 보고되지 않음.
세포독성, 산화 스트레스 및 미토콘드리아 스트레스
비교 나노입자 데이터는 입자 크기, 입자 수, 응집, 표면 전하, 단백질 코로나, 섭취 경로, 리소좀 부하, 용량 지표, 노출 기간, ROS 생성, 미토콘드리아 막 전위, 그리고 세포사멸 또는 괴사 종점과 같은 전이 가능한 노출 변수를 통해 관련성을 가집니다. 하지만 물질 특이적 조성, WSM 방출, 단백질 매개 신호 전달, 생분해 또는 면역원성에 대해서는 직접적으로 전이될 수 없습니다. 따라서 진주 특이적 연구에서는 비진주 물질의 독성 결론을 차용하는 대신, 동일한 스트레스 종점을 직접 테스트해야 합니다18,19,20,21,22,23,24,25,26,27.
임상 적용과 관련된 안전성 문제
임상 적용을 위해서는 단기적인 나노입자 세포독성을 넘어서는 안전성 검토가 필요합니다. 진주 가루 및 자개 유래 제제는 납, 수은, 카드뮴, 비소를 포함한 중금속 잔류물에 대해 스크리닝되어야 하며, 그 한계치는 약전 또는 생체 재료 품질 요구 사항과 일치해야 합니다28. WSM은 또한 이종 껍질 유래 단백질을 포함하고 있으므로, 면역원성, 보체 활성화, 대식세포 분극화 및 염증 기억을 평가해야 합니다. 분해 속도는 골 재생 속도와 일치해야 하며, 분해 산물은 국소 조직, 혈액, 간, 신장 및 배설 경로를 통해 추적되어야 합니다. 만성 안전성을 일반화하기 전에는 하중을 받는 부위나 임상적으로 유의미한 결손 부위에 대한 대동물 연구가 여전히 필요합니다.
세포 스트레스 반응으로서의 자가포식
자가포식은 리소좀 기반의 재활용 과정이다. 보호적 자가포식은 세포 생존력, 미토콘드리아 품질, 산화환원 균형 및 분화 능력을 유지하는 자가포식소체의 형성 및 제거 증가를 의미한다. 기능 부전 자가포식은 플럭스(flux) 차단, 과도한 리소좀 부담, 제거되지 않은 LC3-II 또는 p62의 축적, 또는 자가포식 관련 사멸 및 조골 세포 기능의 상실을 의미한다. Microtubule-associated protein 1 light chain 3 (LC3), sequestosome 1 (p62) 및 Beclin-1의 변화만으로는 이러한 상태를 구분할 수 없으며, 플럭스와 인과 관계를 검증하기 위해서는 bafilomycin A1, chloroquine, 유전적 조절, 시간 경과 분석 및 생존력 회복 설계가 필요하다29,30,31,32.
WSM이 자가포식을 조절할 수 있는 분자 경로
가장 직접적인 진주 특이적 메커니즘은 MC3T3-E1 세포에서 보고된 mitogen-activated protein kinase kinase/extracellular signal-regulated kinase (MEK/ERK) 관련 자가포식 및 분화 반응입니다16. 더 광범위한 조골세포 및 생체 재료 문헌에서는 AMP-activated protein kinase (AMPK), phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin (PI3K/AKT/mTOR), sirtuin 1 (SIRT1), ROS 민감성 mitogen-activated protein kinase (MAPK) 신호 전달, Yes-associated protein (YAP)/beta-catenin, mTOR/unc-51-like autophagy activating kinase 1 (ULK1) 및 미토파지 관련 경로와의 상호 작용 가능성을 시사합니다29,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41. 현재 이러한 신호를 개시하는 수용체와 WSM 성분은 충분히 정의되지 않은 상태입니다. 단백질체학적 근거에 기반하여, 후보 입력 요소에는 미네랄 결합 단백질, osteocalcin 유사 또는 기질 조직 단백질, 그리고 transforming growth factor-beta-family 관련 신호 모티프가 포함되나, 이러한 제안된 연결 고리들은 분획, 수용체 차단, 유전적 섭동 및 구조 실험을 통한 검증이 필요합니다.
골분화에서 오토파지의 이중 역할
진주 특이적 증거는 대부분 긍정적인 측면을 보여줍니다. Cheng 등은 수용성 나노 진주 분말이 MC3T3-E1 세포의 골분화 마커를 증가시키며, 오토파지 억제가 이러한 분화 반응을 약화시킨다고 보고했습니다16. 이는 해당 모델에서 오토파지의 연관성과 잠재적 기여를 뒷받침합니다. 다만, 약리학적 억제제는 오프 타겟 효과(off-target effects)를 가질 수 있으며, 많은 연구가 플럭스 검증(flux validation)을 유전자 또는 구조(rescue) 접근법과 병행하지 않았으므로, 이를 모든 진주 유래 제형에 대한 오토파지의 보편적인 인과적 매개체라는 증거로 간주해서는 안 됩니다.
| 맥락 | 자가포식 마커 데이터 | 자가포식 흐름 분석법 | 결과 | 해석 |
| 수용성 나노-펄 파우더; MC3T3-E1 | 보고된 LC3/p62 경로의 변화 | 추출된 원고에 플럭스 검증 내용이 불충분하게 보고됨 | 골형성 마커 증가; 억제제에 의해 반응 약화 | 분화와 관련된 진주 특이적 연관성 |
| 조골세포의 산화적/대사적 스트레스 | LC3, p62, Beclin-1, AMPK 또는 PI3K/AKT/mTOR 변화 | 가변적; bafilomycin A1/chloroquine이 종종 필요함 | 스트레스에 따른 보호 또는 세포사멸 | 보호적 자가포식과 기능 부전 자가포식의 정의 |
| 티타늄/은/실리카/탄탈룸/규산이칼슘 비교 연구 | LC3/p62 및 경로 변화 | 변수; 일부 플럭스 또는 변조 분석 | 골형성, 증식 또는 손상 | 진주 연구를 위한 가설 생성 |
| 미래의 진주 유래 제형 | LC3-II, p62, Beclin-1, 미토파지 마커 | 필수 사항: 리소좀 억제제 및 시간 경과 분석, 가능한 경우 유전적 조절/구제 실험 | 생존율, 활성산소종, 미토콘드리아 전위, 광물화 | 적응적, 중립적 또는 유해한 반응으로 분류할 필요가 있음 |
표 2: 조골세포 및 생체 재료 반응과 관련된 자가포식 증거. 이 표는 마커 전용 연구와 플럭스 검증이 필요한 연구를 구분하며, 펄(pearl) 특이적 증거와 비교군 유래 가설을 구분합니다. 약어: LC3 = microtubule-associated protein 1 light chain 3; p62 = sequestosome 1; TEM = 투과전자현미경; NR = 보고되지 않음.
WSM 매개 세포독성-자가포식-골형성 축
제시된 축은 검증 가능한 모델이며, 확립된 경로가 아닙니다. 펄 특이적인 직접적인 부분은 선택된 세포 및 스캐폴드 모델에서 WSM 또는 나노-펄 노출과 골형성 마커 간의 연관성입니다. 비교군 유래 부분은 ROS, 미토콘드리아 손상, 리소좀 부담 및 자가포식 차단을 포함하는 잠재적인 고스트레스 분지입니다. 검증 대상 가설은 적응성 자가포식이 특정 임계값에서 기능 장애성 자가포식으로 전환되어 골형성이 감소한다는 것입니다.
가용한 용량-반응 논리를 바탕으로, 세 가지 잠정적 구역을 통해 실험의 지침을 잡을 수 있습니다. 골 형성 촉진 구역은 세포 생존력을 보존하고, 미토콘드리아 막 전위를 유지하며, ROS의 지연된 축적을 방지하고, 완전한 자가포식 흐름(autophagic flux)을 보이며, 세포 수로 정규화한 후 광물화가 증가하는 구역입니다. 뚜렷한 효과가 없는 구역은 유의미한 골 형성 이득 없이 재료 내성을 보이는 구역입니다. 독성 손상 구역은 생존력 저하, 지속적인 ROS, 미토콘드리아 기능 장애, p62 축적 또는 흐름 차단, 염증 활성화 및 골 형성 엔드포인트의 감소를 보이는 구역입니다. 입자 크기, 응집 상태, 노출 기간 및 WSM 방출 속도에 따라 이러한 구역이 변할 수 있습니다(그림 1).
그림 1: 증거 기반의 WSM 세포독성-자가포식-골 형성 체계. 실선 화살표는 선택된 WSM 또는 나노 펄(nano-pearl)이 골 형성 마커에 미치는 영향을 포함하여, 펄 특이적 연구에 의해 뒷받침되는 관계를 나타낸다. 점선 화살표는 ROS 축적, 미토콘드리아 손상, 리소좀 부담, 자가포식 억제 및 골 형성 감소를 포함하여, 비교군 유도 또는 가설적 연결을 나타낸다. 약어: WSM = water-soluble matrix; ROS = reactive oxygen species. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
과제 및 한계점
본 논문은 체계적 문헌고찰이 아닌 서술적 고찰입니다. 진주 특이적 골 형성 증거, 진주층/WSM 조성에 관한 증거, 스캐폴드 및 결손 복구 모델, 그리고 산화 스트레스, 미토콘드리아 손상 및 자가포식과 관련된 비교 나노입자 연구를 매핑하기 위해 연구들을 선정하였습니다. 공식적인 메타 분석, 편향 위험 점수 산정 또는 포괄적인 체계적 검색 프로토콜은 수행되지 않았습니다. 따라서 본 고찰은 효과 크기에 대한 정량적 추정치보다는 증거 맵 및 연구 과제로 해석하는 것이 가장 적절합니다.
근거의 강도는 주장에 따라 다릅니다. 선택된 진주 유래 물질의 직접적인 골 형성 활성은 중간 정도로 뒷받침됩니다. WSM 특이적 효과는 가능성이 있으나 제조 방법에 따라 달라집니다. 스캐폴드 매개 이점은 중간 정도로만 뒷받침되며, 구조적 및 운반체 효과에 의해 혼동될 수 있습니다. In vivo 복구는 유망하지만 추적 관찰 기간과 안전성 평가 지표로 인해 여전히 제한적입니다. 진주 특이적인 고용량 세포 독성 및 오토파지 매개 손상은 플럭스, ROS, 미토콘드리아, 염증 및 장기 in vivo 데이터가 수집될 때까지 근거가 약하거나 가설 단계에 머물러 있습니다.
향후 전망
단기적인 우선 과제는 재료 특성 분석을 표준화하고, 활성 WSM 성분을 식별하며, 오토파지 flux 분석을 위한 최소 요구 사항을 설정하는 것입니다. 권장되는 동일 배치 프로토콜에서는 입자 크기, 형태, 제타 전위, 결정상, 배지 내 응집, WSM 방출 프로파일, 칼슘 방출, ROS, 미토콘드리아 막 전위, 리소좀 기능, 오토파지 flux, 생존율, ALP, Runx2, OPN, OCN 및 광물화를 측정해야 합니다. 보고서에는 투여량 지표, 혈청 조건, 노출 시간, 세포 수에 따른 정규화 여부, 그리고 bafilomycin A1 또는 chloroquine과 같은 flux 억제제 사용 여부를 명시해야 합니다.
장기적인 목표는 개인 맞춤형 또는 결함 특이적 용량 범위를 정의하고, 대동물 모델에서 장기적 안전성을 평가하며, 분해 속도와 골 재생 속도를 비교하고, 다기관 전임상 검증을 완료하는 것입니다. Go/no-go 기준에는 허용 가능한 급성 및 지연 생존율, 지속적인 ROS 또는 미토콘드리아 손상의 부재, 세포 수 대비 정규화된 무기질화의 유지 또는 증가, 재현 가능한 WSM 방출, 만성 염증 또는 이소성 조직 반응의 부재, 허용 가능한 중금속 및 엔도톡신 프로파일, 그리고 국소 및 전신 대사와 호환되는 분해 산물이 포함되어야 합니다(그림 2).
Figure 2: 진주 유래 바이오 소재의 용량 창 모델. 저농도에서 중농도 노출 구역은 골형성 촉진 추정 창을 나타내며, 중간 구역은 뚜렷한 이점이 없는 내성 구역을 나타낸다. 고농도 또는 장기 노출 구역은 진주 특이적 검증이 필요한 가설 구역을 나타낸다. 화살표 표시는 입자 크기, 응집, WSM 방출 및 노출 시간이 구역 경계를 이동시킬 수 있음을 나타낸다. 여기를 클릭하여 이 그림의 확대 버전을 확인하십시오.
결론
선택된 진주 유래 및 WSM 함유 제형은 특정 전임상 모델에서 골 형성 잠재력을 보이지만, 표준화된 용량, 방출, 자가포식 흐름 및 안전성 테스트 없이는 이러한 증거를 모든 나노 진주 또는 WSM 제형으로 일반화할 수 없습니다. 가장 강력한 직접적인 증거는 정의된 세포 및 스캐폴드 시스템에서의 골 형성 촉진에 관한 것이며, 반면 고용량 진주 특이적 독성, 자가포식 기능 장애, 면역원성, 중금속 위험 및 만성 생체 안전성에 대한 증거는 여전히 부족하며 종종 비교 물질로부터 추정되는 경우가 많습니다. 따라서 해당 분야에서는 WSM 및 나노 진주 시스템을 유망하지만 완전히 검증되지 않은 생체 재료 후보로 취급해야 하며, 향후 연구에서는 재현 가능한 특성 분석, 용량 범위 정의, 그리고 골 형성 및 안전성 엔드포인트의 병행 평가를 우선시해야 합니다.
공개 사항
저자들은 선언할 이해상충 관계가 없음을 밝힙니다.
감사의 글
저자들은 지원을 제공한 하이난성 과학기술 인재 혁신 프로젝트(Hainan Provincial Science and Technology Talent Innovation Project)에 감사드립니다. 본 리뷰는 하이난성 과학기술 인재 혁신 프로젝트(KJRC2023D25)의 지원을 받아 수행되었습니다.
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