본 연구는 일상적으로 사용 가능한 임상 변수와 노모그램 기반 예측 모델을 사용하여, 만성 폐쇄성 폐질환의 급성 악화로 입원한 고령 환자의 폐고혈압 위험도를 추정하는 회고적 임상 워크플로우를 제시합니다.
이 논문에서
요약
초록
폐고혈압은 만성 폐쇄성 폐질환의 급성 악화로 입원한 고령 환자에게 있어 임상적으로 중요한 합병증이지만, 1차 의료 기관 및 자원이 제한된 병원 환경에서는 조기 위험 추정이 여전히 어렵습니다. 본 후향적 코호트 연구에서는 루틴 데이터를 기반으로 폐고혈압 위험을 추정하기 위한 노모그램을 개발하고 내부적으로 평가하였습니다. 2023년 5월부터 2025년 5월 사이에 만성 폐쇄성 폐질환의 급성 악화로 입원한 고령 환자 총 230명을 분석하였습니다. 환자들은 경흉부 심초음파 결과에 따라 비폐고혈압군과 폐고혈압군으로 분류되었습니다. 인구통계학적 특성, 동반 질환, 전혈구 검사 지표, 응고 마커, 염증 마커 및 심장 스트레스 마커를 그룹 간에 비교하였습니다. 단변량 분석, 임상적 관련성 평가, 중복성 평가 및 다변량 로지스틱 회귀 분석을 통해 후보 예측 변수를 선정하였습니다. 호중구-림프구 비율, B-type natriuretic peptide, D-dimer, 천식 병력의 네 가지 변수가 폐고혈압과 독립적으로 연관되어 있었으며, 이를 기본 노모그램에 포함시켰습니다. 이 모델은 ROC 곡선 하 면적이 0.82로 우수한 판별력을 보였습니다. 결정 곡선 분석 결과, 약 1%에서 70% 사이의 임계 확률 범위에서 잠재적인 순 이익이 있는 것으로 나타났습니다. 보정 결과는 잔여 보정 편차로 인해 신중한 해석이 필요했습니다. 본 워크플로우는 만성 폐쇄성 폐질환의 급성 악화로 입원한 고령 환자의 조기 폐고혈압 위험 층화를 위한 실용적인 접근법을 제공합니다. 다만, 광범위한 임상 적용에 앞서 외부 검증 및 모델 재보정이 필요합니다.
서론
만성 폐쇄성 폐질환은 지속적인 기류 제한, 호흡기 증상 및 반복적인 임상적 악화 에피소드를 특징으로 하는 흔한 만성 호흡기 질환입니다. 이는 전 세계적으로 이환율, 사망률 및 의료 부담의 주요 원인으로 남아 있습니다1. 만성 폐쇄성 폐질환의 급성 악화는 호흡 곤란, 기침, 객담 생성을 포함한 호흡기 증상의 급격한 악화를 의미하며, 흔히 감염, 환경적 노출 또는 기타 급성 손상에 의해 유발됩니다2. 고령 환자의 경우, 급성 악화는 종종 다중 질환, 심폐 예비능 저하, 전신 염증 및 생리학적 내성 감소가 동반된 상태에서 발생하여 조기 위험 평가의 어려움을 증가시킵니다.
폐고혈압은 만성 폐쇄성 폐질환의 중요한 합병증이며, 특히 급성 악화 시기에 더욱 그러합니다. 폐고혈압의 발생은 만성 저산소증, 폐혈관 리모델링, 내피 기능 장애, 염증성 활성화 및 우심실 후부하 증가와 관련이 있습니다3. 만성 폐쇄성 폐질환의 급성 악화를 겪는 환자들에게서 폐동맥압 상승이 관찰되었으며, 이는 호흡 부전, 우심부전 스트레스, 입원 부담 및 생존율을 악화시킬 수 있습니다4. 이러한 예후적 영향은 특히 고령 환자와 진행된 심폐 질환을 가진 환자들에게 매우 중요합니다5,6. 따라서 폐고혈압 위험이 높은 환자를 조기에 식별함으로써 보다 면밀한 모니터링, 적시의 심초음파 평가 및 추가적인 심폐 기능 평가를 위한 전원을 지원할 수 있습니다.
우심카테터술은 폐고혈압을 확진하는 기준 표준으로 남아있으나, 침습성, 비용, 기술적 요구 사항 및 제한된 가용성으로 인해 많은 1차 및 군 단위 병원에서 초기 선별 검사 절차로 사용하는 데 제한이 있습니다7. 경흉부 심초음파는 비침습적 평가 방법으로 널리 사용되지만, 만성 폐쇄성 폐질환 환자의 경우 과팽창, 불량한 음향 창 및 폐기종성 변화로 인해 신뢰도가 영향을 받을 수 있습니다8. 이러한 제한점이 심초음파의 임상적 가치를 떨어뜨리는 것은 아니나, 영상 기반 평가 전이나 평가와 병행하여 적용할 수 있는 간단한 위험 추정 워크플로우의 필요성을 강조합니다.
일상적인 임상 및 실험실 변수가 이러한 필요성을 해결하는 데 도움이 될 수 있습니다. 호중구-림프구 비율은 전체 혈구 계산 결과로부터 산출되며, 호중구 주도의 염증과 림프구 관련 면역 조절 사이의 균형을 반영합니다9. 이는 폐 및 심혈관 질환에서 질병 활성도 및 부정적인 결과와 연관이 있는 것으로 알려져 왔습니다10. B형 나트륨 이뇨 펩타이드는 심근벽 스트레스, 우심실 압력 과부하 및 심폐 부담을 나타내는 쉽게 얻을 수 있는 마커입니다11. D-dimer는 응고 활성화 및 이차 섬유소 용해를 반영하며, 저산소혈증, 감염, 내피 세포 손상 및 가동성 저하로 인한 급성 악화 기간 동안 증가할 수 있습니다12. 하지만 단일 바이오마커만으로는 만성 폐쇄성 폐질환의 급성 악화를 겪는 고령 환자의 폐고혈압 전체 위험 프로필을 파악하기 어려울 가능성이 높습니다.
노모그램(Nomogram)은 다변량 예측 모델을 개별화된 위험도 추정으로 변환하는 실용적인 수단을 제공합니다. 회귀 계수만을 보고하는 것과 비교하여, 노모그램은 여러 환자 수준의 예측 인자를 임상적으로 해석 가능한 도구로 통합할 수 있게 해줍니다13. 기존의 임상 예측 연구들에서는 병상 옆 위험도 추정을 지원하기 위해 노모그램 기반 모델을 사용해 왔으나, 그 유용성은 투명한 예측 인자 선정, 적절한 보정, 검증 및 신중한 해석에 달려 있습니다14. 본 연구의 독창성은 염증, 심장 스트레스, 응고 관련 및 기도 표현형 정보를 실용적인 노모그램으로 통합함으로써, 만성 폐쇄성 폐질환의 급성 악화로 입원한 고령 환자를 위한 루틴 데이터 기반의 워크플로우를 개발한 데 있습니다. 본 연구의 목적은 심초음파로 정의된 폐고혈압과 관련된 임상적 예측 인자를 식별하고, 확정적 진단보다는 조기 위험 계층화를 위해 내부적으로 검증된 모델을 구축하는 것입니다.
프로토콜
본 연구 프로토콜은 쓰촨성 몐양시 산타이현 중의병원의 윤리위원회를 통해 검토 및 승인되었습니다(승인 번호 2025003). 본 연구는 헬싱키 선언의 원칙에 따라 수행되었습니다. 연구 참여 전, 각 환자 또는 직계 가족으로부터 서면 동의서를 받았습니다. 본 후향적 코호트 연구에서는 2023년 5월부터 2025년 5월 사이 산타이현 중의병원 호흡기 및 중환자 의학과에 만성 폐쇄성 폐질환의 급성 악화(AECOPD)로 입원한 고령 환자의 임상 기록을 검토하였습니다. 본 연구는 일상적으로 확인 가능한 폐고혈압(PH)의 임상적 예측 인자를 식별하고, 개별화된 PH 위험도 추정을 위한 노모그램을 개발하기 위해 설계되었습니다. 본 워크플로에 사용된 실험 기구, 심초음파 시스템, 채혈 용품, 데이터 추출 도구 및 통계 소프트웨어는 재료 표(Table of Materials)에 기재되어 있습니다.
1. 환자 스크리닝 및 적격성 평가
연구 기간 중 AECOPD 퇴원 진단을 받은 입원 환자들을 입원 환자 전자 의료 기록 시스템을 통해 선별하였습니다. 각 기록을 검토하여 환자의 연령이 60세 이상인지, 그리고 만성 폐쇄성 폐질환 진단이 2021년 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 진단 기준15과 일치하는지 확인하였습니다. AECOPD는 입원 및 추가 치료가 필요한 호흡기 증상의 급성 악화로 정의되었습니다. 연구 기간 중 AECOPD로 인해 여러 차례 입원한 환자의 경우, 첫 번째로 조건에 부합하는 입원 사례만을 포함하였습니다.
다음 기준을 모두 충족하는 환자를 대상으로 하였다: 연령 60세 이상, 2023년 5월에서 2025년 5월 사이 AECOPD로 입원, 지표 입원 기간 중 경흉부 심초음파 검사 시행, 입원 후 첫 공복 정맥혈 샘플 확보, 그리고 모델 구축에 필요한 임상, 실험실 및 심초음파 정보의 완비. 심각한 간부전, 말기 신질환, 활동성 악성 종양, 다른 알려진 원인에 의한 폐고혈압, 일차성 좌심질환, 전신 경화증과 같은 결합 조직 질환, 활동성 폐결핵이 있거나 결과 분류 및 모델 구축에 필요한 주요 변수가 누락된 환자는 제외하였다.
불완전한 정보로 인해 기록을 제외하기 전, 연령, 성별, 흡연력, 음주력, 약물 알레르기 병력, 고혈압, 당뇨병, 관상동맥성 심장질환, 천식, 기관지 확장증, 폐 감염, 폐기종, 호흡 부전, 심부전, 심초음파 PH 상태, 전혈구 계산 지표, 알부민, 크레아티닌, 고감도 C-반응성 단백질, D-dimer, 피브리노겐, B형 나트륨 이뇨 펩타이드 및 중성구 대 림프구 비율을 확인하였습니다. 환자 선정 흐름도(그림 1)를 작성하기 위해 스크리닝 및 제외된 기록 수, 제외 사유, 최종 포함된 사례 수를 기록하였습니다.
그림 1: 환자 스크리닝 및 코호트 구성. 흐름도는 AECOPD로 입원한 고령 환자의 기록 식별, 적격성 평가, 제외 및 최종 그룹화 과정을 보여준다. 환자들은 경흉부 심초음파 소견에 따라 non-PH 그룹 또는 PH 그룹으로 분류되었다. 약어: AECOPD, 만성 폐쇄성 폐질환의 급성 악화; PH, 폐고혈압. 여기를 클릭하여 이 그림의 더 큰 버전을 확인하십시오.
2. 폐성 고혈압의 임상적 분류 및 진단 정의
포함된 환자들은 입원 중 경흉부 심초음파 검사 결과에 따라 비-PH 군 또는 PH 군으로 분류되었습니다. 진단 체계는 폐고혈압에 관한 2015년 유럽심장학회/유럽호흡기학회 가이드라인16을 기반으로 하였습니다. 본 회고적 데이터셋에서는 안정 시 경흉부 심초음파 검사를 진단 근거로 사용하였습니다. 검사는 숙련된 심초음파 전문의가 표준 흉골 옆, 심첨 및 늑골 하 뷰를 사용하여 수행하였습니다. 만성 폐쇄성 폐질환 환자에게서는 음향 창(acoustic window)이 불량한 경우가 흔하므로, 군 배정 전 심초음파 해석 가능 여부를 검토하였습니다. 삼첨판 역류 도플러 신호를 측정할 수 있거나, 해석 가능한 심장 뷰를 통해 우심실 크기, 벽 두께 및 수축기 기능을 평가할 수 있는 경우에 한해 PH 분류에 적합한 기록으로 간주하였습니다.
폐동맥 수축기 혈압은 최대 삼첨판 역류 속도와 추정 우심방 압력을 사용하여 추정하였습니다. 우심방 압력은 하대정맥 직경과 흡기 시 허탈 정도를 모두 측정할 수 있는 경우 이를 통해 추정하였습니다. PH는 추정 폐동맥 수축기 혈압이 최소 40 mmHg인 경우로 정의하였습니다. 폐동맥 수축기 혈압을 신뢰성 있게 추정할 수 없는 경우, PH 분류를 위해 우심실 확장, 우심실 비대, 우심실 수축 기능 장애, 심실 중격 평탄화 또는 폐동맥 확장 등 우심실 침범에 대한 간접적인 심초음파 증거가 필요했습니다. 영상이 불분명하거나 삼첨판 역류 도플러 신호를 추적할 수 없는 경우, 또는 우심장 소견이 일관되지 않은 심초음파 기록은 최종 그룹 배정 전에 제2의 심초음파 전문의가 재검토하였습니다. 검토 후에도 해석이 불가능한 기록은 최종 분석에서 제외되었습니다. 최종 코호트에서는 230명의 고령 환자가 적격성 기준을 충족하였으며, 120명은 비-PH 그룹으로, 110명은 PH 그룹으로 배정되었습니다.
3. 인구통계학적 및 임상 변수 추출
모든 임상 데이터는 표준화된 데이터 수집 양식을 사용하여 입원 환자 전자 의무 기록 시스템에서 추출되었습니다. 성별, 연령, 흡연력, 음주력, 약물 알레르기 병력, 고혈압, 당뇨병, 관상동맥성 심장질환, 천식, 기관지 확장증, 폐 감염, 폐기종, 호흡부전 및 심부전이 기록되었습니다. 흡연력은 평생 최소 100개비 이상의 담배를 소비한 경우로 정의하였으며, 음주력은 주 2회 이상의 정기적인 알코올 섭취로 정의하였습니다.
폐 감염은 호흡기 증상, 신체 징후, 흉부 영상 소견 및 가용한 경우 미생물학적 근거를 통합하여 진단하였습니다. 심부전은 임상 증상, 신체 징후, B-type natriuretic peptide 수치 및 심초음파 소견에 따라 진단하였습니다. 동반 질환 정보는 퇴원 진단명, 경과 기록지, 영상 보고서, 검사 보고서 및 가용한 경우 협진 기록과 교차 확인하였습니다.
4. 실험실 변수의 수집 및 처리
입원 다음 날 아침에 채취한 첫 번째 공복 정맥혈 샘플을 실험실 데이터 소스로 사용하였습니다. 이 시점은 의료 기록에서 확인 가능한 경우, 입원 후 첫 아침 채혈 시점이자 일상적인 주간 치료 조정 전의 시점에 해당합니다. 전체 혈구 수 지표, 생화학적 지표, 응고 마커, 염증 마커 및 심장 스트레스 마커를 병원 실험실 정보 시스템에서 추출하였습니다.
전혈구 검사 보고서에서 호중구 수, 림프구 수, 혈소판 수, 평균 혈소판 부피 및 적혈구 분포 폭 변동 계수를 기록하였습니다. 호중구 대 림프구 비율은 다음과 같이 계산하였습니다:
해당 검사실 보고서로부터 알부민, 크레아티닌, D-dimer, 피브리노겐, 고감도 C-반응성 단백질 및 B형 나트륨 이뇨 펩타이드 수치를 기록하였다. 데이터세트 전반에 걸쳐 일관된 측정 단위를 사용하였다: 알부민은 g/L, 크레아티닌은 µmol/L, 고감도 C-반응성 단백질은 mg/L, D-dimer는 µg/mL, 피브리노겐은 g/L, 중성구 수, 림프구 수 및 혈소판 수는 ×109/L, 평균 혈소판 용적은 fL, 그리고 B형 나트륨 이뇨 펩타이드는 pg/mL를 사용하였다.
5. 데이터 정제 및 준비
통계 분석 전 데이터 세트를 검토하였습니다. 포함된 각 기록에 대해 적격성, 그룹 배정, 실험실 검사 결과의 완결성, 심초음파 판독 가능 여부 및 후보 예측 변수의 가용성을 확인하였습니다. 직접적인 개인 식별 정보는 제거되었으며, 각 환자에게 연구 식별 번호를 부여하였습니다. 중복 기록, 반복 입원, 일치하지 않는 그룹 라벨, 불가능한 날짜 및 타당하지 않은 실험실 수치는 원본 전자 의무 기록 및 실험실 보고서와 대조하여 확인하였습니다. 최종 모델이 완전 사례 분석(complete-case analysis)을 기반으로 하였으므로, 주요 결과 변수나 예측 변수에 대해 결측치 대체(imputation)를 수행하지 않았습니다.
연속형 변수의 분포 특성을 검토하였습니다. 정규 분포를 따르는 변수는 평균 ± 표준편차로, 비정규 분포 변수는 중앙값 및 사분위 범위로 요약하였으며, 범주형 변수는 빈도와 백분율로 나타내었습니다. 다변량 모델링에 앞서, 임상적으로 연관된 변수들의 중복성을 검토하였습니다. 호중구 수와 림프구 수는 호중구-림프구 비율과 함께 검토하였고, 폐 감염은 호중구 수, 고감도 C-반응성 단백질 및 호중구-림프구 비율과 함께 검토하였습니다. 심부전은 B형 나트륨 이뇨 펩타이드 및 심초음파 소견과 함께 검토하였으며, D-dimer와 피브리노겐은 응고 관련 변수로, 혈소판 수, 평균 혈소판 부피 및 적혈구 분포 폭 변이 계수는 혈액학적 변수로 각각 검토하였습니다.
6. 집단 간 단변량 비교
비-PH 군과 PH 군 간의 인구통계학적 특성, 동반 질환, 실험실 지표 및 심초음파 그룹화 변수를 비교하였습니다. 정규 분포를 따르는 연속형 변수에는 독립 표본 t-검정을 사용하였습니다. 정규 분포를 따르지 않는 연속형 변수에는 Mann-Whitney U 검정을 사용하였습니다. 범주형 변수에는 기대 세포 수에 따라 χ2 검정 또는 Fisher의 정확 검정을 사용하였습니다. 양측 P-값이 0.05 미만인 경우를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였습니다. 군 간에 유의미한 차이를 보인 변수들은 임상적으로 관련 있는 예측 인자들과 함께 다변량 평가 대상으로 고려되었습니다.
7. 다변량 로지스틱 회귀 분석
AECOPD가 있는 고령 환자의 PH와 관련된 독립 예측 인자를 식별하기 위해 이분형 로지스틱 회귀 분석을 사용하였습니다. PH 상태를 종속 변수로 설정하였습니다. 연속형 예측 인자는 원래의 측정 단위로 입력하였으며, 범주형 예측 인자는 이분 변수로 코딩하였습니다. 후보 변수는 단변량 분석 결과와 임상적 관련성에 따라 선정하였습니다. 단변량 비교에서 P < 0.05인 변수들을 먼저 식별한 후, 중복성, 해석 가능성 및 임상적 중복 여부를 검토하였습니다.
초기 후보 변수에는 고감도 C-반응성 단백질, D-dimer, 적혈구 분포 폭 변동 계수, 혈소판 수, 평균 혈소판 부피, 중성구-림프구 비율, B형 나트륨 이뇨 펩타이드, 관상동맥성 심장 질환 및 천식 병력이 포함되었습니다. 중성구 수와 림프구 수는 중성구-림프구 비율의 구성 요소이므로 해당 비율과 함께 입력하지 않았습니다. 폐 감염과 심부전은 중복성 평가 중에 평가되었습니다. 이러한 변수들의 제외가 모델 해석에 영향을 미쳤는지 확인하기 위해, 기본 예측 변수 세트에 폐 감염과 심부전을 추가하여 민감도 분석을 수행하였습니다. 기본 모델과 민감도 모델 간의 회귀 추정치, 판별력, 보정 및 임상적 순이익을 비교하였습니다.
후보 예측 변수 간의 다중공선성은 분산팽창요인(variance inflation factors)을 사용하여 평가하였다. 범주형 변수는 계산 전 코딩하였으며, 연속형 변수는 회귀 모델링에 사용된 것과 동일한 단위로 입력하였다. 분산팽창요인이 5 미만인 경우 심각한 다중공선성이 없는 것으로 간주하였다. 다변량 모델에 포함된 변수에 대해 회귀 계수, 표준 오차, Wald χ2 값, 오즈비, 95% 신뢰 구간, P-값 및 분산팽창요인을 보고하였다.
8. 노모그램 작성
노모그램은 다변량 로지스틱 회귀 모델에서 유지된 독립 예측 변수들을 기반으로 구축되었습니다. 최종 예측 변수는 D-dimer, 호중구-림프구 비율, B-형 나트륨 이뇨 펩타이드 및 천식 과거력이었습니다. 로지스틱 회귀 모델은 R 소프트웨어와 rms 패키지를 사용하여 점수 기반 노모그램으로 변환되었습니다. 모델링 데이터 세트에 대한 데이터 분포 객체가 생성되었고, 로지스틱 회귀 모델이 적합되었으며, 회귀 계수를 사용하여 각 예측 변수에 점수를 할당했습니다. 각 환자에 대해 D-dimer, 호중구-림프구 비율, B-형 나트륨 이뇨 펩타이드 및 천식 과거력의 점수를 합산하여 총점을 생성하였고, 이를 PH의 추정 확률에 매핑하였습니다.
노모그램은 이전의 임상 예측 모델 연구17,18에서 설명된 표준 점수 기반 절차를 사용하여 해석되었습니다. 환자의 D-dimer 수치, 중성구 대 림프구 비율, B형 나트륨 이뇨 펩타이드 수치 및 천식 여부를 각각의 해당 축에서 확인하였습니다. 각 예측 인자 값에서 점수 척도까지 수직선을 그어 점수를 산출하였습니다. 산출된 점수들을 합산하여 총점을 구하고, 총점 척도에서 예측 확률 축으로 수직선을 그어 PH의 개별 추정 확률을 얻었습니다. 원고에 사용된 예시 환자는 코호트의 관찰된 임상 분포 범위 내 또는 그에 근접한 값들 중에서 선정되었습니다.
9. 모델 성능 평가
모델 판별력은 수신자 조작 특성 곡선(ROC 곡선) 분석과 곡선하 면적(AUC)을 사용하여 평가하였다. 곡선하 면적은 95% 신뢰 구간과 함께 보고되었다. 노모그램을 개별 예측 인자 및 정량적 실험실 마커를 결합한 모델과 비교하였다. 보정도는 예측 확률과 실제 관찰된 PH 결과를 비교하여 평가하였다. 보정 곡선은 부트스트랩 재표본 추출법을 사용하여 생성하였다. 보정 절편, 보정 기울기, 평균 절대 오차, Brier 점수 및 Hosmer-Lemeshow 검사 결과를 보고하였다. 부트스트랩 보정 절편과 부트스트랩 보정 기울기도 함께 계산하였다. Hosmer-Lemeshow 검사는 보정 곡선 및 정량적 보정 지표와 함께 해석하였다.
결정 곡선 분석(decision curve analysis)을 사용하여 임상적 유용성을 평가하였습니다. 임계 확률(threshold probabilities)에 따른 순 이익(net benefit)을 도식화하고, 이를 '모두 치료(treat-all)' 및 '모두 치료하지 않음(treat-none)' 참조 전략과 비교하였습니다. 모델이 참조 전략보다 더 높은 순 이익을 제공하는 임계 확률 범위를 확인하였습니다.
10. 내부 검증 및 재현성
1,000회의 반복 추출을 통한 부트스트랩 재표집(bootstrap resampling)을 사용하여 내부 검증을 수행하였습니다. 각 부트스트랩 반복 시 모델을 다시 적합시키고 테스트하여 모델 성능의 낙관성(optimism)을 추정하였습니다. 낙관성 보정 판별력 및 보정 지수를 계산하였으며, 이를 겉보기 모델 성능과 함께 보고하였습니다.
표준 통계 소프트웨어와 R 버전 4.5.2를 사용하여 통계 분석을 수행하였습니다. 로지스틱 회귀 모델링, 노모그램 구축, ROC(수신기 작동 특성) 곡선 분석, 보정 평가, 내부 검증 및 결정 곡선 분석을 위해 R 패키지를 사용하였습니다. 노모그램은 R의 rms 패키지를 사용하여 구축하였습니다.
결과
환자 스크리닝 및 코호트 특성
만성 폐쇄성 폐질환의 급성 악화(AECOPD)로 입원한 총 230명의 고령 환자가 선정 기준을 충족하여 최종 분석에 포함되었습니다. 경흉부 심초음파 평가에 따라 120명의 환자는 비-폐성 고혈압(non-PH) 군으로, 110명의 환자는 폐성 고혈압(PH) 군으로 배정되었습니다(그림 1). 일반적인 기저 특성은 두 군 간에 대체로 유사했습니다. 성별 분포, 연령, 흡연력, 음주력, 약물 알레르기 병력, 고혈압 또는 당뇨병에서는 통계적으로 유의미한 차이가 관찰되지 않았습니다(모두 P > 0.05; 표 1). 관상동맥성 심장 질환은 비-PH 군보다 PH 군에서 더 빈번하게 나타났으며(13.64% vs. 4.17%, P = 0.017), 천식(29.09% vs. 15.00%, P = 0.011), 폐 감염(78.18% vs. 1.67%, P < 0.001) 및 심부전(65.45% vs. 15.00%, P < 0.001; 표 1) 또한 마찬가지였습니다.
그룹 배정 전에 심초음파의 품질을 검토하였습니다. 최종 포함된 환자 중 198명(86.1%)에서 삼첨판 역류 도플러 신호를 측정할 수 있었습니다. 나머지 32명(13.9%)의 경우, 해석 가능한 우심실 구조적 또는 기능적 소견을 바탕으로 PH 분류를 수행하였습니다. 음향창이 제한적이거나 삼첨판 역류 신호가 불완전하여 21건의 기록을 두 번째 심초음파 전문의가 재검토하였으며, 그중 6건은 해석이 불가능하여 최종 코호트 구성 전 제외되었습니다.
| 변수 | 비-PH 군 | PH 군 (n = 110) | Z/t/χ² | P-값 |
| (n = 120) | ||||
| 남성, n (%) | 83 (69.17) | 64 (58.18) | 3.003 | 0.099 |
| 연령, years | 74.54 ± 7.92 | 74.68 ± 7.17 | -0.144 | 0.886 |
| 흡연력, n (%) | 55 (45.83) | 47 (42.73) | 0.224 | 0.691 |
| 음주력, n (%) | 46 (38.33) | 37 (33.64) | 0.549 | 0.494 |
| 약물 알레르기 병력, n (%) | 6 (5.00) | 1 (0.91) | 3.255 | 0.122 |
| 고혈압, n (%) | 42 (35.00) | 37 (33.64) | 0.047 | 0.89 |
| 당뇨병, n (%) | 12 (10.00) | 21 (19.09) | 3.86 | 0.06 |
| 관상동맥성 심질환, n (%) | 5 (4.17) | 15 (13.64) | 6.482 | 0.017 |
| 천식, n (%) | 18 (15.00) | 32 (29.09) | 6.698 | 0.011 |
| 기관지 확장증, n (%) | 14 (11.67) | 22 (20.00) | 3.019 | 0.102 |
| 폐 감염, n (%) | 2 (1.67) | 86 (78.18) | 142.241 | <0.001 |
| 폐기종, n (%) | 3 (2.50) | 0 (0.00) | 2.786 | 0.248 |
| 호흡부전, n (%) | 33 (27.50) | 41 (37.27) | 2.512 | 0.122 |
| 심부전, n (%) | 18 (15.00) | 72 (65.45) | 61.338 | <0.001 |
| 알부민, g/L | 36.38 ± 4.41 | 35.77 ± 4.09 | 1.084 | 0.279 |
| 크레아티닌, µmol/L | 68.75 (58.30, 83.05) | 66.75 (52.28, 82.03) | -0.951 | 0.341 |
| hs-CRP, mg/L | 8.15 (2.15, 48.58) | 12.60 (4.57, 90.03) | -2.11 | 0.035 |
| D-dimer, µg/mL | 0.415 (0.27, 0.68) | 0.61 (0.37, 1.41) | -3.212 | 0.001 |
| 피브리노겐, g/L | 3.97 (2.90, 4.88) | 4.04 (3.09, 5.04) | -0.94 | 0.347 |
| 중성구 수, ×109/L | 5.51 (3.67, 7.58) | 7.31 (4.78, 12.61) | -3.533 | <0.001 |
| 림프구 수, ×109/L | 1.12 (0.79, 1.59) | 0.85 (0.59, 1.25) | -3.252 | 0.001 |
| RDW-CV, % | 13.60 (13.00, 14.30) | 14.10 (13.30, 14.92) | -2.637 | 0.008 |
| 혈소판 수, ×109/L | 200.00 (163.00, 252.00) | 180.50 (143.00, 209.00) | -2.783 | 0.005 |
| 평균 혈소판 부피, fL | 10.00 (9.10, 11.47) | 10.75 (9.70, 11.72) | -2.793 | 0.005 |
| NLR | 4.49 (2.76, 9.30) | 8.54 (4.73, 15.57) | -4.357 | <0.001 |
| BNP, pg/mL | 59.75 (41.45, 89.40) | 135.50 (64.65, 632.00) | -6.5 | <0.001 |
표 1: 비-PH 그룹과 PH 그룹 간의 임상적 특성 비교. 이 표는 AECOPD가 있는 고령 환자의 기저 특성, 동반 질환, 염증 마커, 응고 지표, 혈액학적 지수 및 심장 스트레스 마커를 요약한 것입니다. 연속 변수는 평균 ± 표준 편차 또는 사분위 범위를 포함한 중앙값으로 표시하며, 범주형 변수는 수와 백분율로 표시합니다. 약어: AECOPD, 만성 폐쇄성 폐질환의 급성 악화; PH, 폐고혈압; hs-CRP, 고감도 C-반응성 단백질; RDW-CV, 적혈구 분포 너비 변동 계수; NLR, 중성구-림프구 비율; BNP, B형 나트륨 이뇨 펩타이드.
비-PH 그룹과 PH 그룹 간의 실험실적 차이
PH 군은 염증, 응고 관련, 혈액학적 및 심장 스트레스 부하가 더 높게 나타났다(표 1). 고감도 C-반응성 단백질의 중앙값은 비-PH 군보다 PH 군에서 더 높았다(12.60 mg/L vs. 8.15 mg/L, P = 0.035). NLR 또한 PH 군에서 더 높았으며(8.54 vs. 4.49, P < 0.001), 호중구 수는 더 높고(7.31 × 109/L vs. 5.51 × 109/L, P < 0.001), 림프구 수는 더 낮았다(0.85 × 109/L vs. 1.12 × 109/L, P = 0.001). D-dimer는 PH 군에서 더 높았다(0.61 µg/mL vs. 0.415 µg/mL, P = 0.001). 혈소판 수는 PH 군에서 더 낮았으나(180.50 × 109/L vs. 200.00 × 109/L, P = 0.005), 평균 혈소판 용적(10.75 fL vs. 10.00 fL, P = 0.005)과 적혈구 분포 폭 변동 계수(14.10% vs. 13.60%, P = 0.008)는 더 높았다. BNP 역시 그룹 간에 명확한 차이를 보였으며, 중앙값은 PH 군에서 135.50 pg/mL, 비-PH 군에서 59.75 pg/mL였다(P < 0.001). 알부민, 크레아티닌 및 피브리노겐은 그룹 간에 유의미한 차이가 없었다(모든 P > 0.05; 표 1).
예측 변수 선택 및 다변량 로지스틱 회귀 분석
단변량 분석에서 13개 변수가 그룹 간에 유의미한 차이를 보였으며, 임상적으로 관련 있는 예측 인자들과 함께 검토되었습니다. 중성구 수와 림프구 수는 NLR의 구성 요소이므로 모델에 포함하지 않았습니다. 폐 감염과 심부전은 각각 염증 마커 및 BNP와 중복되는 부분이 있어 중복성 평가 중에 검토되었습니다. 고감도 C-반응성 단백질, D-dimer, 적혈구 분포 폭 변동 계수, 혈소판 수, 평균 혈소판 부피, NLR, BNP, 관상동맥성 심장 질환, 천식 병력 등 9개 변수가 1차 다변량 로지스틱 회귀 모델에 포함되었습니다. 모든 분산 팽창 요인(VIF)은 5 미만으로 나타나 심각한 다중공선성이 없음을 확인하였으며, BNP의 경우 2.16으로 가장 높았습니다(표 2).
기본 모델에서, AECOPD를 앓는 고령 환자의 PH와 독립적으로 연관된 변수는 4가지였습니다(표 2). D-dimer는 PH의 발생 가능성을 높이는 것과 연관되었으며(OR = 1.251, 95% CI: 1.001–1.563, P = 0.049), NLR(OR = 1.043, 95% CI: 1.003–1.083, P = 0.033), BNP(OR = 1.003, 95% CI: 1.001–1.005, P < 0.001), 천식 병력(OR = 3.054, 95% CI: 1.489–6.267, P = 0.002) 또한 마찬가지였습니다. 고감도 C-반응성 단백질, 적혈구 분포 너비 변동 계수, 혈소판 수, 평균 혈소판 부피 및 관상동맥성 심장 질환은 보정 후 PH와 독립적인 연관성을 보이지 않았습니다(모두 P > 0.05; 표 2).
| 변수 | B | 표준오차 | Wald χ2 | OR (95% CI) | P-값 | 분산팽창요인 |
| 고민감도 C-반응성 단백질(hs-CRP) | -0.002 | 0.002 | 1.099 | 0.998 (0.995, 1.002) | 0.295 | 1.22 |
| D-다이머 | 0.224 | 0.114 | 3.877 | 1.251 (1.001, 1.563) | 0.049 | 1.16 |
| 적혈구 분포 폭-변동 계수(RDW-CV) | 0.088 | 0.124 | 0.504 | 1.092 (0.856, 1.393) | 0.478 | 1.31 |
| 혈소판 수 측정 | -0.003 | 0.002 | 1.281 | 0.997 (0.993, 1.002) | 0.258 | 1.44 |
| 평균 혈소판 부피 | 0.096 | 0.088 | 1.197 | 1.101 (0.927, 1.309) | 0.274 | 1.37 |
| 중성구-림프구 비율 | 0.042 | 0.02 | 4.545 | 1.043 (1.003, 1.083) | 0.033 | 1.53 |
| B형 나트륨 이뇨 펩타이드 (BNP) | 0.003 | 0.001 | 13.58 | 1.003 (1.001, 1.005) | <0.001 | 2.16 |
| 관상동맥성 심장질환 | 0.662 | 0.637 | 1.078 | 1.938 (0.556, 6.759) | 0.299 | 1.18 |
| 천식의 역사 | 1.117 | 0.367 | 9.271 | 3.054 (1.489, 6.267) | 0.002 | 1.11 |
| 상수 | -3.285 | 2.13 | 2.378 | — | 0.123 | — |
표 2: 폐고혈압에 대한 1차 다변량 로지스틱 회귀 모델. 이 표는 회귀 계수, 표준 오차, Wald χ2 값, 오즈비, 95% 신뢰 구간, P-값 및 분산 팽창 요인을 보여줍니다. D-dimer, NLR, BNP 및 천식 기왕력은 PH와 독립적인 연관성을 유지했습니다. 약어: PH, 폐고혈압; SE, 표준 오차; OR, 오즈비; CI, 신뢰 구간; VIF, 분산 팽창 요인; NLR, 중성구 대 림프구 비율; BNP, B형 나트륨 이뇨 펩타이드.
폐 감염 및 심부전을 포함한 민감도 분석
폐 감염과 심부전을 주요 예측 변수 세트에 추가하여 민감도 모델을 구축하였다(표 3). 폐 감염은 PH와 강한 연관성을 유지하였으며(OR = 24.80, 95% CI: 5.62–109.44, P < 0.001), 심부전 또한 PH와 연관이 있었다(OR = 3.36, 95% CI: 1.52–7.43, P = 0.003). 이 두 변수를 추가한 후 BNP와 NLR의 연관성은 약화되었으나 방향성은 일관되게 유지되었다. D-dimer와 천식 과거력 또한 양의 연관성을 유지하였다. 민감도 모델은 주요 모델보다 더 높은 겉보기 판별력(AUC = 0.91, 95% CI: 0.87–0.95)을 보였으나, 염증 및 심장 진단 상태와 상당 부분 중복되었다. 따라서 4개 변수 모델을 주요 노모그램으로 유지하였으며, 민감도 모델은 폐 감염과 심부전이 모델 해석에 미치는 영향을 설명하기 위해 보고하였다.
노모그램 구축
주요 다변량 로지스틱 회귀 모델에서 유지된 4가지 독립 예측 인자인 D-dimer, NLR, BNP 및 천식 병력을 사용하여 노모그램을 구축하였다(그림 2A). 각 예측 인자는 회귀 가중치에 따라 점수 값을 부여받았으며, 총점은 개별적인 PH 예측 확률로 매핑되었다. 예시 사례는 관찰된 임상 분포에서 크게 벗어난 값을 피하기 위해 수정되었다. 수정된 예시에서 AECOPD로 입원한 고령 환자의 D-dimer 수치는 0.90 µg/mL, NLR은 10.0, BNP 수치는 230 pg/mL였으며 천식 병력이 있었다. 추정된 총점은 173점이었으며, 이는 노모그램상에서 78.4%의 PH 확률에 해당하였다(그림 2B).
그림 2: AECOPD를 동반한 고령 환자의 폐고혈압 위험도를 추정하기 위한 노모그램. (A) D-dimer, NLR, BNP 및 천식 병력을 이용하여 노모그램을 구축하였다. 각 예측 인자에 점수 값을 할당하였으며, 총점은 PH의 예측 확률과 매칭되었다. (B) 수정된 예시에서 D-dimer = 0.90 µg/mL, NLR = 10.0, BNP = 230 pg/mL, 천식 병력 = Yes인 경우, 173점에 해당하며 PH 추정 확률은 78.4%였다. 약어: AECOPD, 만성 폐쇄성 폐질환의 급성 악화; PH, 폐고혈압; NLR, 중성구 대 림프구 비율; BNP, B형 나트륨 이뇨 펩타이드. 여기에서 이 그림의 확대 버전을 확인하십시오.
예측 모델의 판별력
4개 변수 노모그램은 0.760–0.874의 95% 신뢰 구간과 함께 0.82의 수신자 조작 특성 곡선 아래 면적(AUC)을 나타냈습니다(그림 3A). 이와 비교하여, D-dimer 단독으로는 0.623, NLR 단독으로는 0.666, BNP 단독으로는 0.748의 곡선 아래 면적을 보였습니다. 3가지 정량적 표지자를 결합한 모델은 0.793의 곡선 아래 면적을 나타냈습니다(그림 3B). 따라서, 노모그램은 각 개별 표지자보다 더 나은 판별력을 보였으며, 3가지 표지자 결합 모델보다 약간 더 나은 판별력을 나타냈습니다.
그림 3노모그램 및 정량적 예측 인자에 대한 수신자 조작 특성 곡선. (A4개 변수 노모그램의 AUC는 0.82였으며, 95% 신뢰구간(CI)은 0.760–0.874였습니다.BAUC 값은 D-dimer의 경우 0.623, NLR의 경우 0.666, BNP의 경우 0.748, 그리고 결합 정량 마커 모델의 경우 0.793이었다. 약어: ROC, 수신자 조작 특성; AUC, 곡선 아래 면적; NLR, 중성구-림프구 비율; BNP, B형 나트륨 이뇨 펩타이드. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭하십시오.
교정 및 내부 검증
1,000회의 반복 샘플링을 통한 부트스트랩 리샘플링(bootstrap resampling)을 사용하여 내부 검증을 수행하였습니다. 보정 분석을 통해 예측된 PH 확률과 관찰된 PH 결과를 비교하였습니다(그림 4). 겉보기 보정 절편(apparent calibration intercept)은 0.0000이었고, 겉보기 보정 기울기(apparent calibration slope)는 1.0000이었습니다. 부트스트랩 보정 후, 보정 절편은 -0.08, 보정 기울기는 0.86이었습니다. 평균 절대 보정 오차는 0.054였으며, Brier score는 0.1878이었습니다. Hosmer-Lemeshow 검사 결과 통계적으로 유의미하였으며(P = 0.0005), 이는 잔여 보정 편차가 있음을 나타냅니다. 따라서 양호한 판별력에도 불구하고 보정 결과는 신중하게 해석되었으며, 다른 환경에서 사용하기 전에 재보정이 필요할 수 있습니다.
그림 4: 폐고혈압 예측 노모그램의 보정 곡선.보정 곡선은 예측된 PH 확률과 관찰된 PH 확률을 비교합니다. 겉보기 곡선과 부트스트랩 보정 곡선은 1,000회의 부트스트랩 재표본 추출을 통해 생성되었습니다. Brier score는 0.1878이었으며, Hosmer-Lemeshow 검정 결과는 유의미하였으므로(P = 0.0005), 잔여 보정 편차가 있음을 나타냅니다. 약어: PH, 폐고혈압; HL, Hosmer-Lemeshow. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭하십시오.
결정 곡선 분석을 통해 평가한 임상적 유용성
결정 곡선 분석 결과, 노모그램 곡선이 약 1%–70%의 임계 확률 범위 전반에서 '모두 치료(treat-all)' 및 '모두 치료하지 않음(treat-none)' 참조 전략보다 위에 유지되는 것으로 나타났습니다(그림 5). 이러한 결과는 더 세밀한 심초음파 검토, 심폐 모니터링 또는 추가 진단 평가가 필요할 수 있는 AECOPD 고령 환자를 식별하는 데 있어 잠재적인 순이익이 있음을 시사합니다. 해당 모델은 내부적으로만 검증되었으므로, 결정 곡선 분석 결과는 실제 구현 이익의 증거라기보다 임상적 유용성에 대한 예비적 근거로 해석되었습니다.
그림 5: 폐고혈압 예측 노모그램의 결정 곡선 분석.결정 곡선 분석 결과, 노모그램은 모든 환자 치료 및 치료하지 않음 전략과 비교하여 약 1%–70% 범위의 임계 확률에서 잠재적인 순 이익을 제공하는 것으로 나타났다. 약어: DCA, 결정 곡선 분석; PH, 폐고혈압. 이 그림의 확대 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
전체 모델 결과
AECOPD로 입원한 고령 환자의 PH 위험은 염증, 응고 관련, 심장 스트레스 및 기도 질환 관련 정보와 연관이 있었습니다. NLR, BNP, D-dimer 및 천식 병력은 PH와 독립적으로 연관되어 있었으며, 이를 통합하여 판별력이 우수한 노모그램을 구축하였습니다. 민감도 분석 결과, 폐 감염과 심부전이 PH와 강한 연관성을 보였으나, 이들을 포함할 경우 염증 및 심장 스트레스 마커와의 중복이 증가하는 것으로 나타났습니다. Hosmer-Lemeshow 검사 결과가 유의미했다는 점을 고려할 때, 보정(Calibration)이 완전히 최적화되지는 않았습니다. 이러한 결과는 해당 노모그램이 내부적으로 검증된 위험 층화 도구임을 뒷받침하며, 더 광범위한 임상 적용에 앞서 외부 검증과 잠재적인 재보정이 필요함을 시사합니다.
데이터 가용성:
본 연구의 결과를 뒷받침하는 데이터 세트는 Figshare 저장소에 기탁되었으며, https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32765667.v1 에서 공개적으로 이용 가능합니다.
| 분석 항목 | 기본 4-변수 노모그램 | 폐 감염 및 심부전을 포함하는 민감도 모델 |
| 포함된 예측 변수 | D-dimer, NLR, BNP, 천식 병력 | D-dimer, NLR, BNP, 천식 병력, 폐 감염, 심부전 |
| 폐 감염 또는 (95% 신뢰구간) | 포함되지 않음 | 24.80 (5.62, 109.44) |
| 심부전 OR (95% CI) | 포함되지 않음 | 3.36 (1.52, 7.43) |
| D-dimer 측정 방향 | 양성 | 양성 |
| NLR 방향 | 양성 | 양성이지만 약화됨 |
| BNP 방향 | 양성 | 양성이지만 약화된 |
| 천식의 병력 청취 방향 | 양성 | 양성 |
| AUC (95% CI) | 0.82 (0.760, 0.874) | 0.91 (0.87, 0.95) |
| 브라이어 점수(Brier score) | 0.1878 | 0.146 |
| 겉보기 보정 절편 | 0 | 0 |
| 겉보기 검량선 기울기 | 1 | 1 |
| 부트스트랩 보정 교정 절편 | -0.08 | -0.05 |
| 부트스트랩 보정 보정 기울기 | 0.86 | 0.89 |
| 평균 절대 검정 오차 | 0.054 | 0.041 |
| Hosmer-Lemeshow P-값 | 0.0005 | 0.021 |
| 순이득을 포함한 결정 곡선 임계값 범위 | 약 1%~70% | 약 2%–75% |
| 모델 역할 | 일차 노모그램 | 민감도 분석만 수행 |
표 3: 민감도 분석 및 내부 검증 지표. 이 표는 폐 감염 및 심부전을 추가로 포함한 민감도 모델과 기본 4변수 노모그램을 비교합니다. 판별력, 보정, Hosmer-Lemeshow 검정, 결정 곡선 범위 및 부트스트랩 보정 지표가 표시되어 있습니다. 약어: AUC, 수신자 조작 특성 곡선 아래 면적; OR, 오즈비; CI, 신뢰 구간; NLR, 중성구 대 림프구 비율; BNP, B형 나트륨 이뇨 펩타이드.
토론
본 연구에서는 만성 폐쇄성 폐질환의 급성 악화(AECOPD)로 입원한 고령 환자의 폐고혈압(PH) 위험도를 예측하기 위해 일상 진료 데이터를 기반으로 한 노모그램을 개발하였습니다. 중성구-림프구 비율(NLR), B형 나트륨 이뇨 펩타이드(BNP), D-dimer 및 천식 기왕력 등 쉽게 얻을 수 있는 네 가지 변수가 기본 모델에 포함되었습니다. 해당 노모그램은 단일 정량적 표지자보다 우수한 판별력을 보였으며, 넓은 임계값 범위에서 잠재적인 순 이익을 나타냈습니다. 하지만 Hosmer-Lemeshow 검정 결과와 부트스트랩 보정 교정 결과가 유의미하게 나타나, 교정 상태가 완전히 최적화되지는 않았습니다. 따라서 본 모델은 진단 대체제나 즉시 적용 가능한 임상 도구가 아닌, 내부 검증을 거친 위험 계층화 도구로 해석되어야 합니다.
선택된 예측 인자들은 AECOPD 관련 PH에서 생물학적으로 타당합니다. NLR은 호중구 중심의 염증과 림프구 관련 면역 조절 사이의 균형을 반영합니다. COPD의 급성 악화 시, 이 비율은 염증 부담과 질환 활성도를 나타내는 임상적으로 접근 가능한 마커로 설명되어 왔습니다19. PH가 동반된 COPD 환자의 경우, 더 높은 NLR은 폐혈관 침범 및 더 악화된 임상 상태와 관련이 있는 것으로 나타났습니다20. BNP는 위험 정보에 다른 차원을 추가하였습니다. COPD 환자에서 나트륨 이뇨 펩타이드의 상승은 우심실 압력 과부하, 동반된 심장 기능 장애 또는 더 광범위한 심폐 스트레스를 반영할 수 있습니다21. D-dimer는 모델의 응고 관련 구성 요소를 나타냅니다. 이전 연구들은 D-dimer의 상승을 AECOPD 이후의 사망률과 연결 지었으며, 이는 급성 전신 위험의 마커로서의 가치를 뒷받침합니다22. D-dimer 관련 및 혈구 수 유래 지표를 포함한 염증 기반 바이오마커들 또한 AECOPD 기간 동안의 PH 예측을 위해 평가되었습니다23. 이러한 결과들은 이 코호트에서의 PH 위험이 단일 경로가 아니라 염증, 심장 스트레스, 응고 관련 및 기도 표현형 정보에 의해 형성되었다는 해석을 뒷받침합니다.
광범위한 문헌들은 일상적인 염증 및 응고 관련 마커의 중개적 관련성을 더욱 뒷받침합니다. D-dimer는 COVID-19의 혈전 염증 중증도 및 원내 사망률의 마커로서 연구되었습니다24. NLR 유래 지표 또한 중증 COVID-19 환자의 질환 진행 및 사망률 예측 인자로 평가되었습니다25. 피브리노겐과 D-dimer의 변동은 전신성 바이러스성 염증에서의 응고 장애 및 항응고제 결정과 관련하여 논의되었습니다26. 이러한 연구들이 AECOPD 관련 PH에서도 동일한 기전이 똑같이 작동한다는 것을 증명하는 것은 아닙니다. 그러나 이는 일상적인 혈액학적 및 응고 지표가 폐 및 전신 염증성 질환 전반에 걸쳐 임상적으로 유의미한 숙주 반응 신호를 포착할 수 있다는 광범위한 개념을 뒷받침합니다.
천식 병력만이 일차 노모그램에 유지된 유일한 동반 질환이었습니다. 이러한 결과는 기도 염증, 리모델링, 점액 과다 분비 및 악화에 대한 더 높은 취약성이 중첩된 하위 그룹을 반영하는 것일 수 있습니다. COPD를 앓고 있는 고령 환자에게 천식 병력은 단순한 배경 진단이라기보다 더 복잡한 기도 질환 표현형을 나타낼 수 있습니다. 후향적 설계로는 천식-COPD 중첩 기전을 확증할 수 없으나, 이러한 연관성은 AECOPD 입원 중 PH 위험을 평가할 때 천식 병력을 고려해야 함을 시사합니다.
본 연구는 또한 폐 감염과 심부전의 역할을 명확히 합니다. 두 변수 모두 PH와 강력한 단변량 연관성을 보였으며 민감도 분석에서도 여전히 영향력이 있었습니다. 이들을 기본 노모그램에서 제외한 것은 임상적 중요성을 무시하기 위함이 아니었습니다. 오히려 폐 감염은 염증 마커와 일부 중복되며, 심부전은 BNP 및 심초음파 심장 소견과 일부 중복됩니다. 이러한 변수들을 포함하면 겉보기 성능은 향상되지만 임상적 중복성 또한 증가합니다. 따라서 조기에 일상적으로 측정 가능한 예측 인자들을 강조하기 위해 4개 변수 노모그램을 기본 모델로 유지하였으며, 민감도 모델을 통해 폐 감염과 심부전이 모델 해석에 어떤 영향을 미치는지 보여주었습니다.
본 연구의 주요 기여는 기전적 분석보다는 실용적인 측면에 있습니다. 점수 기반 노모그램은 다변량 회귀 분석 결과를 PH 확률에 대한 개인별 시각적 추정치로 변환할 수 있습니다. 특히 인과 관계 추론보다는 위험 층화(risk stratification)를 위해 모델이 제안된 경우, 임상 예측 모델에서 투명한 보고는 필수적입니다27. TRIPOD 설명 및 상세 문서 또한 예측 변수 선택, 모델 성능, 검증 및 임상적 적용 가능성에 대한 완전한 보고를 강조하고 있습니다28. 최근 임상 연구에서는 심혈관 질환 환경에서 개별 환자의 침상 옆 위험 추정을 지원하기 위해 노모그램 기반 도구들이 사용되어 왔습니다29. 비선택적 수술을 받는 고령 환자를 대상으로 한 유사한 위험 예측 접근법 또한 제안된 바 있으며, 이는 해석 가능한 임상 예측 도구에 대한 관심이 증가하고 있음을 보여줍니다30. 본 연구에서 Hosmer-Lemeshow 검정 결과가 유의미하고 붓스트랩 보정 교정 기울기(bootstrap-corrected calibration slope)가 나타난 점은, 도출 환경 외부에서 사용할 때 예측 확률의 재교정이 필요할 수 있음을 시사합니다. 따라서 본 노모그램은 보다 정밀한 심초음파 검토나 심폐 모니터링이 필요한 환자를 식별하는 데 도움이 될 수 있으나, 확진이 필요한 경우 가이드라인 기반의 평가나 우심카테터 검사를 대체해서는 안 됩니다.
몇 가지 한계점을 인정해야 합니다. 첫째, 본 연구는 단일 센터 회고적 연구였으며, 선택 편향, 정보 누락 및 센터별 진단 관행이 결과에 영향을 미쳤을 수 있습니다. 둘째, PH는 우심 catheterization이 아닌 경흉부 심초음파로 정의되었습니다. 심초음파는 임상 현장에서 널리 사용되지만, COPD 환자의 음향 창 제약으로 인해 압력 추정 오류나 결과 오분류가 발생할 수 있습니다. 셋째, 모델은 내부적으로만 검증되었으며, 외부 코호트는 확보되지 않았습니다. 넷째, 폐기능 지표, 동맥혈 가스 분석 파라미터, 약물 노출, 악화 이력, 영상 기반 변수, 치료 반응 및 장기 결과가 완전히 통합되지 않았습니다. 다섯째, Hosmer-Lemeshow 검정 결과가 유의미하게 나타나 잔여 보정 편차가 있음을 시사하므로, 절대적인 예측 확률은 주의해서 해석해야 합니다.
대안적인 연구 설계로 가설을 추가로 검증할 수 있습니다. 전향적 다기관 코호트 연구를 통해 혈액 샘플링, 심초음파 품질 관리 및 예측 변수 정의를 표준화할 수 있을 것입니다. 대표성 있는 하위 집단을 대상으로 우심카테터 삽입술을 이용한 진단 정확도 연구를 수행하면 결과 오분류의 정도를 명확히 할 수 있습니다. 사건 발생 시간 연구를 통해 동일한 변수들이 사망률, 재입원, PH 진행 또는 우심부전의 예측 인자가 되는지 조사할 수 있습니다. 또한 비교 모델링을 통해 폐 기능, 혈액 가스 분석, 컴퓨터 단층촬영 또는 심초음파 우심장 매개변수를 추가하는 것이 4가지 일반 변수를 이용한 예측보다 성능을 향상시키는지 테스트할 수 있습니다.
향후 연구는 외부 검증, 재보정 및 임상적 유용성에 집중해야 합니다. 해당 모델은 환자 케이스 구성, 실험실 플랫폼 및 심장 초음파 워크플로우가 다양한 병원에서 테스트되어야 합니다. 성능이 안정적으로 유지된다면, 이 워크플로우는 보다 면밀한 심폐 기능 모니터링이나 전문의의 평가가 필요할 수 있는 AECOPD 고령 환자의 조기 분류를 지원할 수 있을 것입니다. 현재 단계에서 노모그램은 실용적이고 재현 가능한 위험 추정 방법을 제공하지만, 더 광범위한 적용을 위해서는 전향적 검증과 모델 기반의 결정이 환자 관리를 개선하는지에 대한 평가가 필요합니다.
공개 사항
저자들은 본 연구와 관련하여 경쟁 관계에 있는 재정적 이익이나 기타 이해 상충 관계가 없음을 선언합니다.
저자 기여도
Mingfeng Wu: 연구 설계, 감독 및 실행, 원고 작성 및 수정, 팀 책임 조율; Li Zhang: 데이터 수집 및 정리, 통계 분석, 원고 작성; Xiong Wang: 데이터 수집 및 원고 작성; Shaohua Xu: 통계 분석 및 원고 수정; Li Xie: 원고 수정.
감사의 글
본 연구는 NLR 비율에 기반한 만성 폐쇄성 폐질환 고령 환자의 폐동맥 고혈압 예측 모델 구축의 실무적 탐색 (Grant No. 25MSZX321) 및 “드론 배송 + AI 보조 진단” 주도의 군 의료 커뮤니티 실험실 서비스 모델 구축 및 정책 대응 연구 (Grant No. 25MSZX322)를 포함하여 사천성 중의약관리국의 과학 연구 프로젝트 지원을 받아 수행되었습니다. 저자들은 본 연구를 지원해 준 산타이현 중의병원에 감사를 표합니다.
재료
| 이름 | 회사 | 카탈로그 번호 | 댓글 |
|---|---|---|---|
| 자동 임상 화학 분석기 | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BS-480 | 일상적인 임상 실험실 검사에서 혈청 알부민, 크레아티닌 및 고감도 C-반응성 단백질을 측정하는 데 사용됨. |
| 자동 응고 분석기 | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | C3510 | 일상적인 응고 검사에서 D-dimer 및 피브리노겐을 측정하는 데 사용됨. |
| 자동 혈액 분석기 | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BC-5380 | 중성구 수, 림프구 수, 혈소판 수, 평균 혈소판 부피 및 적혈구 분포 너비 변동 계수를 측정하는 데 사용됨. |
| 화학발광 면역 분석기 | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | CL-1200i | 일상적인 임상 실험실 검사에서 B-형 나트륨 이뇨 펩타이드를 측정하는 데 사용됨. |
| 화학발광 면역 분석 시약, 교정물 및 대조군 | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | CL-series reagent system | 화학발광 면역 분석 시험 및 품질 관리에 사용됨. |
| 임상 화학 시약, 교정물 및 대조군 | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BS-series reagent system | BS-series 분석기에서 수행되는 일상적인 임상 화학 분석에 사용됨. |
| 응고 교정물 및 대조군 | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | Product-specific* | 응고 분석의 품질 관리 및 교정에 사용됨. |
| dcurves 패키지 | CRAN | dcurves | 결정 곡선 분석을 수행하고 임계 확률에 따른 임상적 순이득을 계산하는 데 사용됨. |
| EDTA 정맥 채혈관 | BD | Vacutainer K2EDTA tube (REF 367856) | 전혈구 검사에 사용됨. |
| 전자 의무 기록 시스템 | Santai County Traditional Chinese Medicine Hospital | 해당 없음 | 입원 환자의 인구통계학적 특성, 입원 기록, 퇴원 진단, 동반 질환, 경과 기록, 영상 보고서, 협진 기록 및 임상 결과를 검색하는 데 사용됨. |
| 혈액학 시약, 교정물 및 대조군 | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BC-series reagent system | 일상적인 전혈구 검사 및 분석기 품질 관리에 사용됨. |
| IBM SPSS Statistics | IBM Corp. | Version 26.0 | 기술 통계, 그룹 간 비교 및 예비 로지스틱 회귀 분석에 사용됨. |
| 실험실 정보 시스템 | Santai County Traditional Chinese Medicine Hospital | 해당 없음 | 전혈구 지수, 생화학 지수, 응고 마커, 염증 마커 및 심장 스트레스 마커를 검색하는 데 사용됨. |
| pROC 패키지 | CRAN | pROC | 수신자 작동 특성 곡선 분석 및 곡선 아래 면적 추정에 사용됨. |
| R 통계 소프트웨어 | R Foundation for Statistical Computing | Version 4.5.2 | 로지스틱 회귀 모델링, 노모그램 구축, 수신자 작동 특성 곡선 분석, 보정 평가, 부트스트랩 내부 검증 및 결정 곡선 분석에 사용됨. |
| ResourceSelection 패키지 | CRAN | ResourceSelection | Hosmer-Lemeshow 적합도 검정을 수행하는 데 사용됨. |
| rms 패키지 | CRAN (Frank E. Harrell Jr.) | rms | 회귀 모델링, 노모그램 구축, 보정 평가 및 내부 검증에 사용됨. |
| 혈청 분리 정맥 채혈관 | BD | Vacutainer SST tube (REF 367820) | 혈청 생화학 및 염증 마커 검사에 사용됨. |
| 시트르산 나트륨 정맥 채혈관 | BD | Vacutainer citrate tube (REF 363080) | D-dimer 및 피브리노겐을 포함한 응고 검사에 사용됨. |
| 표준화된 임상 데이터 추출 양식 | 연구 팀 작성 | 해당 없음 | 회고적 기록에서 사전 정의된 인구통계학적, 임상적, 실험실 및 심초음파 변수를 추출하는 데 사용됨. |
| 경흉부 심초음파 시스템 | GE HealthCare | Vivid E95 | 폐동맥 수축기 혈압을 추정하고 우심실 크기, 벽 두께 및 수축 기능을 평가하는 데 사용됨. |
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