본 리뷰의 목적은 난원공 개방증(PFO) 관련 원인 불명 뇌졸중(CS)에 대한 현재의 진단 전략과 치료적 개입을 요약하는 것입니다. 당사는 근본적인 병인 기전, 임상 평가 도구, 그리고 중재적 폐쇄술과 항혈전 요법 간의 지속적인 논쟁을 종합적으로 평가하며, 향후 임상 연구의 지침이 될 기전 기반의 가설을 제시합니다.
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본 리뷰의 목적은 난원공 개방증(PFO) 관련 원인 불명 뇌졸중(CS)에 대한 현재의 진단 전략과 치료적 개입을 요약하는 것입니다. 당사는 근본적인 병인 기전, 임상 평가 도구, 그리고 중재적 폐쇄술과 항혈전 요법 간의 지속적인 논쟁을 종합적으로 평가하며, 향후 임상 연구의 지침이 될 기전 기반의 가설을 제시합니다.
난원공 개존증(PFO)은 원인 불명 뇌졸중(CS)의 중요한 원인이며, 그 병태생리학적 기전에는 역설적 색전증, 현지 혈전, 심방 리모델링으로 인한 혈역학적 변화, 그리고 심방중격 동맥류와 같은 고위험 해부학적 특징이 포함됩니다. 임상적 평가를 위해서는 치료 계획을 결정하기 위해 해부학적 고위험 특징, 뇌졸중 영상 특성 및 역설적 색전증 위험(RoPE) 점수에 대한 다학제적 평가가 필요합니다. 현재 중재적 폐쇄술과 경구 항혈전 치료가 권장되고 있으나, 중재적 시술의 적응증 결정과 항응고제 및 항혈소판제 사이의 선택은 여전히 논란이 되고 있습니다. 병리학적 기전의 관점에서 볼 때, PFO 관련 CS 환자는 우-좌 단락으로 인한 정맥 색전증이 나타날 수 있으며, 항응고 요법은 정맥 혈전 형성을 억제하고 현지 혈전의 용해를 촉진함으로써 색전증의 연쇄 반응에 더 정밀하게 개입할 수 있습니다. PICO 원칙을 바탕으로, 본 리뷰에서는 임상 시험, 가이드라인 성명서 및 의견서를 포함하여 현재 발표된 PFO 관련 연구들을 요약합니다. 또한 PFO의 진단과 치료를 정리하고, 향후 대규모 임상 연구에서 검증될 기전 기반의 가설을 제시합니다.
태아기 동안 난원공은 심장의 심방 중격에 존재하는 생리적 개구부입니다. 대부분의 사람의 경우 출생 후 약 2개월이 지나면 일차 중격과 이차 중격이 서로 가까워지며 융합되어 난원공이 폐쇄됩니다. 만약 3세까지 일차 및 이차 중격이 융합되지 않아 그 사이에 틈이 남아 있다면, 이를 난원공 개존증(PFO)이라고 합니다. 일반 인구에서 PFO의 유병률은 14.7%에서 31.3% 사이이며, 성인의 약 25%가 PFO를 가지고 있습니다1.
PFO는 일반적으로 무증상이지만, 역설적 색전증을 유발하여 은폐성 뇌졸중(CS)의 원인이 될 수 있습니다. 역사적으로 PFO는 주로 젊은 성인에게서 위험 요인으로 인식되어 왔으나, 역설적 색전증의 전제 조건인 정맥 혈전증의 위험은 연령이 증가하고 동반 질환이 있을수록 기하급수적으로 증가한다는 점에 유의해야 합니다. 결과적으로, PFO는 젊은 층에서는 부수적인 위험 요인이지만, 고령 환자나 기저 질환이 심한 환자에게서는 CS의 주요 위험 요인이 될 수 있습니다. 허혈성 심원성 뇌졸중 환자 402명을 대상으로 한 2004년 임상 시리즈에서는 단 2명의 환자에서만 난원공 개존증과 심방중격동맥류가 색전증의 심장 내 원인으로 확인되었습니다2.
PFO에 대한 추가 연구를 통해 PFO가 편두통, 실신 및 급성 심근경색과 같은 다양한 질환과 연관되어 있음이 밝혀졌으며3, 특히 CS의 병생리와 밀접한 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 2021년 Pristipino 등은 PFO 환자의 감압병, 편두통, 동맥성 저산소혈증 증후군 및 특정 고위험 임상 상태에 대한 근거 기반 권고안을 제시하였습니다4. 표준 평가 후 CS로 진단된 환자는 허혈성 뇌졸중의 약 30%에서 40%를 차지합니다5. 축적된 증거들은 PFO가 허혈성 뇌졸중의 잠재적 위험 요인이 될 수 있음을 시사합니다6. PFO 관련 CS를 효과적으로 예방하거나 치료하고, CS를 유발할 가능성이 높은 PFO를 식별하는 것은 주의 깊게 다루어야 할 과제입니다. 본 논문에서는 PFO 관련 CS의 병태생리학적 근거, 진단 기준 및 치료적 진보를 체계적으로 검토하고, 항응고 요법의 잠재적 이점과 그 기전적 근거를 강조합니다. 또한 국제 가이드라인 간의 상이한 권고 사항들을 비교함으로써, 임상적 의사결정을 위한 근거 기반 권고안을 제공하고자 합니다.
PICO 원칙에 따라 PubMed, Embase, Cochrane Library를 포함한 전자 데이터베이스 검색을 통해 관련 연구를 식별하였습니다. 검색어에는 "patent foramen ovale", "cryptogenic stroke", "PFO closure", "anticoagulation", "antiplatelet therapy", "risk stratification", "guidelines" 및 "position statement"가 포함되었습니다. 선정 대상으로 고려된 연구 유형은 무작위 대조 시험, 관찰 연구, 메타 분석, 임상 가이드라인, 전문가 합의 성명서 및 PFO 진단 및 관리와 관련된 입장 논문이었습니다. 일반화 가능한 임상 데이터가 없는 증례 보고, 번역본이 없는 비영어권 및 비중국어 출판물, 또는 뇌졸중이나 전신 색전증과 무관한 임상적 맥락에서 PFO를 다룬 연구는 제외되었습니다. 발병 기전과 병태생리에 초점을 맞추어 PFO 진단 및 치료 현황을 요약하였습니다.
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PFO가 CS를 유발하는 기전
폐순환이 형성되기 전인 배아기 동안, 난원공은 인간 심장의 우심방과 좌심방 사이의 유일한 판막 역할을 하여 우-좌 순환 경로를 통한 지속적인 소통을 가능하게 합니다. 출생 후 폐순환이 확립되면 심방 간 압력 구배가 변화하는데, 좌심방 압력은 증가하는 반면 우심방 압력은 동시에 감소합니다. 이러한 두 가지 혈역학적 변화가 상호 작용하여 난원공 판막을 심방중격에 수동적으로 밀착시킴으로써 기능적 폐쇄가 일어납니다. 현재의 이해에 따르면, PFO와 관련된 허혈성 뇌졸중은 역설적 색전증, 현지 혈전 형성 및 혈역학적 요인이라는 세 가지 기저 기전에 의해 매개될 수 있습니다7.
역설적 색전증은 주요 기전을 구성합니다 PFO 환자에게 기저 질환으로 존재하는 허혈성 뇌졸중은 PFO 직경과 양의 상관관계를 보입니다. PFO 직경이 클수록 통과할 수 있는 색전 물질의 크기가 커지며, 이는 역설적 색전증의 발생률을 높이는 결과로 이어집니다.8심방중격의 제1중격과 제2중격 사이의 정상적인 출생 후 융합이 실패하면 너비 1~6mm, 길이 약 7mm의 개방된 통로가 남게 됩니다. 우심방 압력이 좌심방 압력을 초과하면 압력 구배로 인해 좌측의 제1중격이 얇아지며 밀려 열리게 되고, 이로 인해 우-좌 단락(RLS)이 형성됩니다. 이는 역설적 색전증의 병리학적 근거가 됩니다. 이러한 역설적 색전증은 편두통 및 허혈성 뇌졸중의 잠재적 위험 요인입니다. 특히 발살바법 수행, 기침 또는 배변과 같이 복압을 높일 수 있는 동작은 우-좌 단락을 악화시켜 다양한 증상을 유발할 수 있습니다.9정맥 순환계 또는 우심방에서 유래한 색전은 난원공을 통해 폐 혈관계를 우회하여 동맥계로 직접 진입할 수 있습니다. 이후 이러한 색전이 뇌 순환계로 이동하여 뇌졸중을 유발하는데, 이러한 현상을 역설적 뇌색전증이라고 합니다.10.
비정상적인 색전증은 난원공 개존증(PFO)의 존재뿐만 아니라 혈전의 존재로 인해으로 인해 발생합니다. 혈액의 응고 항진 상태는 정맥 혈전증과 PFO 부위의 현장성 혈전(in situ thrombus) 형성을 쉽게 유발합니다11. 난원공 내에서 혈전이 직접 생성되는 현장성 혈전증(in situ thrombosis)이 잠재적인 기전으로 제시되어 왔으나, 임상 실무에서는 발생하더라도 극히 드물며, 전신 색전증에 미치는 영향은 역설적 색전증(paradoxical embolism)에 비해 무시할 수 있는 수준으로 간주됩니다. 그럼에도 불구하고, PFO를 동반한 뇌졸중 환자에게서 빈번하게 관찰되며 주로 프로트롬빈 유전자 돌연변이에 의해 유발되는 응고 항진 상태는 전반적인 혈전 색전 위험의 중요한 기여 요인으로 남아 있습니다12. 또한, 난원공이 정상적으로 닫힌 환자에게서 역설적 색전증이 거의 발생하지 않는 이유는 폐 상피세포 및 폐 혈관 내피세포와 같은 폐 조직이 플라스미노겐을 플라스민으로 분해하여 혈전 용해를 촉진하는 세린 프로테아제인 조직 플라스미노겐 활성제(t-PA)를 생성하기 때문입니다13,14.
정상적인 폐순환 동안, 정맥혈은 폐동맥판을 통해 폐로 펌핑되어 폐동맥로 들어갑니다. 폐 조직에서 생성되는 t-PA는 정맥혈 내의 작은 혈전을 용해시켜 정맥 혈전증으로 인한 뇌졸중 위험을 낮춥니다. 폐에서 산소화된 후, 폐정맥 환류를 통해 산소화된 혈액이 좌심방으로 전달됩니다. 이후 혈액은 좌심실로 이동하며, 여기서 전신 혈관계로 펌핑됩니다15. RLS를 유발하는 PFO가 존재하는 경우, 정맥혈 또는 우심방 혈액의 일부가 폐순환을 우회하여 동맥계로 직접 션트됩니다. 이 혈액은 폐 조직의 t-PA와 접촉하지 않으므로, 기존의 혈전이 용해되지 않고 혈류 내에서 반복적으로 순환할 수 있으며, 이는 뇌졸중의 위험 요인 중 하나가 됩니다. 또한, PFO는 좌심방의 전기생리학적 특성을 변화시킬 가능성이 있습니다. 연구에 따르면 심방중격에 이상이 있는 환자의 심근세포는 그렇지 않은 환자보다 더 취약한 것으로 확인되었으며16, 이로 인해 PFO 환자는 부정맥에 더 취약해집니다. 만약 심방세동이 발생하면 심방 수축력이 약해져 혈액 정체가 일어나고, 이는 혈전 형성 위험을 증가시킵니다.
마지막으로, 심방 구조는 혈역학적 특성과 상호작용합니다. 심방 구조의 변화는 혈역학적 변화를 유도하며, 이는 다시 이러한 구조적 변화를 더욱 악화시킵니다. 일반적으로 PFO를 통한 우-좌 단락은 특정 유발 조건 하에서 간헐적으로만 발생합니다. 만약 좌심방 확장(LAE)이 발생하면, 이는 지속적인 양방향 단락이 되어 좌심방의 혈역학적 장애를 유발하고 혈전 형성을 촉진할 수 있습니다17.
건강한 개인과 비교했을 때, PFO 환자는 좌심방 내 혈액 체류 시간이 더 깁니다. 뇌졸중을 동반한 PFO 환자는 무증상 환자보다 혈액 체류 시간이 더욱 깁니다. 이는 PFO로 인해 난원공을 통해 좌심방으로 유입되는 혈액의 와류가 생성되어, 좌우 폐정맥의 정상적이고 질서 정연한 와류 시스템을 방해함으로써 혈액 체류 시간을 연장시키는 것과 관련이 있을 수 있습니다. 이는 PFO가 CS를 유발하는 잠재적인 기전일 수도 있습니다.
난원공 개존증(PFO)이 잠성 뇌졸중(CS)으로 이어지는 병태생리학적 기전과 이론적 근거를 바탕으로, 본 리뷰에서는 해당 환자의 혈전 예방 요법으로 항혈소판 요법보다 항응고 요법이 더 유리할 수 있음을 제안합니다. 이러한 관점은 재발성 뇌졸중 예방을 위한 PFO 폐쇄술, 항응고 요법 및 항혈소판 요법을 평가한 획기적인 무작위 대조 시험과 비교 분석 결과에 근거합니다18,19.
PFO의 임상 진단
현재의 연구에 따르면 PFO 통로의 길이는 3–18 mm(평균 8 mm)이며, 직경은 1–19 mm(평균 4.9 mm)로 측정되었고, 두 치수 모두 연령에 따라 증가하는 경향을 보입니다20. 진단 기술에 대한 접근성이 확대됨에 따라 임상 현장에서 PFO가 더욱 정확하고 신속하게 진단되고 있습니다. 현재 PFO의 진단은 주로 영상 진단 기술, 특히 심초음파 검사에 의존하고 있으며, 이는 심장의 구조적 이상을 효과적으로 식별 및 평가하고 혈역학적 특성을 관찰함으로써 의사에게 중요한 진단 정보를 제공합니다. 주요 진단 방법으로는 다음과 같은 여러 가지가 있습니다.
조영증강 경두개 도플러 초음파(c-TCD)는 정맥으로 투여된 조영제를 사용하여 경두개 음향 창을 통해 뇌 혈역학의 초음파 검출 능력을 향상시키는 비침습적 진단 방식입니다. 이는 안전성이 높으며, 정맥에 주입된 조영제가 최종적으로 뇌 혈류에서 나타나는지 모니터링함으로써 PFO의 존재 여부와 크기를 간접적으로 확인할 수 있습니다21. cTCD는 특히 발살바법(Valsalva maneuvers) 수행 중에 PFO를 검출하는 높은 민감도를 보입니다. 이는 안전한 검사 방법이지만, PFO의 해부학적 세부 정보를 제공할 수는 없으며 어느 정도 검사자의 숙련도에 의존한다는 단점이 있습니다.
경흉부 심초음파(TTE)는 초음파를 사용하여 흉벽을 통해 심장을 검사함으로써 심장의 구조와 기능을 평가하는 기술입니다. PFO 검출에 사용될 수 있지만, 민감도가 낮습니다. 초음파 조영제를 주입하여 심장 초음파 영상을 강화하는 조영 증강 경흉부 심초음파(cTTE)는 PFO 검출의 민감도를 향상시킬 수 있습니다. 대부분의 2차 병원 이상에서 이 시술이 가능하여 널리 적용될 수 있습니다. 이는 PFO를 진단하는 비교적 간단하고 안전한 방법이며, 특히 PFO의 초기 선별 검사에 적합합니다22. 하지만 더 정확한 추가 평가를 수행하거나, 작은 PFO를 검출하고, PFO의 해부학적 세부 사항을 평가하는 데는 어려움이 있습니다.
조영 증강 경식도 초음파(Contrast-enhanced TEE, cTEE)는 심장 구조와 기능을 평가하기 위해 식도 내에 초음파 프로브를 삽입하는 반침습적 기술입니다. 심장과 인접해 있기 때문에 TTE보다 더 선명한 영상을 제공하며, 이에 따라 PFO를 식별하는 중요한 기준점으로 자리 잡고 있습니다. PFO의 진단뿐만 아니라 PFO 폐쇄술을 안내하는 데 유용하며, PFO의 위치, 크기 및 기타 해부학적 특징을 명확하게 보여줄 수 있습니다23. 하지만 검사의 침습적 특성, 환자의 불편함, 전문가의 조작 및 판독이 필요하다는 점이 한계로 꼽힙니다.
우심실 조영 초음파(RHCE)는 조영제 증강 후 선천성 심질환에서 우-좌 단락(RLS)이 발생하는지 동적으로 보여줄 수 있어, 스트레스 상태의 난원공 개존증(PFO) 환자에서 RLS의 발생 여부와 단락 정도를 효과적으로 평가하는 비침습적 검사법이나, 조영제의 정맥 주사가 필요하며 시술자에게 높은 기술적 숙련도가 요구됩니다24.
심혈관 자기공명영상(CMR)은 조영제 없이도 심장의 구조와 기능을 비침습적으로 평가할 수 있는 고급 영상 진단법입니다. CMR을 통해 심방 및 심실의 크기, 심근 운동 및 혈역학적 특성을 평가할 수 있습니다25. 하지만 CMR 장비는 고가이며 보급률이 낮고, 금속 이식물을 삽입한 일부 환자에게는 금기시됩니다. 다양한 진단 방법의 장단점은 표 1에 나타나 있습니다. 요약하면, 난원공 개존증(PFO) 진단을 위해서는 병력 청취와 심초음파 검사를 병행해야 합니다. PFO와 뇌졸중(CS) 간의 관계를 평가할 때는 신경과 전문의, 심장내과 전문의 및 영상의학 전문가를 포함한 다학제 팀이 논의하여 두 질환 간의 상관관계를 결정해야 하는 경우가 많습니다.
CS를 유발하는 PFO의 임상적 평가
2019년 세계 질병 부담 연구에 따르면, 잠재적으로 수정 가능한 위험 요인이 허혈성 뇌졸중에 기인한 장애보정생존년수(DALYs)의 87.9%를 차지하는 것으로 나타났습니다26. 이러한 잠재적 수정 가능 위험 요인들은 1차 예방을 통해 감소시킬 수 있으며, 이를 통해 허혈성 뇌졸중과 관련된 DALYs를 줄일 수 있습니다. 환자별 위험 요인을 적시에 인식하고 계층화하는 것은 허혈성 뇌졸중의 1차 예방의 기초가 됩니다. 현재 CS 사례의 최대 절반이 PFO와 관련이 있을 수 있습니다27. 2021년 4가지 주요 임상 시험(RESPECT, CLOSE, DEFENSE-PFO, REDUCE)에 기반한 데이터에 따르면, 원인 불명 뇌졸중이 있는 60세 이하 환자의 경우, 종합적인 평가가 수행되고 시술적 이점과 위험성(특히 심방세동(AF))에 대해 충분한 논의가 이루어졌다면 재발 방지를 위해 PFO 폐쇄술을 고려할 수 있습니다28. 그러나 뇌졸중 발생과 관련 없는 PFO의 폐쇄술이나 약물 치료는 뇌졸중 재발을 줄이는 데 실패할 수 있으며 환자를 불필요한 위험에 노출시킬 수 있습니다. 따라서 환자의 PFO와 지표 뇌졸중 사이의 인과 관계를 설정하고, 향후 치료 전략의 지침이 될 고위험 PFO 표현형을 식별하는 것이 매우 중요합니다.
PFO 환자의 경우, 동반된 원인 불명 뇌졸중(cryptogenic stroke)의 영상학적 특징이 임상 평가의 지침이 될 수 있습니다. PFO를 보유한 CS 환자들을 대상으로 한 연구들에 따르면, T2WI 또는 DWI에서 다발성 소규모 피질 경색, 피질하/피질-피질하 영역의 적은 병변 수, 그리고 주로 후방 순환계 침범과 같은 영상학적 특징이 관찰되는 것으로 나타났습니다29.
또한, 고위험 PFO 해부학적 구조에는 심방중격동맥류(ASA), 두드러진 유스타키오 판막(Eustachian valve) 또는 키아리 망(Chiari network), 그리고 큰 PFO(발살바법 중 일차-이차 중격 거리 ≥ 2 mm)30의 휴식 시 RLS, 고용량 RLS(≥ 20 microbubbles), 긴 PFO 채널(≥ 10 mm) 및 과도한 중격 가동성이 포함됩니다. 이는 PFO 환자의 뇌졸중 발생 위험을 높이는 고위험 해부학적 특징으로 간주됩니다. 이러한 요인들의 존재는 재발성 뇌졸중의 위험을 증가시킵니다31,32.
Kent는 2013년에 역설적 색전증 위험(Risk of Paradoxical Embolism, RoPE) 척도를 개발하였으며33, 여기에는 연령, 고혈압 병력, 당뇨병 병력, 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작(TIA) 병력, 흡연 여부, 영상 검사상 피질 경색의 존재라는 6가지 요인이 포함됩니다. 총점은 0점에서 10점까지이며, 경식도 초음파(TEE) 이전에 난원공 개존증(PFO)과 잠재성 뇌졸중(CS) 간의 연관성을 예측할 수 있습니다. He 등은 2018년에 임상 양상, 신경 영상 특성 및 실험실 검사 결과를 기반으로 한 PFO 판단 공식(Hr-PFOJ)을 제안했습니다. 이 공식은 환자의 병력, 경색 패턴, 혈소판 기능, 응고 기능 및 혈역학을 종합적으로 평가하여 뇌졸중과 PFO 사이의 상관관계를 분석합니다. 이 공식은 RoPE 척도보다 더 포괄적이며, PFO 관련 뇌졸중을 예측하는 데 있어 더 높은 민감도와 특이도를 보입니다. 일반적으로 평가 후 PFO 직경이 ≥ 2 mm인 경우 경카테터 PFO 폐쇄술이 권장됩니다. 하지만 이러한 척도들에 기반했을 때, 일부 PFO 환자들은 현재의 중재적 폐쇄술 치료 임계값보다 구멍 크기가 더 작음에도 불구하고 여전히 허혈성 뇌졸중을 유발할 위험이 있습니다.
이러한 환자들의 경우, 잠성 뇌졸중(CS)의 재발 위험이 높으므로 각별한 주의가 필요합니다. CS가 발생하기 전의 예방이 매우 중요합니다. 또한 고호모시스테인(Hcy)혈증이 혈관 내피 기능을 손상시키고 혈액의 응고 항진 상태를 유발하여 혈전증의 위험을 높일 수 있다는 연구들이 있습니다34. 난원공 개존증(PFO) 환자에게서 상승된 Hcy 수치는 CS 위험을 높이며 임상적 평가의 지표가 됩니다. 따라서 이러한 환자들에 대해서도 세심한 스크리닝이 필요합니다. 2024년, Chiriac 등은 새로운 위험 계층화 알고리즘을 제안했습니다34. 우선, 예비 스크리닝을 위해 RoPE 점수가 사용되었습니다. 예비 스크리닝에서 고위험군으로 분류된 환자들에 대해서는 PFO의 해부학적 특성을 평가하기 위해 cTEE 또는 CMR과 같은 영상 진단을 포함한 보다 상세한 평가가 수행되었습니다. Hcy 수치와 같은 혈액 지표들이 측정되었습니다. 환자들은 PFO의 임상적 관리를 최적화하기 위해 종합적인 평가를 바탕으로 고위험, 중위험 및 저위험군으로 계층화되었습니다.
위의 고려 사항들을 바탕으로, 임상의는 사용 가능한 척도를 활용하여 PFO가 CS를 유발할 가능성을 평가할 수 있습니다. 그럼에도 불구하고, PFO 폐쇄술 대상이 되지 않는 미세 심방중격결손(<2 mm) 환자들은 여전히 CS에 취약합니다. 본 검토 논문은 지속성 PFO가 CS의 독립적인 위험 요인이 될 수 있음을 시사합니다. 이러한 환자들은 연령이 증가함에 따라 CS 예방을 위한 추가적인 중재적 폐쇄술이나 약물 치료가 필요한지 평가하기 위해 정기적으로 병원을 방문해야 합니다.
PFO 치료 전략
PFO로 인한 RLS가 CS를 촉진할 수 있으므로, 현재 임상에서는 혈전을 제거하거나 CS를 예방하기 위해 중재적 폐쇄술과 약물 요법이 사용되고 있습니다. 최대 15년에 걸친 장기 추적 관찰 연구에서 Wahl 등35은 원인 불명 뇌졸중과 PFO가 동반된 환자 308명을 모니터링했습니다. 연구 결과, PFO 폐쇄술을 받은 군(11%)에서 재발성 뇌졸중, TIA 또는 말초 색전증의 발생률이 약물 단독 치료군(21%)에 비해 유의하게 감소한 것으로 나타났습니다. 특히 10년 추적 관찰 시, PFO 폐쇄술을 받은 환자들은 약물 치료만 받은 환자들에 비해 전체 사망률이 유의하게 감소하여, 중재적 폐쇄술의 지속적인 보호 효과가 강조되었습니다. 재발성 뇌졸중 예방을 위해 PFO 중재적 폐쇄술과 항혈소판 요법을 비교한 추가 임상 시험에서도 약물 단독 치료보다 중재적 폐쇄술 후 허혈성 뇌졸중의 재발률이 더 낮게 나타났습니다18. 하지만 모든 PFO 환자가 중재적 치료를 받아야 하는 것은 아니며, 이는 의료 자원의 낭비와 환자 진료비 상승을 초래할 수 있습니다.
먼저, 임상 의사는 PFO가 CS의 주요 원인인지 평가하고 PFO 중재적 폐쇄술 시행 여부를 결정할 수 있습니다. RoPE 및 PASCAL과 같은 위험 점수 체계가 혜택을 받을 가능성이 가장 높은 환자를 식별하는 데 도움이 될 수 있지만, PFO와 지표 사건(index event) 사이의 인과 관계가 타당한 경우 환자가 중재적 폐쇄술을 받지 못하게 하는 절대적인 진입 제한 기준으로 사용해서는 안 됩니다. 실제로 최근의 근거에 따르면 PFO 중재적 폐쇄술은 시술 위험이 매우 낮아 안전하며36, PFO가 사건에 기여했을 가능성이 있는 선택된 환자와 개별 평가 후 고위험 PFO 해부학적 구조가 입증된 개인에게 고려될 수 있습니다. PFO 중재적 폐쇄술의 실패율은 상대적으로 낮으며, 대부분의 시술 성공률은 90% 이상입니다. 중재 시술 실패의 주요 원인으로는 폐쇄기(occluder) 관련 합병증과 환자 간의 개별 차이가 있습니다. 특히 고령 환자나 중증 상태의 환자의 경우 시술 후 관리를 강화해야 합니다. 최신 유럽 가이드라인36에서는 RoPE 점수와 PASCAL 분류 체계를 동시에 사용할 것을 제안하고 있으며, 이러한 전략은 PFO와 CS 사이의 인과 관계를 더 정확하게 평가하고 PFO 폐쇄술에 가장 적합한 환자를 식별하는 데 도움이 됩니다. 최소 침습적 대안과 관련하여, NobleStitch 봉합 매개 경피적 폐쇄 시스템은 15년 이상 사용되어 왔습니다. 이 시스템은 영구적인 금속 임플란트의 필요성을 제거하지만, 임상 경험을 통해 잔존 우-좌 단락의 상대적 발생률이 높고, 중격 파열과 같은 시술 합병증이 있으며, 장기 결과가 기존의 장치 기반 폐쇄 시스템보다 열세라는 한계가 드러났습니다37. 따라서 임상 실무에서 이 시스템의 역할은 여전히 제한적이며, 더 넓은 도입을 권장하기 전에 추가적인 평가가 필요합니다.
PFO 관련 CS 환자의 경우, 최적의 약물 치료법은 여전히 논의의 대상입니다. 주요 선택지는 항혈소판제와 항응고제입니다. 2018년 가이드라인38에서는 CS가 PFO와 관련이 있다고 판단되는 60세 미만의 환자에게 항혈소판제 단독 요법보다 항응고 요법을 약하게 권고하고 있습니다. 2019년 전문가 합의39에서는 환자가 중재적 폐쇄술의 금기 사항이 있거나 이를 거부하며 출혈 위험이 높지 않은 경우, 항응고 요법으로 비타민 K 길항제를 고려해야 한다고 명시했습니다. PFO 환자 관리에 관한 2019년 유럽 의견서에서 Pristipino 등40은 경구 항응고제가 뇌졸중 예방 측면에서는 항혈소판제보다 우수하지만, 주요 출혈 가능성을 상당히 높인다는 상충 관계를 강조했습니다. 하지만 이러한 결론은 불확실성이 매우 높은 근거를 바탕으로 하고 있습니다.
Shariat의 연구41에서는 아스피린 또는 와파린을 투여받도록 무작위 배정된 환자들을 대상으로 18개월간의 추적 조사를 실시하였으며, 최종적으로 아스피린과 와파린을 복용한 PFO 환자 간에 허혈성 사건의 재발률, 사망률 및 이상 반응에서 차이가 없음을 발견했습니다. 2020년 AAN42에서도 PFO를 동반한 CS 환자의 경우, 항응고 요법이 뇌졸중 재발 방지에 있어 항혈소판 요법과 유사한 효능을 보일 수 있다고 언급되었습니다. 또한, 최근 신형 경구 항응고제(NOACs)와 항혈소판제의 비교 연구에 따르면, PFO를 동반한 원인 불명 색전성 뇌졸중 환자의 경우 dabigatran 또는 아스피린 치료 여부와 상관없이 뇌졸중 재발률이 유사한 것으로 나타났습니다43. 유럽 가이드라인에서는 PFO 외에 뇌졸중의 다른 명백한 원인이 없는 환자의 경우, 항응고 요법과 항혈소판 요법의 상대적 효능 및 안전성이 여전히 불확실하다고 권고하고 있습니다.
현재의 가이드라인과 일부 연구에서는 PFO를 동반한 CS 환자의 심혈관 질환 발생률에 있어 항응고 요법과 항혈소판 요법 사이에 유의미한 차이가 없음을 시사하고 있으나, 병태생리학적 관점에서 추정되는 색전원(embolic source)은 혈소판이 풍부한 동맥성 혈전보다 정맥성 혈전인 경우가 많습니다. 따라서 항응고 요법이 항혈소판 요법보다 기전상 더 강력한 근거를 가질 수 있습니다. 최근 연구들에 따르면, CS 환자의 경우 경구 와파린 항응고제 투여군이 아스피린 경구 투여군보다 사망률과 뇌경색 재발률이 더 낮았습니다. 하지만 항응고제를 사용하는 것은 출혈 위험 또한 증가시킵니다. Chen 등의 연구44에서는 PFO를 동반한 375명의 CS 환자를 다비가트란 또는 아스피린 투여군으로 무작위 배정하였습니다. 2년간의 추적 관찰 결과, 다비가트란이 출혈 합병증의 위험을 증가시키지 않으면서 PFO가 동반된 CS를 예방하는 데 더 효과적인 것으로 나타났습니다. 또한 CS에 대한 NOAC 치료가 와파린만큼 효과적이며 두개내 출혈의 발생을 줄일 수 있다는 보고도 있습니다. 임상 현장에서 출혈 위험을 낮추는 데 도움이 되는 rivaroxaban, apixaban, dabigatran과 같은 NOAC의 사용이 증가함에 따라, 항응고 요법의 역할에 대한 관심이 더욱 높아지고 있습니다.
2022년 이후의 근거들은 특정 PFO 하위 그룹에서 NOAC의 역할을 추가적으로 조사하였습니다. ATTICUS 무작위 배정 임상시험은 원인 불명의 색전성 뇌졸중 및 추가적인 심장성 색전 위험 요인을 가진 환자를 대상으로 apixaban과 aspirin을 비교 평가하기 위해 설계되었습니다45. 큰 션트(shunt)나 심방중격류가 동반된 경우와 같이 고위험 PFO 해부학적 구조를 가진 환자가 저위험 해부학적 특징을 가진 환자보다 NOAC 요법으로부터 더 큰 이득을 얻는지 결정하기 위해 추가 연구가 필요합니다. 그럼에도 불구하고, PFO 관련 CS에 대한 최적의 NOAC 제제와 치료 기간은 이 하위 그룹을 위해 특별히 설계된 전향적 무작위 배정 임상시험을 통해 결정되어야 합니다. 안전성 결과 측면에서, 항혈소판제는 일반적으로 출혈 위험이 가장 낮은 것과 관련이 있는 반면, 중재적 폐쇄술과 항응고제는 서로 다른 시술 관련 및 출혈 관련 위험을 수반합니다. 따라서 PFO로 인한 CS를 예방할 때, 상대적으로 높은 출혈 위험으로 인해 항응고제 사용이 제한될 수 있습니다.
개인차, 유전적 소인 및 동반 질환이 모두 응고 균형에 영향을 미칠 수 있으므로, 임상의는 환자의 혈전 및 출혈 위험을 종합적으로 평가하여 안전하고 효과적인 항응고 계획을 수립하도록 도와야 합니다. 여기에는 출혈 사건을 최대한 방지하기 위한 용량 조절 및 추적 관찰 강화가 포함됩니다46. 추적 관찰 내용은 환자의 치료 경과, 혈전 및 출혈 위험의 동적 평가, 약물 부작용 모니터링, 약물 복용 순응도, 그리고 응고 검사 및 간 및 신장 기능과 같은 주요 지표를 포함한 여러 측면을 다루어야 합니다. 그럼에도 불구하고 출혈 사건이 발생할 경우, 출혈의 심각도에 따라 증상성 치료를 시행해야 하며, 항응고 요법의 안전성과 효과를 보장하기 위해 종합적이고 정밀하며 동적인 치료 지침을 제공해야 합니다.
또한, Ghannam 등47은 항응고 요법을 받은 7,406명과 항혈소판 요법을 받은 7,398명을 포함하여 총 14,804명의 환자가 참여한 7건의 무작위 대조 시험을 분석하였습니다. 원인 불명 색전성 뇌졸중(ESUS) 환자의 뇌졸중 이차 예방에 있어, 경험적 항응고 요법은 재발성 허혈성 뇌졸중, 주요 출혈 또는 사망률 측면에서 항혈소판 요법보다 우수하지 않았으며, 이는 개인 맞춤형 치료 전략의 필요성을 강조합니다. 또한, 연령(< 75 vs. ≥ 75), 성별, 좌심방 확대(LAE) 및 심방 심근병증으로 층화된 모든 하위 그룹에서 허혈성 뇌졸중 재발 위험은 두 약물 요법 간에 유사했습니다. 그러나 ESUS와 난원공 개존증(PFO)이 모두 나타난 환자들에게서는 뚜렷한 이점이 관찰되었습니다. 약물 치료를 받은 이 코호트에서 항응고 요법은 허혈성 뇌졸중 감소에 있어 항혈소판제보다 더 큰 이점을 제공하였습니다.
위의 RCT 및 메타 분석 결과에 근거하여, CS를 경험한 PFO 환자의 경우 CS 재발률이 높으므로 중재적 폐쇄술이나 이차 예방을 위한 항응고제 및 항혈소판제 투여에 대해 적극적으로 평가해야 합니다. NOAC의 사용과 연구가 증가함에 따라 항응고 요법 중의 출혈 사건을 더 효과적으로 방지하고 관리할 수 있게 되었으며, 항응고 요법은 선택된 PFO 환자들에게 여전히 잠재적인 옵션으로 남아 있습니다. 본 리뷰에서는 PFO를 동반한 뇌졸중 환자에 대해 개별화된 치료 선택을 권장합니다. PFO 치료와 관련된 최근의 메타 분석 결과는 표 2에 요약되어 있습니다.
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PFO 환자의 경우, CS 위험도를 평가하려면 해부학적 특성, 영상학적 특징 및 RoPE 척도를 통합하여 분석해야 하며, 중재적 폐쇄술이나 약물 치료를 신속하게 시작해야 합니다. CS를 경험한 환자는 PFO로 인한 역설적 색전증의 가능성을 고려해야 합니다. 다학제적 평가 후 기준을 충족하는 환자는 중재적 폐쇄술을 우선적으로 시행해야 하며, 그 외의 환자는 약물 치료와 정기적인 추적 관찰을 고려할 수 있습니다. PFO 유발 CS에 대한 항응고 및 항혈소판 요법에 대해 가이드라인상의 합의는 없으나, 임상 연구에 따르면 항응고 요법이 항혈소판 요법만큼 효과적이며, NOAC의 사용이 전통적인 항응고제에 비해 출혈 위험을 줄일 수 있음이 나타났습니다. PFO 유발 CS의 병태생리학적 기전을 고려할 때, 항응고 요법이 정맥 혈전증 예방에 더 효과적일 수 있습니다.
하지만 장기 항응고 요법의 결정적인 한계는 주요 출혈 사건의 누적 위험성으로, 이는 치료가 지속됨에 따라 해마다 증가합니다. 이...
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저자들은 선언할 이해상충이 없습니다.
저자들은 원고 작성 과정에서 도움을 준 대리대학교 제5부속병원 및 바오산 인민병원의 신경과 및 심장내과 의료팀에 감사를 표합니다. 본 연구는 국가위생건강위원회 역량 강화 및 계속 교육 센터의 특별 연구 프로젝트(지원 번호 GWJJZX20251005014)의 지원을 받아 수행되었습니다.
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