본 연구에서는 질병 단계를 주요 효과 수정 변수로 사전 지정하여 체계적 문헌 고찰 및 단계별 층화 메타 분석을 수행하였습니다. 분석 결과, 모든 질병 단계에 걸쳐 유의미한 통합 인지적 이점은 발견되지 않았으나, 초기 단계 임상시험에서는 독립적인 재현이 필요한 방향성 있게 유리한 인지적, 기능적 및 구조적 신호가 나타났습니다.
이 논문에서
요약
초록
특정 다중 영양소 중재는 시냅스 막 합성을 위한 전구체와 보조 인자를 제공한다. 알츠하이머병(AD) 연속체 전반에 걸친 무작위 대조 시험들은 엇갈린 결과를 보고해 왔다. 본 연구에서는 무작위, 위약 대조 시험에 대한 체계적 문헌 고찰 및 단계별 층화 메타 분석을 수행하였다. 2026년 2월 28일까지 MEDLINE, Embase, CENTRAL, Web of Science, Scopus, ClinicalTrials.gov 및 WHO 국제 임상시험 등록 플랫폼을 검색하였다. 질병 단계는 효과 수정 변수로 미리 지정되었다. 표준화된 평균 차이(SMD; Hedges' g)는 제한적 최대 가능도 랜덤 효과 모델을 사용하여 합성되었다. 4개의 시험이 선정 기준을 충족하였으며, 그중 3개가 정량적 합성에 기여하였다(분석 대상 n = 906). Souvenir I 시험은 고유한 공동 일차 결과 지표와 보고 방식으로 인해 미리 지정된 통합 분석에 적합한 SMD를 산출할 수 없었으므로 정성적 합성에만 포함되었다. 탐색적 통합 인지 효과는 작았으며 통계적으로 유의하지 않았다(SMD = 0.08; 95% CI, -0.09 ~ 0.26; p = 0.35; I2 = 41.8%). 바이오마커로 확인된 전구기 알츠하이머병(AD)의 경우, 24개월 시점의 1차 신경심리학적 검사 배터리(NTB) 5항목 복합 평가 지표는 작고 유의하지 않은 효과를 보였다(SMD = 0.16; 95% CI, -0.08 ~ 0.41; 원시 임상시험 p = 0.166). 약물 치료 경험이 없는 경증 알츠하이머병의 1차 NTB 기억력 평가 지표는 작은 효과를 보였으나(SMD = 0.21; 95% CI, -0.06 ~ 0.49; 원시 종단 모델 p = 0.023), 치료를 받은 경증에서 중등도 알츠하이머병의 1차 알츠하이머병 평가 척도-인지 하위 척도(ADAS-Cog) 평가 지표에서는 아무런 이점이 나타나지 않았다(SMD = -0.06; 95% CI, -0.25 ~ 0.13; p = 0.513). 36개월 시점에 LipiDiDiet 연장 연구에서는 NTB 5항목 복합 지표, 임상 치매 척도-합산 점수(CDR-SB), 기억력 및 뇌 부피 결과에서 유의미한 차이가 보고되었다. 중재 치료의 내약성은 양호했다. 이러한 근거는 잠재적인 초기 단계의 신호와 부합하지만, 적은 근거 기반, 단계별 재현성 부족, 제조사의 후원 등을 고려할 때 신중한 해석이 필요하다.
서론
알츠하이머병(AD)은 진행성 신경퇴행성 질환이자 치매의 주요 원인입니다. 이는 전임상 단계의 질환, 전구기 AD 또는 AD로 인한 경도 인지 장애, 그리고 기능적 의존도가 증가하는 치매에 이르는 생물학적 연속체로 점점 더 개념화되고 있습니다1,2. 이러한 프레임워크는 신경 네트워크와 시냅스 무결성의 보존 가능성이 더 높은 조기 개입 방향으로 치료제 개발의 패러다임을 전환시켰습니다.
시냅스 기능 장애와 시냅스 소실은 AD의 인지 기능 저하와 밀접하게 연관되어 있으며, 진행된 신경 퇴행보다 먼저 나타날 수 있습니다3,4,5. 뉴런 막 인지질 합성을 위한 기질과 보조인자를 제공하기 위해 docosahexaenoic acid, eicosapentaenoic acid, uridine monophosphate, choline, phospholipids, B 비타민, 항산화 비타민, folate 및 selenium을 포함하는 특정 다영양소 제형이 개발되었습니다6,7,8,9. 전임상 결과는 생물학적 타당성을 뒷받침하지만, 임상적 관련성은 이러한 효과가 재현 가능한 인지적 또는 기능적 이점으로 이어지는지 여부에 달려 있습니다.
무작위 임상 프로그램은 질병 단계, 기간 및 결과 측정 도구에 따라 서로 다른 결과를 나타냈습니다. 경증 AD 치매를 앓고 있으며 약물을 투여받은 적이 없는 225명의 참가자를 대상으로 한 12주 연구인 Souvenir I에서는 지연 언어 회상 능력은 개선되었으나, 공동 1차 평가 지표인 수정된 13항목 알츠하이머병 평가 척도-인지 하위 척도(ADAS-Cog) 결과는 개선되지 않았습니다10. Souvenir II는 매우 경미한 단계의 약물 미투여 AD 치매 환자 259명을 모집하여 24주 동안 진행되었으며, 미리 지정된 1차 결과 지표는 신경심리학적 검사 배터리(NTB)의 기억 영역 z-점수였습니다. 이는 유의미한 종단적 모델 차이(p = 0.023)를 보였으나, 표준화된 엔드포인트 추정치는 낮게 유지되었습니다11. S-Connect는 배경 증상 치료를 받고 있는 경증에서 중등도의 AD 치매 환자 527명을 모집하였습니다. 이 24주 설계 연구는 주로 단기적인 증상 완화 추가 효과를 평가했으며, 1차 평가 지표인 11항목 ADAS-Cog 결과는 중립적이었습니다12. ADAS-Cog는 기억 중심의 NTB 측정치나 인지-기능 결합 도구보다 질병의 정도가 가벼울 때 반응성이 낮을 수 있으며, 이는 임상 시험 간의 직접적인 비교를 어렵게 만듭니다.
LipiDiDiet는 바이오마커로 확인된 전구기 AD로 평가 범위를 확대했습니다. 사전에 지정된 NTB 5개 항목 복합 1차 평가변수는 24개월 시점에서 유의미하지 않았으나(p = 0.166), CDR-SB 및 해마 부피 결과는 중재군에 유리하게 나타났습니다13. 36개월 시점에서는 NTB 5개 항목 복합 점수, NTB 기억 영역, CDR-SB 및 여러 뇌 부피 측정치에서 종단적 차이가 보고되었습니다14. 이러한 결과가 단계별 효능을 확립하는 것은 아니지만, 질병 단계와 더불어 치료 기간, 약물 투여 상황 및 평가변수의 민감도를 함께 검토해야 함을 뒷받침합니다.
이전의 리뷰들은 질환 단계, 기간 및 결과 선택이 서로 다른 임상 시험들을 통합하여 분석하였습니다15. 이러한 차원들을 통합하는 것은 임상적으로 유의미한 변동성을 가릴 수 있으며, 해석하기 어려운 요약 추정치를 생성할 수 있습니다. 따라서 본 연구에서는 질환 단계를 주요 효과 수정자로 사전 지정한 체계적 문헌 고찰 및 단계별 층화 메타 분석을 수행하였습니다. 인지적 결과에 주된 초점을 맞추었으며, 호환 가능한 데이터가 있는 경우 기억력 특이적, 인지 기능적, 부피 측정, 안전성 및 내약성 결과를 종합하였습니다.
프로토콜
본 연구는 이미 발표된 무작위 대조 시험의 2차 분석을 수행하였으며, 참가자 수준의 데이터를 새로 수집하지 않았으므로 윤리적 승인이 필요하지 않았습니다.
연구 설계 및 등록
전구기 AD, 경도 AD 치매 및 경도-중등도 AD 치매 전반에 걸쳐 특정 다중 영양소 중재를 평가한 무작위 대조 시험에 대해 체계적 문헌 고찰 및 단계별 층화 메타 분석을 수행하였습니다. 본 고찰은 PRISMA 2020 보고 지침16 을 따랐으며, 데이터 추출 전 PROSPERO (CRD42026129924)에 사전 등록되었습니다. 프로토콜 편차가 발생한 경우 이를 문서화하였습니다.
목표 및 효과 수정 인자 정의
인지적 결과가 일차 결과 영역으로 지정되었습니다. 질병 단계는 주요 효과 수정 변수로 사전 정의되었습니다. 기억력 특이적 결과, 인지-기능적 결과, 신경영상 결과, 안전성, 내약성, 편향 위험 및 근거 확실성에 대해 이차 목적이 정의되었습니다.
적격성 기준 적용
다영양소 제제와 등칼로리 위약 또는 표준 치료를 비교한 평행군 무작위 대조 시험이 포함되었습니다. 교차 설계의 경우, 첫 번째 기간의 데이터만 사용되었습니다. 비무작위, 비대조, 관찰 연구, 중증 AD 전용 연구 및 방법론적으로 불충분한 학술대회 보고서는 제외되었습니다. 본 검토는 영어로 작성된 보고서로 제한되었습니다.
질환 단계별로 참가자 분류하기
전구기 AD는 경도 인지 장애와 더불어 AD 병리에 대한 바이오마커 증거를 사용하여 분류하였습니다. 경증 AD 치매는 임상 시험 진단, 기저 시점의 인지적 중증도 및 약물 투여 경험이 없는 치료 맥락을 사용하여 분류하였습니다. 경증에서 중등도 AD 치매는 임상 시험 진단, 약 14–24 범위의 MMSE 점수 및 배경 증상 약물 치료를 사용하여 분류하였습니다. 발표된 MMSE 단계 경계의 중첩과 보편성 부족을 인지하였으며, 20점이라는 점수를 엄격한 상한선으로 처리하지 않았습니다. 레이블이 모호한 경우에는 MMSE 단독보다는 임상 시험의 진단 기준, 전체 기저 MMSE 범위 및 약물 투여 맥락을 사용하였습니다.
중재, 대조군 및 결과 정의
중재법은 도코사헥사엔산, 에이코사펜타엔산, 우리딘 일인산, 콜린, 인지질, 비타민 B6, B12, C, E, 엽산 및 셀레늄을 함유한 특정 다영양소 제제 125 mL를 1일 1회 투여하는 것으로 정의되었습니다. 등칼로리의 일치된 위약 또는 표준 치료가 필요했습니다. 인지, 기억 특이적, 기능적, 신경영상 및 안전성 결과가 보고된 모든 시점에서 추출되었습니다. 각 임상시험의 사전 지정된 1차 평가변수를 1차 메타분석에 사용하였으며, 다른 시점의 데이터는 민감도 분석에서 분석되었습니다.
정보원 검색
1980년부터 2026년 2월 28일까지 PubMed를 통한 MEDLINE, Embase, CENTRAL, Web of Science 및 Scopus를 검색하였다. AD 관련 용어, 임상시험 문헌에서 사용된 중재 용어 및 무작위 대조 시험 관련 용어를 조합하여 검색하였다. ClinicalTrials.gov와 WHO ICTRP를 검색하였으며, 포함된 보고서 및 관련 리뷰의 참고문헌 목록을 검토하였다. 검색은 2026년 2월 2일부터 2월 28일 사이에 수행되었으며, 이 날짜들은 출판 범위에 대한 3일 제한이 아니라 검색이 실행된 날짜를 나타낸다.
관련 연구 선택
레코드를 EndNote로 가져온 후 중복 항목을 제거하였으며, 중복 제거된 라이브러리를 Rayyan에 업로드하였습니다. 두 명의 검토자가 제목과 초록을 먼저 독립적으로 스크리닝한 다음 전문을 검토하였습니다. 의견 불일치는 논의를 통해 해결하거나 제3의 검토자와의 협의를 통해 결정하였습니다. 전문 제외 사유를 기록하였으며, 연구 선정 과정은 PRISMA 2020 흐름도로 요약하였습니다.
데이터 추출
사전에 지정되고 사전 테스트를 거친 데이터 추출 양식을 사용하였습니다. 연구 설계, 환경, 선정 기준, 질병 단계, 표본 크기, 중재 및 대조군, 병용 약물, 일차 및 이차 결과, 추적 관찰, 자금 지원 및 이해상충에 관한 데이터를 추출하였습니다. 연속형 결과의 경우 기저치 대비 변화량의 평균과 표준편차를 우선적으로 사용하였습니다. 누락된 표준편차는 기설정된 공식을 사용하여 표준오차, 신뢰구간, 검정 통계량 또는 p 값을 통해 도출하였습니다.
편향 위험 평가
각 임상시험은 Cochrane Risk of Bias 2 (RoB 2) 도구를 사용하여 무작위 배정, 의도한 중재로부터의 이탈, 결과 데이터 결측, 결과 측정 및 선택적 보고의 각 영역에 걸쳐 결과 수준에서 평가되었습니다17. 평가는 두 명의 검토자가 독립적으로 수행하였으며, 의견 불일치는 합의를 통해 해결하였습니다.
데이터의 통계적 합성
임상시험마다 서로 다른 인지 기능 측정 도구가 사용되었으므로 Hedges' g를 이용하여 표준화된 평균 차이(SMD)를 산출하였습니다. 결과의 방향성은 양수 값이 중재군에 유리하도록 통일하였습니다. 질환 단계, 치료 기간, 약물 투여 환경 및 결과 반응성의 예상 변동성을 고려하기 위해 제한적 최대 가능도 추정법을 적용한 랜덤 효과 모델을 사용하였습니다. Cochran's Q, I2 및 τ2를 보고하였으며, 통합 분석에 단 3개의 임상시험만 포함되었으므로 이질성 해석에는 주의를 기울였습니다. 단계별 층화 결과는 주요 임상적 해석으로 처리하였으며, 모든 질환 단계에 대한 통합 추정치는 탐색적인 것으로 간주하였습니다.
민감도 분석 수행 및 확실성 평가
민감도 분석은 36개월 LipiDiDiet 평가 지표, 초기 단계 또는 약물 미투여 임상시험만 포함하는 경우, 하나-제외(leave-one-out) 분석, 1차 평가 지표만 포함하는 경우, 가능한 경우 기억력 특이적 평가 지표, 그리고 고정 효과 모델을 사용하여 수행되었습니다. 근거의 확실성은 편향 위험, 불일치성, 간접성, 부정확성 및 출판 편향의 영역 전반에 걸쳐 GRADE 접근법을 사용하여 평가되었습니다18. 가용 연구 수가 10개 미만이었으므로 깔때기 도표(funnel plot) 비대칭성 검사는 수행하지 않았습니다. 대신 출판 편향의 가능성을 평가하기 위해 임상시험 등록 내용을 출판된 보고서와 비교하고 임상시험 등록소를 검색하였습니다19.
결과
연구 선택
검색을 통해 234건의 기록이 확인되었습니다. 중복된 63건을 제거한 후, 171건의 기록을 대상으로 제목 및 초록 스크리닝을 수행하였습니다. 21건의 전체 텍스트 보고서를 평가하였으며, 그 중 17건이 제외되었습니다. 주요 제외 사유는 비무작위 보고서, 대조군이 없는 확장 연구, 바이오마커 전용 하위 연구 또는 동일 임상시험의 중복 출판이었습니다. 4건의 무작위 대조 시험이 정성적으로 포함되었으며, 그 중 3건이 일차 정량적 합성에 호환 가능한 데이터를 제공하였습니다(그림 1).
그림 1: PRISMA 2020 흐름도. 이 다이어그램은 식별, 스크리닝, 전체 텍스트 평가, 정성적 포함 및 정량적 포함 과정을 요약한 것입니다. Souvenir I는 정성적으로는 포함되었으나, 미리 지정된 기본 정량적 합성에는 포함되지 않았습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭하십시오.
연구 특성 및 결과 계층
Souvenir I 및 Souvenir II 연구에는 약물을 투여받은 적이 없는 경증 AD 치매 환자들이 등록되었습니다. Souvenir I은 지연 언어 회상 및 수정된 13개 항목의 ADAS-Cog를 공동 1차 결과 지표로 사용한 반면, Souvenir II는 NTB 기억 영역 z-score를 1차 결과 지표로 사용했습니다. S-Connect 연구에는 배경 요법으로 콜린에스테라제 억제제 및/또는 memantine을 투여받고 있는 경증에서 중등도의 AD 치매 환자들이 등록되었으며, 11개 항목의 ADAS-Cog를 1차 결과 지표로 사용했습니다. LipiDiDiet 연구에는 바이오마커로 확인된 전조 단계 AD 환자들이 등록되었으며, NTB 5개 항목 복합 z-score를 1차 결과 지표로 사용했습니다. 표 1은 1차, 2차 및 탐색적 결과 지표를 구분하고 각 합성 분석에 포함된 데이터를 명시합니다.
세 가지 임상시험이 주요 메타분석에 포함되었습니다(분석 대상 n = 906): 24개월 시점의 LipiDiDiet(n = 275), 24주 시점의 Souvenir II(n = 206), 그리고 24주 시점의 S-Connect(n = 425)입니다. Souvenir I의 경우, 보고된 공동 1차 결과지표가 사전에 지정된 1차 합성 분석에 적합한 리뷰 수준의 변화량 SMD를 제공하지 않았으므로 정성적 합성에만 포함되었습니다. 그림 2는 AD 연속체에 따른 임상시험들의 위치를 나타냅니다.
| 연구 | 모집단 | 무작위화된 | 분석됨 | 소요 시간 | 1차 결과 지표 | 이차/탐색적 결과 지표 | 심사 역할 | ||||||
| 수베니어 I | 경증 알츠하이머병 치매; 약물 치료 경험 없음; MMSE 20–26점 | 225 (활성군 112; 대조군 113) | 212 효능 분석 대상군 | 12주 | WMS-R 지연 언어 회상; 수정된 13항목 ADAS-Cog (공동 1차 평가변수) | CIBIC-plus; 신경정신행동검사(NPI); ADCS-ADL; QoL-AD; 안전성 | 정성적 분석만 수행: 공동 일차 결과 지표 구조의 상이함 및 검토 SMD 산출을 위한 호환 가능 데이터 부족 | ||||||
| Souvenir II | 경증 알츠하이머병 치매; 약물 투여 경험 없음; 평균 MMSE 25.0 | 259명 (활성군 130명; 대조군 129명) | 검토 엔드포인트 데이터셋을 위한 206 | 24주 | NTB memory-domain z-점수 | NTB 총점; NTB 집행 기능; DAD; EEG; 안전성 | 1차 정량적 합성 | ||||||
| S-Connect | 경증 및 중등도 AD 치매; MMSE 14-24; >증상 치료제의 90% | 527 (활성군 265; 대조군 262) | 1차 ADAS-Cog 변화 점수 데이터셋을 위한 425 | 24주 | ADAS-Cog 11항목 | 인지 기능 검사 세트; ADCS-ADL; CDR-SB; NPI; 안전성 | 1차 정량적 합성 | ||||||
| LipiDiDiet | 바이오마커로 확인된 전구기 알츠하이머병; 약물 투여 경험 없음 | 311 (활성군 153; 대조군 158) | 24개월 시점에 275명; 36개월 연장 하위 집단에 81명 | 24개월; 36개월 연장 | NTB 5항목 복합 z-점수 | NTB 기억력; NTB 집행 기능; NTB 총점; CDR-SB; 해마, 전뇌 및 뇌실 부피; 안전성 | 24개월 기본 합성; 36개월 민감도 분석 | ||||||
표 1: 모집단, 무작위 배정 및 분석 샘플, 기간, 사전 정의된 일차 결과, 순서가 지정된 이차 또는 탐색적 결과, 그리고 메타 분석에서의 역할을 포함하여 포함된 무작위 대조 시험을 간략하게 비교한 표.
그림 2: 알츠하이머병 연속체에 따른 포함된 임상 시험의 위치. LipiDiKDiet는 바이오마커로 확인된 전구기 AD 환자를 등록했으며, Souvenir I 및 II는 약물을 투여하지 않은 경증 AD 치매 환자를 등록했고, S-Connect는 치료를 받은 경증에서 중등도 AD 치매 환자를 등록했다. 이 그림의 확대 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
편향 위험
4가지 임상시험 모두 일치하는 위약 제품을 사용한 무작위 이중맹검 방식으로 진행되었습니다. 1차 결과 평가 항목들은 RoB 2 도메인 전반에 걸쳐 위험도가 낮은 것으로 판단되었습니다(표 2). 그럼에도 불구하고 근거 기반이 전적으로 제조업체의 후원으로 이루어졌으며, 이는 해석 및 GRADE 평가에서 별도로 고려되었습니다.
| 연구 | 무작위 배정 | 편차 | 결측치 | 결과 측정 | 보고된 결과 | 전체적인 개요 |
| 수베니어 I | 낮음 | 낮음 | 낮음 | 낮음 | 낮음 | 낮음 |
| Souvenir II | 낮음 | 낮음 | 낮음 | 낮음 | 낮음 | 낮음 |
| S-Connect | 낮음 | 낮음 | 낮음 | 낮음 | 낮음 | 낮음 |
| LipiDiDiet | 낮음 | 낮음 | 낮음 | 낮음 | 낮음 | 낮음 |
표 2: Cochrane RoB 2를 이용한 결과 수준의 편향 위험 평가.
세 차례의 모든 실험 통합 결과
사전에 지정된 세 가지 일차 인지 결과에 대한 탐색적 랜덤 효과 합성 결과, 작고 유의하지 않은 통합 효과가 나타났습니다 (SMD = 0.08; 95% CI, -0.09 ~ 0.26; p = 0.35). 이질성은 중간 정도였습니다 (I2 = 41.8%; τ² = 0.010)였으나, Q 검정은 통계적으로 유의하지 않았습니다 (Q = 3.36; df = 2; p = 0.19). I의 중간 정도 크기는2단계, 기간, 약물 배경 및 종점 선택에서의 임상적으로 중요한 차이와 더불어, 단계별 추정치를 별도로 제시하는 것을 뒷받침하였습니다 (표 3). 그림 3 주요 결과 추정치를 보여줍니다.
그림 3: 사전에 정의된 1차 인지 결과의 포레스트 플롯. 양의 표준화 평균 차이는 중재군에 유리함을 나타냅니다. 통합 추정치에는 제한 최대 가능도 랜덤 효과 모델이 사용되었습니다. 지정된 경우 개별 임상시험의 종단적 모델 p 값이 보고되었으며, 이는 재구성된 리뷰 수준 SMD의 신뢰 구간과 구분되어야 합니다. 여기를 클릭하여 이 그림의 더 큰 버전을 확인하십시오.
| 질병 단계 | 시험 | 정확한 결과 | 시점 | 분석된 n | 표준화된 평균 차이 (95% 신뢰구간) | p 값 | 감속률 (%) |
| 전구기 알츠하이머병 | LipiDiDiet | NTB 5항목 복합 z-점수 | 24개월 | 275 | 0.16 (-0.08 ~ 0.41) | 0.166 | 74%* |
| 경증 알츠하이머병 치매, 약물 투여 경험 없음 | 수비니어 II | NTB 기억 영역 z-점수 | 24주 | 206 | 0.21 (-0.06 ~ 0.49) | 0.023 | 해당 없음‡ |
| 치료 중인 경증에서 중등도의 알츠하이머병 치매 | S-Connect | ADAS-Cog 11-항목 | 24주 | 425 | -0.06 (-0.25 ~ 0.13) | 0.513 | 해당 없음 |
| 모든 단계 통합 | 세 번의 모든 실험 | 탐색적 통합 인지 결과 | 1차 평가변수 | 906 | 0.08 (-0.09 ~ 0.26) | 0.35 | 추정 불가 |
표 3: 사전 지정된 1차 인지 결과에 대한 단계별 및 통합 추정치. 정확한 결과 측정 도구와 유의미하게 추정 가능한 경우의 지연 백분율이 표시되어 있습니다.
전조 단계 AD: 24개월 기본 종료점
LipiDiDiet에서, 사전 지정된 NTB 5항목 복합 1차 평가변수는 24개월 시점에서 통계적으로 유의하지 않은 작은 표준화된 평균 차이(SMD)를 나타냈다(SMD = 0.16; 95% CI, -0.08 ~ 0.41; 원래의 종단적 모델 p = 0.166). 관찰된 평가변수의 변화량(활성군 -0.028 vs 대조군 -0.108)을 기준으로 하면, 수치적 차이는 대조군 대비 관찰된 감소폭이 약 74% 적은 것에 해당한다. 대조군의 감소폭이 예상보다 상당히 작았기 때문에 이 백분율은 불안정하며, 유의하지 않은 모델 추정치와 별개로 해석해서는 안 된다.
경증 AD 치매: 24주 일차 평가변수
Souvenir II 연구에서, 주요 NTB 기억 영역 평가지표는 중재군에 유리한 결과를 보였습니다(SMD = 0.21; 95% CI, -0.06 ~ 0.49). 원래의 반복 측정 분석에서는 p = 0.023으로 보고되었습니다. 해당 p-값과 리뷰의 SMD 신뢰 구간 사이에 나타나는 차이는, 임상 시험의 p-값이 반복 측정 및 공변량 보정을 통해 종단적 궤적을 검증한 반면, 리뷰의 신뢰 구간은 24주 시점의 평가지표 변화량 데이터를 기반으로 재구성되었기 때문에 발생합니다. 두 결과 모두 작은 효과 크기를 나타내지만, 리뷰 수준의 추정치는 여전히 정밀도가 낮습니다.
경도 내지 중등도 AD 치매: 24주 1차 평가변수
S-Connect 연구에서 1차 평가 지표인 11개 항목의 ADAS-Cog에서는 차이가 관찰되지 않았습니다(SMD = -0.06; 95% CI, -0.25 ~ 0.13; 종단적 모델 p = 0.513). 인지 기능 검사 배터리(Cognitive Test Battery), CDR-SB 또는 ADCS-ADL에서도 유의미한 차이가 보고되지 않았습니다. 24주 설계는 주로 표준 약물 치료를 이미 받고 있는 참여자들을 대상으로 단기적인 증상 완화 추가 효과를 평가하였습니다.
민감도 분석
36개월간의 LipiDiDiet 연장 기간을 대체 적용한 결과, NTB 5개 항목 복합 지표에 대해 중간 정도의 재구성된 표준화 효과가 나타났습니다(검토 SMD = 0.47; 95% CI, 0.02 ~ 0.91) (표 4). 기존의 종단적 모델에서는 더 작은 표준화 효과(Cohen d = 0.26), 0.212의 평균 차이(95% CI, 0.044 ~ 0.380), p = 0.014, 그리고 60% 적은 감소율이 보고되었습니다. 이러한 차이는 서로 다른 분석 입력값으로 인한 것이며, 민감도 추정치를 해석할 때 이를 고려해야 합니다.
| 분석 | 포함된 데이터 | 효과 추정치 | p 값 | 해석 |
| 일차 랜덤 효과 REML | 모든 3회 반복 실험 | 0.08 (-0.09 ~ 0.26) | 0.35 | I² = 41.8%; τ² = 0.010 |
| 초기 단계/약물 투여 경험이 없는 환자 전용 | LipiDiDiet 24개월 + Souvenir II | 0.31 (-0.06 ~ 0.68) | 0.099 | I² = 0% |
| 고정효과 모델 | 모든 3회 시험 | 0.08 (-0.07 ~ 0.22) | 0.31 | 결론 변동 없음 |
| 36개월 시점 대체됨 | LipiDiDiet 36개월 + Souvenir II + S-Connect | 0.16 (-0.13 ~ 0.44) | 0.283 | I² 약 66% |
| LipiDiDiet 36개월 임상시험 추정치 | NTB 5항목 복합 점수 | 발표된 d = 0.26; 재구성된 검토 SMD = 0.47 (0.02 ~ 0.91) | 0.014 발행 모델 | 확장 서브셋; 입력값에 따라 분석 추정치 상이 |
표 4: 1차 인지 합성에 대한 민감도 분석.
S-Connect를 제외했을 때, 초기 단계의 약물 미투여 임상시험 2건에 대한 통합 추정치는 0.31(95% CI, -0.06 ~ 0.68; p = 0.099)이었으며, I2 0%였다. 3개 임상시험 전체에 대한 고정효과 추정치는 0.08(95% CI, -0.07 ~ 0.22; p = 0.31)이었다. 이러한 분석 결과는 모든 단계의 통합 추정치가 작고 불확실하다는 결론을 바꾸지 않았다. 치료 기간과 관련된 해석적 진술은 고찰 부분으로 남겨두었다.
기억력, 인지 기능 및 부피 측정 결과
24개월 시점에서 LipiDiDiet는 NTB 기억 영역 점수에서 유의미한 차이를 보이지 않았으나(p = 0.101), CDR-SB의 악화 정도가 더 낮았고(p = 0.005; 악화 45% 감소), 해마 부피 손실이 적었으며(p = 0.005), 뇌실 확장이 덜 나타났습니다(p = 0.046). 전체 뇌 부피 차이는 24개월 시점에서 유의미하지 않았습니다(p = 0.265). 36개월 시점의 종단적 분석에서는 NTB 기억 영역(p = 0.008; 저하 76% 감소), CDR-SB(p = 0.014; 악화 45% 감소), 해마 부피(p = 0.002; 악화 33% 감소), 전체 뇌 부피(p = 0.021; 악화 22% 감소) 및 뇌실 부피(p = 0.042; 뇌실 악화 20% 감소)에서 중재군이 더 우수한 결과를 보였습니다. 그림 4는 표준화된 1차, 2차 및 주요 2차 결과 추정치를 보여줍니다.
그림 4: 표준화된 1차, 2차 및 주요 2차 결과 추정치. 오차 막대는 95% 신뢰구간을 나타낸다. 척도 방향을 통일한 후, 양수 값은 중재군에 유리함을 의미한다. 24개월 행의 경우, 보고된 종점 변화량 데이터를 사용하여 표준화된 효과를 계산했으며; 36개월 LipiDiDiet 행의 경우, 발표된 종단적 모델의 Cohen d 값을 표시하였고 신뢰구간은 해당 모델 추정치로부터 재조정되었다. 원래 모델의 p 값이 표시되었으므로, p 값과 재구성된 표준화 신뢰구간이 정확히 일치하지 않을 수 있다. *약 74% 값은 관찰된 NTB 평균 변화량을 사용하였으며, 위약군의 감소폭이 작았기 때문에 불안정하다. †관찰된 변화량으로부터 계산된 기술적 백분율. ‡두 그룹 모두 개선된 경우 백분율 감소는 해석할 수 없다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
Souvenir II 연구에서 NTB 총점은 경향성(p = 0.053)을 보였으나, NTB 실행 영역 결과는 유의하지 않았습니다(p = 0.686). S-Connect 연구의 경우, 이차 인지 및 기능적 결과는 중립적이었습니다. 두 그룹 모두 개선되었거나 분모가 0에 가까운 결과의 경우에는 계산된 백분율이 오해의 소지가 있을 수 있으므로 백분율 감소율을 산출하지 않았습니다.
안전성 및 내약성
중재 조치는 일반적으로 잘 내용되었습니다. 이상 반응 및 중대한 이상 반응 양상은 그룹 간에 유사했으며, 주요 임상시험에서의 복약 순응도는 90%를 초과했습니다. 일관된 안전성 신호는 나타나지 않았습니다.
출판 편향
정량적 합성에 기여한 임상시험이 3건에 불과하여 공식적인 깔때기 도표 비대칭성 검사는 수행하지 않았습니다. ClinicalTrials.gov 및 WHO ICTRP 검색과 등록된 프로토콜과 출판물의 비교 결과, 완료되었으나 출판되지 않은 무작위 배정 임상시험은 확인되지 않았습니다. 근거 기반이 적고 제조사 후원으로 진행되었으므로 출판 편향을 배제할 수 없습니다.
근거의 확실성
탐색적 통합 인지 결과에 대한 GRADE 확실도는 중간 단계로 평가되었으며, 임상 단계 및 결과 맥락 전반의 불일치로 인해 등급이 하향 조정되었습니다. 단계별 추정치는 정밀도 부족, 확장 표본 크기 및 복제 연구 부족 여부에 따라 중간 또는 낮음으로 평가되었습니다. 표 5에는 각 확실도 평가에 사용된 정확한 결과 측정 도구가 명시되어 있습니다.
| 결과/모집단 | 연구/참가자 | 정확한 결과 측정치 | 효과 | GRADE 확실성 | 사유 | |||||
| 모든 단계 통합 | 3; n = 906 | NTB 5-항목, NTB 기억 영역 및 ADAS-Cog 1차 평가변수 | SMD 0.08 (-0.09 ~ 0.26) | 중등도 | 단계, 기간 및 도구 간의 임상적 불일치로 인해 등급 하향 조정됨 | |||||
| 전조 단계 알츠하이머병, 24개월 | 1; n = 275 | NTB 5개 항목 합성 z-점수 | SMD 0.16 (-0.08 ~ 0.41) | 중등도 | 단일 시험; 신뢰구간(CI)이 영점(null)을 통과함; 단계 내 반복 실험 없음 | |||||
| 전구기 알츠하이머병, 36개월 | 1; 확장 서브셋 | NTB 5항목 합성 z-점수 | 발표된 d = 0.26; p = 0.014 | 낮음 | 확장 분석; 마모/표본 크기 감소; 반복 없음 | |||||
| 경증 알츠하이머병, 약물 투여 경험 없음 | 1; n = 206 | NTB 기억 영역 z-점수 | SMD 0.21 (-0.06 ~ 0.49) | 중등도 | 단일 시험; 재구성된 신뢰구간(CI)이 0을 포함함 | |||||
| 치료를 받은 경증 내지 중등도 알츠하이머병(AD) | 1; n = 425 | ADAS-Cog 11항목 | SMD -0.06 (-0.25 ~ 0.13) | 중등도 | 단일 시험; 0(null) 근처에 집중된 정밀한 추정치 | |||||
| 전구기 인지-기능적 결과 | 1 | 24개월 및 36개월 시점의 CDR-SB | p = 0.005 및 p = 0.014 | 중등도 | 단일 제조사 후원 임상시험; 시점별로 일관됨 | |||||
| 전구기 구조적 결과 | 1 | 해마, 전뇌 및 뇌실 MRI 부피 | 24개월 결과는 혼재되었으나, 36개월 결과는 유의미함 | 낮음 | 이차 결과 변수; 단일 임상시험; 다중 비교 | |||||
| 안전성/내약성 | 4 | 이상반응, 중대한 이상반응, 복약 이행도 | 위약과 유사함; 복약 이행도 >90% | 중등도 | 일관적이지만, 제한적인 시료 및 기간 | |||||
표 5: 각 행에 사용된 정확한 결과 측정 지표를 포함한 GRADE 결과 요약.
데이터 가용성
연구 수준의 추출 데이터, 도출된 효과 크기 데이터셋 및 재현 가능한 Stata 분석 코드는 보충 파일 1 및 보충 파일 2에 제공됩니다. 보충 워크북에는 정량적 합성을 검토하는 데 충분한 소스 필드와 계산 노트가 포함되어 있습니다.
보충 파일 1: 연구 수준 추출 데이터 및 도출된 효과 크기 계산 결과. 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.
보충 파일 2: Stata_Analysis_Code.do.이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.
토론
본 리뷰에서는 인지적 효과를 주요 결과 영역으로 다루었으며, 호환 가능한 데이터가 있는 경우 기억력 특이적 결과, CDR-SB 및 부피 측정 결과를 추가로 합성하였습니다. 세 가지 주요 인지적 종점 전반에 걸쳐, 모든 단계의 통합 효과는 작았으며 유의미하지 않았습니다. 단계별 결과는 서로 달랐습니다. 24개월 전구기 AD NTB 주요 종점은 유의미하지 않았으며(p = 0.166), 약물을 투여하지 않은 경증 AD의 주요 기억력 결과는 유의미한 종단 모델 테스트(p = 0.023)와 함께 작은 효과를 보였으나 리뷰 수준의 SMD는 부정확했습니다. 또한 치료를 받은 경증에서 중등도 AD 임상시험은 중립적이었습니다(p = 0.513). 각 단계가 하나의 정량적 임상시험으로 대표되었기 때문에, 이러한 비교는 질병 단계가 치료 효능을 변화시킨다는 증거라기보다는 가설 생성 단계의 결과입니다.
평가 지표의 위계는 중요합니다. Souvenir I 연구에서는 지연 언어 회상(delayed verbal recall)의 개선은 입증되었으나, 공동 1차 평가 지표인 수정된 ADAS-Cog 결과는 입증되지 않았습니다10. 이후 Souvenir II 연구에서는 NTB 기억 영역을 사전 지정된 1차 평가 지표로 선정하였으며, 적은 규모의 종단적 효과를 보고하였습니다11. S-Connect 연구는 후기 단계의 치료군을 대상으로 24주 동안 ADAS-Cog를 사용하였는데, 이는 시냅스 생물학의 느린 변화보다는 단기적인 증상 완화의 추가 효과를 감지하는 데 더 적합한 설계였습니다12. LipiDiKiet 연구는 전구기 AD 환자를 대상으로 24개월 동안 더 광범위한 NTB 복합 지표를 사용하였으며, CDR-SB 및 해마 관련 소견은 긍정적이었음에도 불구하고 해당 1차 평가 지표를 충족하지 못했습니다13. 따라서 이 연구들은 단계뿐만 아니라 기간, 그리고 1차 평가 도구의 구성 및 반응성 면에서도 차이가 있습니다.
CDR-SB 결과는 특히 주목할 만합니다. CDR-SB는 인지 기능과 신체 기능을 통합하여 평가하며, 핵심적인 항아밀로이드 단일클론항체 임상 시험 및 규제 평가에서 중심적인 임상 평가지표가 되었습니다. Clarity AD 연구에서 lecanemab은 위약 대비 CDR-SB 악화를 18개월 시점에 0.45점 감소시켰으며, 이는 27%의 진행 지연에 해당합니다20. TRAILBLAZER-ALZ 2 연구에서는 iADRS가 주요 효능 결과 지표였음에도 불구하고, donanemab이 76주 차에 유의미한 CDR-SB 차이를 나타냈습니다21. 이러한 비교를 간접적인 효능 비교로 해석해서는 안 됩니다. 연구 대상 집단, 기전, 기간, 추정치 및 안전성 프로파일이 서로 다르기 때문입니다. 대신, 이러한 사례들은 LipiDiDiet 연구의 24개월(p = 0.005) 및 36개월(p = 0.014) 시점의 유의미한 CDR-SB 결과가 왜 임상적으로 중요하며 독립적인 재현 연구가 필요한지를 보여줍니다.
24개월 시점에서 LipiDiDiet NTB의 1차 평가변수는 원시 집단 평균을 기준으로 관찰된 감소가 약 74% 적었으나, 모델 기반 비교는 유의하지 않았으며, 위약군의 감소는 예상보다 훨씬 작았습니다. 위약군의 분모가 작을 때 백분율 완화 정도는 불안정해질 수 있으므로, SMD, 절대적 모델 차이, 신뢰 구간 및 p 값을 종합적으로 고려해야 합니다. 36개월 시점에서 발표된 종단적 모델은 NTB 5개 항목 복합 점수에서 60%, 기억 영역에서 76% 감소가 적었으며, CDR-SB에서는 악화 정도가 45% 적었다고 보고했습니다14. 해마, 전뇌 및 뇌실 측정치에 대한 명목상의 통계적 유의성과 함께 인지-기능적 결과 및 체적 결과가 일치한다는 점은 생물학적 타당성을 강화하지만, 사전에 지정된 임상 1차 평가변수의 확증을 대체하지는 않습니다.
사후 시간 구성 요소 분석을 통해 LipiDiDiet의 24개월 연구 결과를 NTB, CDR-SB 및 해마 부피 구성 요소의 결합을 기준으로 추산했을 때, 질병 시간이 약 9개월 단축된 것으로 나타났으며, 이는 질병 진행 속도가 38% 지연되었음을 의미합니다22. 개별 추정치는 NTB의 경우 약 9.0개월, CDR-SB의 경우 10.5개월, 해마 부피의 경우 7.2개월이었습니다. 이러한 프레임워크는 임상적 해석력을 높일 수 있으나, 탐색적 연구이며 일부는 제조사의 지원을 받았으므로, 임상적 유의성의 확립된 측정 지표로 사용되기 위해서는 전향적 검증이 필요합니다.
생물학적 근거는 여전히 타당합니다. 해당 제제는 막 인지질 합성을 위한 전구체와 보조인자를 제공하며, 복합 전구체 보충은 실험 모델에서 시냅스 마커를 증가시킨 바 있습니다7,8,9,23. 질병의 초기 단계일수록 이러한 중재에 필요한 시냅스 기질이 더 많이 남아 있을 수 있는 반면, 후기 단계의 신경 및 시냅스 손실은 측정 가능한 반응을 제한할 수 있습니다. 그럼에도 불구하고, 단계, 기간, 약물 사용 및 종점 선택이 임상 시험 전반에 걸쳐 혼재되어 있어, 현재의 데이터 세트로는 어느 한 요인의 인과적 기여도를 분리하여 분석할 수 없습니다.
중간 정도의 I2 추정치는 Q 검사에서 통계적으로 유의하지 않았으나, 가용한 연구가 3개뿐일 때 통계적 비유의성이 동질성을 입증하는 것은 아닙니다. S-Connect를 제거하자 I2가 0%로 감소했으며, 이는 후기 단계 치료 임상시험이 연구 간 변동성에 중요하게 기여했음을 나타냅니다. 따라서 사전에 실제적인 임상적 및 방법론적 변동이 예상되었으므로 랜덤 효과 모델링을 유지하였습니다. 연구 수가 적어 τ²의 정밀도가 제한되며, 공식적인 메타 회귀 분석은 부적절합니다.
더 광범위한 영양학 문헌 또한 신중한 해석을 뒷받침합니다. 이미 확진된 AD 환자를 대상으로 한 단일 영양소 임상시험은 일반적으로 중립적인 결과였으나, 다영역 예방 접근법은 치매가 확진되지 않은 고위험군 집단에서 가장 명확한 신호를 보여주었습니다24,25,26,27. 다영양소 전략은 메커니즘적으로 단일 영양소와 다를 수 있지만, 그렇다고 해서 조화된 결과 지표와 사전 정의된 추정치를 갖춘, 충분한 통계적 검정력을 가진 독립적인 임상시험의 필요성이 사라지는 것은 아닙니다.
임상적 해석의 관점에서, 현재의 근거는 본 중재법을 약물 치료를 받는 경증에서 중등도의 AD에 대한 확립된 보조 치료법으로 제시하는 것을 뒷받침하지 않습니다. 정량적 합성에 기여한 두 건의 초기 단계 약물 미투여 임상시험에서 나타난 방향성 일관성은 초기 단계에서의 역할 가능성을 시사하며, 인지-기능 및 구조적 측면에서 가장 강력한 종단적 근거는 LipiDi📈Diet에서 도출되었습니다. 단기 과정으로는 유의미한 효과를 기대하기 어려우며, 지속적인 노출은 생물학적으로 타당하나, 가용 임상시험에서는 더 긴 기간이 초기 단계라는 변수와 혼재되어 있습니다. 확고한 진료 지침 권고안이 마련되기 전까지는 독립적인 재현 연구가 권장됩니다.
포함된 모든 임상시험은 제조사의 지원을 받았습니다. 평가된 결과에 대한 RoB 2 판단은 낮았으나, 후원 기관이 설계, 종점 선택, 분석 및 출판에 영향을 미칠 수 있습니다. 등록소 검색 결과 출판되지 않은 완료된 임상시험은 발견되지 않았으나, 출판 및 개발 편향을 배제할 수는 없습니다.
강점으로는 prospective PROSPERO 등록, PRISMA 2020 보고 지침 준수, 독립적인 스크리닝 및 데이터 추출, 결과 수준의 RoB 2 평가, 사전 정의된 단계별 층화, 민감도 분석 및 GRADE 평가가 있습니다. 한계점으로는 정량적 연구가 3편에 불과하며 단계별로 연구가 1편씩만 포함되었다는 점, 평가 도구와 기간이 상이하다는 점, 일부 결과의 경우 효과 크기를 재구성했다는 점, 공식적인 소규모 연구 편향 테스트를 수행할 수 없었다는 점, 제조사의 후원이 있었다는 점, 주로 고소득 국가 환경에서 이루어졌다는 점, 그리고 개별 참가자 데이터가 부재하다는 점 등이 있습니다.
향후 연구에서는 바이오마커로 확인된 초기 AD 환자군을 등록하고, CDR-SB를 포함하여 조율된 인지 및 인지-기능적 결과 지표를 사용해야 하며, 분모 가정을 포함한 절대적 차이와 지연 백분율을 보고하고, 지속적인 효과를 평가할 수 있을 만큼 충분한 기간 동안 참가자를 추적 관찰해야 합니다. 제조사의 후원 없이 독립적인 재현 연구를 수행할 것을 권장합니다. 개별 참가자 데이터를 확보한다면 기저 인지 상태, APOE ε4 보유 여부, 영양 바이오마커 및 병용 요법을 효과 수정 인자로 조사할 수 있을 것입니다. 질병 수정 항-아밀로이드 치료와의 병용 효과는 추론하기보다 전향적으로 테스트해야 합니다.
결론적으로, 단계별로 통합한 일차 인지 효과는 작았으며 통계적으로 유의하지 않았습니다. 두 건의 초기 단계 약물 미투여 임상시험은 방향성 면에서 일치한 반면, 경도 및 중등도 AD 치료 환자 대상 임상시험은 중립적인 결과가 나타났습니다. LipiDiDiet는 더 긴 추적 관찰 기간 동안 가장 강력한 인지 기능 및 부피 신호를 보였으나, 24개월 시점의 인지 일차 평가 변수는 유의하지 않았으며, 단계별 결과는 아직 재현되지 않은 상태입니다. 본 증거는 추가적인 독립 조사의 필요성을 뒷받침할 뿐, 확정적인 임상적 효능을 주장하는 근거가 되지 않습니다.
공개 사항
저자들은 본 연구와 관련하여 경쟁 관계에 있는 재정적 이익이나 기타 이해상충이 없음을 밝힙니다.
감사의 글
본 연구는 중국 국가 자연과학 재단(Grant No. 81200184)의 지원을 받았습니다. 저자들은 본 리뷰에 사용된 기본 데이터를 생성해 준 포함된 무작위 대조 시험의 연구자들에게 감사를 표합니다.
재료
| 이름 | 회사 | 카탈로그 번호 | 댓글 |
|---|---|---|---|
| Cochrane RoB 2 | Cochrane | 현재 RoB 2 도구 (https://www.riskofbias.info/welcome/rob-2-0-tool) | 결과 지표 수준의 편향 위험 평가 |
| EndNote | Clarivate | EndNote X9 (https://endnote.com/) | 참고문헌 관리 및 중복 제거 |
| PRISMA 2020 체크리스트 및 흐름도 | PRISMA Statement Group | 2020 버전 (https://www.prisma-statement.org/) | 체계적 문헌고찰 보고 및 연구 흐름 문서화 |
| Rayyan | Rayyan Systems Inc. | 웹 애플리케이션 (https://www.rayyan.ai/) | 독립적인 제목/초록 및 전체 텍스트 스크리닝 |
| Stata SE 18 | StataCorp LLC | 버전 18 (https://www.stata.com/) | 통계적 합성 및 포레스트 플롯 검증 |
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