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신속 보고

실험적 규폐증에서 DMSO 매개 항섬유화 효과에 있어 IL-6/STAT3/MMP12 신호 전달 축의 잠재적 관여

1.8K 조회수

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DOI:

10.3791/72545

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2026년 8월 14일

 ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Nuclear Medicine, The First Hospital of Anhui University of Science and Technology, 2Anhui University of Science and Technology, 3Ningbo University

이 논문에서

요약

본 연구는 디메틸설폭사이드(DMSO)가 마우스의 실리카 유발 폐 염증 및 섬유화를 완화할 수 있음을 시사합니다. 전사체 및 실험 분석 결과, DMSO의 보호 효과는 IL-6/STAT3 신호 전달 경로의 억제와 MMP12 발현의 다운레귤레이션과 관련이 있을 수 있으며, 이는 규폐증 치료를 위한 잠재적인 치료적 통찰을 제공합니다.

초록

본 연구는 규폐증 마우스 모델에서 dimethyl sulfoxide (DMSO)의 항염증 및 항섬유화 효과를 조사하여, 그 잠재적 치료 가치를 탐색하는 것을 목적으로 합니다.

비강 내 점적 투여를 통해 규폐증 마우스 모델을 구축하였으며, DMSO 처리는 복강 내 주사로 실시하였다. 실험은 1개월 동안 진행되었다. 모든 마우스에서 폐 조직을 수집하였으며, 일부 샘플은 전사체 분석을 수행하고 limma 패키지를 사용하여 차등 발현 유전자를 식별하였다. 유전자 기능 및 관련 경로를 조사하기 위해 ClusterProfiler를 사용하여 유전자 온톨로지(GO) 및 Kyoto encyclopedia of genes and genomes(KEGG) 풍성도 분석을 수행하였다. 나머지 샘플은 헤마톡실린-에오신 염색(HE) 및 Masson’s trichrome 염색을 통해 조직병리학적 평가를 실시하였으며, 전사체 분석 결과를 검증하기 위해 Western blot 분석을 수행하였다.

본 연구는 DMSO가 IL-6/STAT3-MMP12 신호 전달축을 조절함으로써 규폐증의 섬유화 과정을 완화할 수 있음을 시사합니다. 실리카 유도 규폐증 마우스 모델에서 DMSO는 질병과 관련된 체중 감소를 완화하고 콜라겐 침착을 줄였습니다. 전사체 분석 결과, DMSO가 다수의 섬유화 관련 경로의 활성을 억제함이 나타났으며, 유의미하게 하향 조절된 MMP12를 포함하여 51개의 핵심 유전자가 확인되었습니다. 웨스턴 블롯 분석을 통해 MMP12 발현의 감소가 추가로 확인되었으며, 이와 함께 IL-6 및 p-STAT3 수치가 현저히 감소한 것으로 나타나 IL-6/STAT3 경로가 MMP12 발현 조절에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사합니다.

DMSO는 IL-6/STAT3 신호 전달 경로의 활성화를 억제하여 MMP12 발현을 감소시킴으로써, 규폐증에서의 염증 반응과 폐섬유증을 완화할 수 있습니다.

서론

규폐증은 주요 직업성 폐진증 형태 중 하나로1, 실리카 분진에 장기간 노출되어 발생하는 지속적인 폐 염증과 가역 불가능한 폐 섬유화가 특징입니다2,3. 이러한 규폐증의 병태생리는 매우 복잡합니다. 기존 연구들을 통해 비정상적인 대식세포 활성화4, 섬유아세포의 과도한 증식, 상피-간엽 이행, 그리고 세포외 기질(ECM) 성분의 비정상적인 침착이 섬유화 진행의 핵심 요인임이 밝혀졌습니다5,6. 그러나 염증-섬유화의 악순환을 일으키는 핵심 분자 기전은 여전히 완전히 밝혀지지 않았습니다. 특히, 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP) 가족은 ECM 리모델링과 병적 섬유화의 진행에 중요한 역할을 합니다7. 그중 대식세포에서 특이적으로 분비되는 매트릭스 메탈로프로테이나제 12(MMP12)는 엘라스틴, 피브로넥틴, IV형 콜라겐과 같은 주요 ECM 성분을 분해하며, 만성 폐쇄성 폐질환을 포함한 섬유성 질환의 병태생리에 중요한 역할을 합니다8. 최근 연구들에 따르면, 대식세포 유래 MMP12는 폐 섬유화 과정 중 혈관 내피세포를 손상시켜 섬유화를 더욱 촉진할 수 있다고 시사됩니다9.

다양한 생물학적 활성을 가진 저분자 화합물인 디메틸 설폭사이드(Dimethyl sulfoxide, DMSO)10는 방광염을 포함한 여러 염증성 질환에서 항염증 효과를 입증하였으며, 미국 식품의약국(FDA)으로부터 간질성 방광염 치료제로 승인받았습니다11. 최근 연구에 따르면, DMSO는 염증 인자의 방출을 억제하고 산화 스트레스 반응을 감소시킴으로써 섬유화의 진행을 어느 정도 늦출 수 있는 것으로 나타났습니다12. Ingrid Elisia 등이 수행한 연구에서는 DMSO가 전혈 모델 내 인간 단핵구에서 ERK1/2, p38 MAPK, JNK 및 PI3K/Akt 신호 전달 경로의 활성화를 특이적으로 억제함으로써 항염증 효과를 발휘한다는 사실을 보고하였습니다13.

MMP 제품군이 규폐증의 섬유화 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌으나, DMSO가 MMP 발현 조절을 통해 규폐증의 병리학적 진행에 영향을 미치는지 conclusively하게 입증한 연구는 없었습니다. 따라서 본 연구는 규폐증 마우스 모델에서 DMSO의 항염증 및 항섬유화 효과를 조사하여, DMSO 중재의 핵심 조절 유전자 네트워크와 분자 기전을 밝히고 혁신적인 MMP 기반 치료 전략에 대한 이론적 근거를 제공하는 것을 목적으로 합니다.

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프로토콜

본 연구에서 수행된 모든 동물 실험은 안후이 과학기술대학교 과학기술윤리위원회의 승인을 받았으며(승인 번호 GZ2025-048), 중국의 실험 동물 복지에 관한 국가 표준(GB/T 35892-2018)을 엄격히 준수하였습니다. 그림 1은 연구 설계를 보여줍니다.

용액 준비​

실리카 현탁액 준비:

결정성 실리카(SiO₂, 80%, 입자 크기 1–5 µm)를 오토클레이브로 멸균하였습니다. 그 후, 멸균된 실리카 분말을 멸균 식염수에 분산시켜 최종 농도를 10 mg/mL로 맞추었으며, 균일한 입자 현탁액을 확보하기 위해 투여 직전에 초음파 균질기를 사용하여 현탁액을 충분히 균질화하였습니다.

DMSO 용액 준비:

무균 조건 하에서 DMSO (≥99.9%)를 멸균 생리식염수로 희석하여 약 10% (v/v) DMSO 용액을 준비하고, 이를 초음파 교반으로 균질화하였다. 이전에 기술된 바와 같이14,15, 각 마우스에 DMSO 용액을 0.9 g/kg의 용량으로 투여하였다.

실험 동물

본 연구에서는 8~12주령의 건강한 수컷 C57BL/6J 마우스 32마리를 사용하였으며, 실험 전 1주일 동안 적응 기간을 거쳤습니다. 마우스는 컴퓨터 생성 무작위 배정 방법을 통해 대조군, DMSO군, 실리카군, 실리카+DMSO군의 4가지 실험군(그룹당 n = 8)으로 무작위 배정되었습니다. 표본 크기는 동일한 마우스 규폐증 모델을 사용한 이전 연구들과 본 연구팀의 예비 실험 경험을 바탕으로 결정되었으며, 그룹당 8마리의 동물로 그룹 간의 조직병리학적 및 분자적 차이를 검출하기에 충분함을 확인하였습니다. 동물은 온도 조절, 12시간 명/암 주기, 사료 및 물의 자유로운 섭취가 가능한 표준 실험실 조건에서 사육되었습니다. 연구 시작 전 인도적 종료 시점이 설정되었으며, 사전에 정의된 조기 안락사 기준에 해당되는 동물은 없었습니다.

규폐증 모델 구축 및 약물 개입

멸균 결정질 실리카 현탁액(10 mg/mL) 60 µL를 단회 비강 내 점적하여 규폐증을 유도하였다. 마취 유도 후 마우스를 앙와위로 배치하였다. 호흡이 깊고 느려진 것이 관찰되면, 실리카 현탁액 60 µL를 콧구멍에 조심스럽게 한 방울씩 점적하여 현탁액이 폐로 자연스럽게 흡입되도록 하였다16. DMSO 투여군의 마우스에는 DMSO 용액을 정해진 용량으로 주 2회, 투여 간격은 3~4일로 하여 한 달 동안 연속적으로 복강 내 주사하였다. 나머지 그룹의 마우스에는 동일한 부피의 멸균 생리식염수를 사용하여 동일하게 처리하였다. 실험 전 기간 동안 매일 체중 모니터링을 수행하였다. 모델링 후 30일째에 모든 마우스를 안락사시키고, 멸균 조건하에서 폐 조직을 수집하였다. 안락사는 tribromoethanol (0.2 mL/10 g)을 복강 내 투여하여 마취를 유도한 후 경추 탈골법으로 수행하였다. 폐 조직의 일부는 전사체 시퀀싱을 위해 액체 질소에 보존하였다. 조직의 일부는 병리학적 염색 전 4% paraformaldehyde에 48시간 동안 고정하였으며, 나머지 조직은 이후의 분자 생물학적 실험을 위해 -80 °C에 보관하였다. 모든 동물 실험 과정은 기관 동물 윤리 지침을 준수하였다.

Ashcroft 섬유화 점수를 포함한 조직병리학적 평가는 실험군 배정 내용을 알지 못하는 두 명의 연구자에 의해 독립적으로 수행되었습니다.

폐 병리 검사

고정된 폐 조직을 탈수 및 투명화 처리한 후 파라핀 블록으로 포매하였으며, 이후 5 µm 두께의 절편으로 제작하였다.

헤마톡실린 및 에오신(HE) 염색: 절편을 헤마톡실린으로 3–5분간 염색하고, 산성 용액에서 분별한 뒤 흐르는 물에서 청색화하였으며, 에오신으로 5분간 대조 염색하였습니다. 단계별 에탄올 농도로 탈수한 후, 절편을 자일렌으로 투명화하고 중성 수지로 밀봉하였습니다17.

Masson’s trichrome 염색: 절편을 hematoxylin, Lichun Red–acid fuchsin, phosphomolybdic acid, Bright Green 순으로 순차적으로 염색하였다. 산성 분별 과정을 거친 후, 절편을 탈수하고 xylene으로 투명화한 뒤 중성 수지로 봉입하였다18,19.

전사체 시퀀싱

네 가지 실험군의 마우스 폐 조직을 희생 직후 즉시 수집하여 액체 질소로 급속 냉동하였습니다. 제조사의 지침에 따라 TRIzol 시약을 사용하여 총 RNA를 추출하였습니다. RNA 농도와 순도를 측정하였으며, 내장 소프트웨어가 포함된 Bioanalyzer를 사용하여 RNA 무결성을 평가하였습니다. RIN 값이 8.0보다 큰 샘플을 적격한 것으로 간주하였습니다. 라이브러리 제작 과정에는 Oligo(dT) 비즈를 이용한 poly(A) mRNA 농축, RNA 단편화, cDNA 합성, 어댑터 결합 및 PCR 증폭이 포함되었습니다. 시퀀싱은 Illumina 플랫폼에서 수행되었으며, 샘플당 약 6.2–6.4 Gb의 클린 데이터를 생성하였습니다. 본 연구에서 생성된 모든 원시 시퀀싱 데이터는 Gene Expression Omnibus (GEO) 데이터베이스의 등록 번호 GSE311671로 기탁되었습니다.

정제된 리드(Clean reads)를 STAR aligner를 사용하여 Mus musculus 참조 유전체(mm8)에 정렬하였다. 유전자 발현 수준은 raw read count로 정량화하였다. 차등 발현 분석은 R의 limma 패키지를 사용하여 수행하였다. 선형 모델링에 앞서, 평균-분산 관계를 추정하고 정밀도 가중치(precision weights)를 생성하기 위해 voom 함수를 사용하여 raw count 데이터를 변환하였다. Raw P 값은 Benjamini-Hochberg (BH) 방법을 사용하여 다중 검정 보정을 거쳤으며, |log₂FoldChange| > 1.5 및 거짓 발견율(FDR) < 0.05인 유전자를 차등 발현된 것으로 간주하였다. 기능적 풍성도 분석(Functional enrichment analyses)은 R의 clusterProfiler 패키지를 사용하여 수행하였다. 유의미하게 풍성해진 생물학적 과정(BP), 세포 구성 성분(CC) 및 분자 기능(MF) 범주를 식별하기 위해 유전자 온톨로지(GO) 풍성도 분석을 실시하였으며, 유의미하게 풍성해진 신호 전달 경로를 식별하기 위해 Kyoto encyclopedia of genes and genomes (KEGG) 경로 풍성도 분석을 수행하였다. 풍성도 유의성은 초기하 검정(hypergeometric test)을 사용하여 평가하였으며, P 값은 Benjamini-Hochberg 방법을 사용하여 다중 비교 보정을 실시하였다. 보정된 P 값(padj)이 < 0.05인 GO 용어 및 KEGG 경로는 유의미하게 풍성해진 것으로 간주하였다20,21,22,23.

웨스턴 블롯 검출

신선한 마우스 폐 조직을 수집하고 적절한 부피의 방사면역침전 분석(RIPA) 용해 버퍼로 균질화하였다. 원심분리 후 상층액을 수집하고, BCA 단백질 분석 키트를 사용하여 단백질 농도를 측정하였다. 그다음 시료를 로딩 버퍼와 혼합하고 100 °C에서 10분 동안 가열하였다. 단백질 분리는 10% 나트륨 도데실 황산 폴리아크릴아마이드 겔 전기영동(SDS-PAGE) 겔에서 200 V 전류로 30분 동안 수행하였다. 이어서, 단백질을 300 mA 정전류로 30분 동안 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF) 막으로 전기 전이시켰다. 막을 5% 탈지분유로 블로킹한 후, β-Actin (1:1500), IL-6 (1:1000), STAT3 (1:800), p-STAT3 (1:1500) 및 MMP12 (1:800)에 대한 1차 항체와 함께 4 °C에서 하룻밤 동안 배양하였다. 다음 날, 막을 TBST로 세척하고 실온에서 2차 항체와 함께 1시간 동안 배양한 후, 다시 TBST로 추가 세척하였다. 단백질 밴드는 화학발광 기질을 사용하여 시각화하였으며, 단백질 정량은 ImageJ 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.

각 실험군에서 세 개의 독립적인 생물학적 반복 시료를 사용하여 Western blot 분석을 수행하였습니다. 단백질 샘플은 개별 마우스 폐 조직에서 준비하였으며, 각 생물학적 반복 시료는 하나의 독립적인 동물을 나타냅니다.

통계 분석

모든 실험 데이터는 GraphPad Prism 9.5를 사용하여 분석하였습니다. 사전에 정규성과 분산의 균질성 검정을 수행하였습니다. 두 그룹 간의 비교에는 Student’s t-test를 사용하였으며, 다중 그룹 비교에는 Tukey’s 사후 검정과 결합된 일원 분산 분석(one-way ANOVA)을 채택하였습니다. P ≤ 0.05를 통계적으로 유의미한 것으로 간주하였습니다.

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결과

DMSO는 마우스에서 실리카로 유도된 폐섬유증을 완화한다 (그림 2)

규폐증 모델에서 DMSO가 병리학적 과정 및 폐 조직 변화에 미치는 영향을 평가하기 위해, 네 개의 실험군을 설정하였다(그림 2A). 1개월 동안 체중 변화를 모니터링하였다.

결과에 따르면 규폐증(Silicosis) 군의 마우스는 체중이 지속적으로 감소한 반면, Silica+DMSO 군은 초기 체중 감소 후 DMSO 처치 이후 회복세를 보였습니다(Figure 2F). 30일간의 실리카 노출 후 폐 조직을 수집하여 HE 염색(Figure 2B) 및 Masson’s trichrome 염색(

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토론

규폐증은 전 세계적으로 가장 심각한 직업성 폐 질환 중 하나로, 지속적인 염증과 진행성 폐섬유화를 특징으로 하며 이는 폐 기능과 환자의 삶의 질을 상당히 저하시킵니다25. 본 연구에서는 실리카 유도 생쥐 모델을 사용하여 초기 단계에서 디메틸설폭사이드(DMSO)의 잠재적 보호 효과를 체계적으로 조사하였습니다. 본 연구 결과는 DMSO 처리가 염증 세포 침윤을 완화하고 섬유성 병리 변화를 경감시킨다는 것을 보여주며, 이는 DMSO가 규폐증의 초기 단계에서 조절 역할을 수행할 수 있음을 시사합니다. 이전의 실험적 연구들을 통해 DMSO가 쥐와 생쥐 모두에서 폐섬유화에 대한 보호 효과를 나타낸다는 것이 입증되었습니다. Haschek 등은 DMSO가 실험 동물 모델에서 폐섬유성 변화를 완화시켰다고 보고하였으나, 그 기저의 분자적 메커니즘은 불분명한 상태였습니다26. 이러한 결과와 일치하게, 본 연구의 전사체 및 단백질 발현 분석은 DMSO가 염증 신호 ...

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공개 사항

저자들은 공개할 사항이 없습니다.

감사의 글

저자들은 Anhui Shendong Biotechnology Development Co., Ltd.의 플랫폼 제공과 기술적 지원을 해주신 Deyong Ge 교수님과 Lei Xu 교수님께 진심으로 감사드립니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
10% SDS-PAGEServicebioG2177
BCA 단백질 분석 키트ServicebioG2026
C57BL/6J 마우스Changzhou Cavens Laboratory Animal Co., Ltd.No: SCXY(Su)2011-0003
결정성 실리카Sigma AldrichNo.S5631
DMSOServicebioGC203006
IL-6Affinity BiosciencesDF6087
로딩 완충액BiotekeP0015L
MMP12ServicebioGB115475
p-STAT3ServicebioGB150001
RIPA 용해 완충액ServicebioG2002
2차 항체ServicebioGB23303
탈지분유ServicebioGC310001
STAT3ServicebioGB11176
β-ActinServicebioGB11001

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