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연구 논문

전사체 분석을 통한 폐선암의 유사분열 재앙 관련 예후 유전자 식별

42 조회수

⸱

DOI:

10.3791/72553

⸱

2026년 8월 21일

 ,  , 
1Department of Respiratory Medicine (Endoscopy Diagnosis and Treatment Center), Anhui Chest Hospital, 2Department of Thoracic Surgery, Anhui Chest Hospital

이 논문에서

요약

본 연구는 폐선암에서 mitotic catastrophe와 관련된 8개의 예후 유전자(PDGFB, LDHA, ZEB2, H2AX, FKBP4, DMD, ANXA2, S100B)를 식별하고, 수용 가능한 예측 성능을 가진 리스크 모델을 구축하며, 리스크 그룹 간의 뚜렷한 면역 미세환경 특성을 밝힙니다.

초록

가장 흔한 폐암 하위 유형인 폐선암(LUAD)은 예후가 좋지 않습니다. LUAD에서 세포 사멸을 유도하는 유사분열 재앙(mitotic catastrophe)을 유발할 수 있음에도 불구하고, 이 질환에서 유사분열 재앙 관련 유전자(MCRGs)의 예후적 및 생물학적 중요성은 여전히 불분명합니다. TCGA-LUAD 코호트에서 LUAD와 관련된 차등 발현 유전자(DEGs)를 스크리닝하고, DEGs와 MCRGs의 교집합을 통해 중첩 유전자를 정의했습니다. 머신러닝을 통해 후보 예후 유전자를 선정했으며, 이후 다중 유전자 예후 모델을 구축했습니다. PDGFB, LDHA, ZEB2, H2AX, FKBP4, DMD, ANXA2 및 S100B로 구성된 8개 후보 예후 시그니처를 수립한 결과, 훈련 세트에서 2년, 3년 및 5년 곡선하 면적(AUCs)이 각각 0.723, 0.715, 0.625로 나타나 수용 가능한 예측 신뢰도를 보였으며(부트스트랩 보정 C-index: 0.699, 95% CI: 0.657-0.742), GSE31210에서도 일관된 검증 결과(AUCs: 0.812, 0.766, 0.814)를 나타냈습니다. 저위험군 환자들은 유의하게 더 나은 생존 결과, 강화된 면역 침윤, 더 높은 면역 및 기질 점수, 증가된 면역 표현형 점수(immunophenoscores) 및 더 활발한 암 면역 사이클을 보였습니다. 고위험군과 저위험군 사이에서 종양 변이 부담 및 약물 민감도의 유의미한 차이가 관찰되었습니다. 정량적 중합효소 연쇄 반응(qPCR)을 통해 임상 샘플에서 6개 후보 결과 관련 유전자의 전사체 프로파일을 검증했습니다. 위험 점수와 임상 단계가 포함된 노모그램은 우수한 예측 성능을 보였습니다. 이러한 결과는 8개의 MCRG 관련 후보 유전자가 LUAD 환자의 예후를 예측하고 위험도를 분류하는 강력한 잠재력을 가지고 있으며, 위험군 간에 뚜렷한 면역 미세환경 특성이 있음을 입증합니다.

서론

폐암은 전 세계적으로 가장 흔하고 치명적인 암 중 하나로 남아 있습니다1,2. 비소세포폐암(NSCLC)은 전체 폐암 사례의 약 40%를 차지하는 폐선암(LUAD)이 주를 이룹니다3,4. 수술적 절차, 분자 표적 치료, 면역 관문 억제제 및 병용 요법에서 상당한 진전이 있었음에도 불구하고, LUAD 환자의 임상적 전망은 여전히 좋지 않습니다5,6. LUAD에서 병리학적 및 영상 기반 진단 접근법이 널리 사용되고 있으나, 이는 종양의 이질성과 분자적 특성을 포착하는 데 내재적인 한계가 있습니다. 반면, 분자 바이오마커 기반의 종양 조직 분석은 종양 생물학에 대한 더 종합적인 정보를 제공할 수 있으며, 예후 평가 및 개별 맞춤형 치료 전략 수립에 기여할 수 있습니다7. 따라서 신뢰할 수 있는 분자 바이오마커를 식별하는 것은 LUAD의 예후 예측 및 생물학적 이해를 개선하는 데 있어 여전히 중요합니다.

세포 복제의 필수적인 기전인 유사분열은 복제된 염색체가 두 딸세포로 정확하게 분배되도록 보장합니다8. 유사분열 과정의 조절 장애는 통제되지 않는 세포 증식, 게놈 불안정성 및 종양 진행을 촉진할 수 있습니다. 유사분열 붕괴(Mitotic catastrophe, MC)는 유사분열 완결 실패 시 유발되는 세포 사멸 경로로, 일반적으로 방추사 장치의 손상이나 결함이 있는 세포 주기 체크포인트로 인해 발생합니다9. 형태학적 수준에서 MC는 다핵화, 미세핵 형성, 다극성 방추사 구성 및 다배체화와 같은 세포 이상을 동반합니다10. 심각한 유사분열 결함이 있는 세포를 제거하는 기전으로서, MC는 종양 진행의 억제에 기여할 수 있습니다9. A549 LUAD 세포의 p53 결손은 유사분열 붕괴와 궁극적인 세포 사멸을 유도할 수 있으며11, 이는 MC와 LUAD 관련 세포 과정 사이에 잠재적인 연관성이 있음을 시사합니다. 그럼에도 불구하고, LUAD에서 MC 관련 유전자(MCRGs)의 예후적 중요성과 생물학적 기능은 아직 충분히 규명되지 않았습니다.

본 연구에서는 TCGA와 GEO의 데이터를 활용하여 LUAD에서 MCRGs의 예후적 중요성과 추정 생물학적 연관성을 체계적으로 조사하였습니다. 먼저 차별 발현 및 교집합 분석을 통해 후보 MCRGs를 식별하였습니다. 여러 기계 학습 기법을 통해 후보 유전자를 선별하고 예후 위험 시그니처를 구축하였으며, 이후 외부 검증을 수행하였습니다. 생존 예측력을 높이기 위해 위험 점수와 임상적 특성을 결합한 노모그램을 추가로 개발하였습니다. 또한, 면역 미세환경 특성 분석, 체세포 변이 평가 및 화학요법 민감도 평가를 통해 식별된 유전자들의 생물학적 함의와 임상적 유용성을 검토하였습니다. 종합적으로, 이러한 결과는 LUAD에서 MCRGs의 예후적 잠재력을 입증하며, 바이오마커 개발 및 개별 맞춤형 관리에 유용한 정보를 제공할 수 있습니다.

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프로토콜

본 연구는 헬싱키 선언에 따라 수행되었으며, 연구 프로토콜은 2025년 4월 2일 안후이 흉부 병원 윤리 위원회(K2025-07)의 승인을 받았습니다. 연구에 참여한 모든 피험자로부터 고지된 동의를 얻었습니다.

데이터 추출 및 정규화

LUAD의 전사체 프로파일 및 그에 해당하는 임상 데이터세트는 TCGA 및 GEO 코호트에서 수집되었습니다. TCGA-LUAD 데이터세트는 훈련 세트로 지정되었으며, GSE72094, GSE31210 및 GSE26939는 외부 검증을 위한 코호트로 사용되었습니다.표 1). 또한, 이전 연구에서 90개의 MCRG를 수집하였습니다.12(부록 표 1). 전사체 데이터는 GENCODE v36 또는 해당 GPL 플랫폼 주석 파일을 사용하여 주석을 달았습니다. 프로브 ID를 유전자 심볼로 변환하고, avereps 함수를 사용하여 중복된 유전자를 병합했으며, 단백질 코딩 유전자만을 유지하여 유전자 수준의 발현 행렬을 생성했습니다. TCGA-LUAD 훈련 세트의 경우, 10만 개의 매핑된 단편당 엑손 모델 킬로베이스당 단편 수(FPKM)가 < 50% 이상의 샘플에서 발현되지 않은 유전자는 필터링하여 제거하였으며, 나머지 발현 값은 log2 변환(log2[FPKM+1])을 수행하였다. GEO 검증 코호트의 경우, 가공되지 않은 발현 데이터를 다운로드하고 각 플랫폼의 주석 파일을 사용하여 프로브 ID를 유전자 심볼로 매핑하였으며, 동일한 유전자에 해당하는 여러 프로브의 발현 값은 평균을 내어 통합하였다. 해당 데이터 세트들은 필요한 경우 log2 변환을 거쳤다. TCGA와 GEO 간의 상대적 비교 가능성을 보장하기 위해 코호트별 표준화 전략을 채택하였으므로, 플랫폼 간 배치 효과 교정은 적용하지 않았다. 구체적으로, 훈련 및 검증 코호트 모두에서 유전자 발현 값은 각 데이터 세트의 평균과 표준편차를 사용하여 개별적으로 중심화 및 척도 조정(z-score 변환)되었다. 이후 훈련 세트에서 도출된 동일한 Cox 회귀 계수를 사용하여 모든 코호트의 위험 점수를 계산하였다. 임상적 적용 가능성을 유지하고 특정 검증 세트에 대한 과적합을 방지하기 위해, 훈련 코호트의 위험 점수 중앙값을 고정 컷오프 값으로 사용하여 모든 외부 검증 코호트의 환자를 고위험군과 저위험군으로 층화하였다. 연령, 성별, 병리학적 단계, TNM 병기, 조직학적 유형, 생존 기간, 생존 상태 및 조직 유형을 포함한 임상 정보를 가능한 경우 추출하였다. 평가지표는 전체 생존율(OS)로 설정하였다. 생존 정보나 생존 기간이 불완전한 샘플은 < 30일은 제외되었다. 생존 시간은 연 단위로 변환하였으며, 생존 상태는 생존 시 0, 사망 시 1로 코딩하였다.

후보 유전자의 식별 및 기능 분석

Limma 패키지를 사용하여 훈련 세트 내의 LUAD 종양 샘플과 정상 샘플 간의 차별 발현 유전자(DEG)를 식별하였습니다.13다음 기준에 따라 DEG(차등 발현 유전자)를 정의하였다: |log2흐름 세포 분석법(Flow Cytometry) > 0.5 및 조정됨 p-값 < 0.05. 이어서, R 패키지 ClusterGVis의 mfuzz 퍼지 클러스터링 알고리즘을 활용하여 DEG를 서로 다른 발현 클러스터로 분할하였다. 멤버십 점수를 기준으로 각 클러스터의 상위 5개 대표 유전자에 대해 유전자 존재론-생물학적 과정(GO-BP) 분석을 수행하였다. DEG와 MCRG의 교집합을 통해 공유 유전자 집합을 도출하였다. 유전자 존재론/교토 유전자 및 게놈 백과사전(GO/KEGG)을 이용한 기능 농축 분석을 통해 중첩 유전자의 생물학적 연관성을 평가하였다. 단백질-단백질 상호작용(PPI) 네트워크는 STRING 데이터베이스로부터 구축하였다.14신뢰 점수가 있는 상호작용만 > 네트워크 신뢰성을 향상시키기 위해 0.7이 유지되었습니다.

예후 유전자 스크리닝

LUAD의 전체 생존율과 연관된 가능성 있는 유전자를 식별하기 위해 Survival 패키지를 사용하여 단변량 Cox 회귀 분석을 수행하였습니다.15~를 가진 유전자들 p-값 < 0.05 미만인 경우 잠재적 예후 지표로 간주하였다. TCGA-LUAD 훈련 코호트에는 완전한 생존 데이터가 포함된 환자 50명이 포함되었으며, 그중 216명(43.2%)이 추적 관찰 기간 동안 사망 사건을 경험하였다. 후보 유전자 수(n = 108) 대비 사건 수(n = 216)의 비율은 약 1:2로, 이는 Cox 회귀 분석에 적합한 수준이다. 이후, Least Absolute Shrinkage and Selection Operator (LASSO) 회귀 분석과 Extreme Gradient Boosting (XGBoost) 모델을 통해 특성을 추가로 선택하였다. Cox 비례 위험 모델은 glmnet 패키지의 cv.glmnet 함수를 통해 family = "cox"로 구축되었다. 10-겹 교차 검증을 사용하여 최적의 정규화 매개변수를 식별하였으며, 최소 교차 검증 오차를 나타내는 λ.min 값을 최적의 λ 값으로 선택하였다. 회귀 계수가 0이 아닌 유전자들을 후보 특성으로 추출하였다. XGBoost 모델의 경우, 생존 시간과 생존 상태를 결과 변수로 결합하였으며, 사망 사건에는 양수 값을, 절단 케이스에는 음수 값을 할당하였다. 매개변수는 objective = "survival: cox" 및 eval_metric = "cox-nloglik"로 설정하였고, 반복 횟수는 10회, 학습률은 0.1로 설정하였다. 모델 학습 후, 특성 이득(feature gain) 값을 사용하여 유전자 중요도 점수를 계산하였다. 특성 차원과 모델 복잡성을 줄이기 위해 중요도 점수를 내림차순으로 정렬하여 상위 20개 유전자를 유지하였다. LASSO와 XGBoost 결과에서 중복되는 유전자들을 후보 예후 유전자로 식별하였다.

예후 모델의 구축 및 평가

식별된 후보 유전자들에 대한 다변량 Cox 회귀 분석을 사용하여 예후 모델을 개발하였습니다. 위험 점수는 다음과 같이 개별적으로 계산되었습니다:

위험 점수 계산, 공식 Σ(계수 × 노출), 재무 위험 분석..

여기서 Coefi는 유전자 i의 계수를 나타내며, Expi는 해당 유전자의 발현 값을 나타냅니다. 이후 중앙값 위험 점수를 기준으로 개체를 고위험군과 저위험군의 두 그룹으로 나누었습니다. 그다음, 시간 의존적 수신자 조작 특성(ROC) 곡선을 작성하였습니다. 과적합 가능성을 평가하기 위해 1,00회의 재표집 반복을 통한 부트스트랩 내부 검증을 수행하여, 편향 보정 C-index 및 95% 신뢰 구간을 포함한 시간 의존적 AUC를 계산하였습니다. 2년, 3년, 5년 시점의 예측 생존 확률과 관찰된 생존 확률 사이의 일치도를 평가하기 위해 보정 곡선을 생성하였습니다. 또한, R의 ggDCA 패키지를 사용하여 결정 곡선 분석(DCA)을 수행함으로써 2년, 3년, 5년 시점에서 모델의 임상적 순이익을 평가하고, 다양한 임계 확률에 따른 임상적 의사결정에서 위험 점수의 잠재적 가치를 정량화하였습니다. 위험군으로 층화된 그룹 간 및 기타 임상 범주 간의 생존 차이는 로그 순위 검정(log-rank testing)을 이용한 Kaplan–Meier(KM) 생존 곡선을 통해 비교하였습니다. 아울러, 모델 성능에 대한 개별 유전자의 기여도를 규명하기 위해 사후 설명적 해석을 위한 Shapley Additive exPlanations (SHAP) 분석을 활용하였습니다.

노모그램 개발 및 외부 검증

모델의 임상적 적용 가능성을 평가하기 위해 Wilcoxon 순위 합 검정 또는 Kruskal-Wallis 검정을 사용하여 계산된 위험 점수와 다양한 임상적 특징(성별, 연령, TNM 단계 포함) 간의 관계를 조사하였습니다. 위험 점수가 독립적인 예후 인자로 작용하는지 평가하기 위해 위험 점수와 함께 임상 변수들을 다변량 Cox 회귀 모델링에 포함시켰습니다. 그 후, 개별적인 생존 확률 예측을 위해 독립적인 임상 위험 인자(예: 단계)와 유전적 위험 점수를 결합하여 regplot R 패키지를 통해 예후 노모그램을 구축하였습니다. 노모그램으로 예측된 생존 확률과 실제 생존 결과 사이의 일치도를 평가하기 위해 보정 곡선을 사용하였습니다. 마지막으로, 통합 노모그램 시스템의 최종 예측 능력과 일반화 가능성을 시간 의존적 ROC 곡선 및 코호트 전반에 걸친 종합적인 KM 임상 하위 그룹 분석을 통해 엄격하게 검증하였습니다.

면역 침윤 및 면역 아형 분석

백혈구 유전자(LM2) 시그니처 매트릭스를 사용하는 CIBERSORT를 통해 2가지 면역 세포 유형의 상대적 비율을 추정하여 LUAD 환자의 면역 세포 침윤을 평가하였습니다. 예후 유전자 발현 수준과 면역학적 침윤 사이의 관계는 Spearman 상관 분석으로 평가하였습니다. Immune, stromal, tumor purity 및 ESTIMATE 점수는 ESTIMATE 알고리즘을 통해 도출하였으며, Wilcoxon 검정으로 위험군 간의 차이를 평가하였습니다. LUAD 환자들은 ImmuneSubtypeClassifier 패키지16를 사용하여 6가지 면역 아형으로 분류되었습니다. 또한, 위험군 간의 면역 아형 분포를 비교하기 위해 Wilcoxon 검정을 추가로 사용하였습니다.

면역 관문, 면역표현점수 및 암 면역 주기 분석

본 연구에서는 LUAD 면역 지형을 특성화하기 위해 위험도가 층화된 그룹 간의 21개 면역 관문 유전자17를 평가하고자 Wilcoxon 순위 합 검정을 실시하였습니다. Spearman 상관 분석을 통해 후보 예후 유전자와 면역 관문 유전자 간의 연관성을 분석하였습니다. 서로 다른 위험 수준의 LUAD 환자에서 면역 관문 억제(ICI)에 대한 반응 차이를 평가하기 위해, anti-PD-1 및 anti-CTLA-4 치료에 대한 immunophenoscore(IPS) 데이터를 The Cancer Immunome Atlas (TCIA)18에서 확보하였으며, Tracking Tumor Immunophenotype (TIP)19 데이터베이스를 사용하여 암-면역 주기 활성도를 평가하고 위험 그룹 간의 해당 점수를 비교하였습니다.

체세포 변이 및 약물 민감도 분석

TCGA 변이 도구를 사용하여 TCGA-LUAD 사례의 체세포 변이 프로필을 추출함으로써 위험군별 변이 패턴의 차이를 조사하였습니다. maftools 패키지를 통해 변이 데이터를 처리하고 시각화하였습니다. 각 검체에 대한 종양 변이 부담(TMB) 수치를 결정하고 두 위험군 간의 차이를 대조하였습니다. 약물 유전체 민감도 분석은 Genomics of Drug Sensitivity in Cancer(GDSC) 데이터베이스20에 따라 pRRophetic 패키지를 사용하여 수행하였습니다. 각 LUAD 환자의 항암제 반최대 억제 농도(IC50) 값을 예측하였으며, Wilcoxon 순위합 검정을 통해 위험군 간의 차이를 정량화하였습니다.

예후 유전자의 발현 수준 평가

각 데이터셋은 선정된 후보 결과 관련 유전자의 전사체 수준을 평가하는 데 사용되었습니다. 유전자 발현과 환자의 예후를 연관시키기 위해, survminer R 패키지의 surv_cutpoint 함수를 통해 최적의 컷오프 값을 도출하였습니다. 이러한 임계값을 기준으로 LUAD 사례를 고발현 및 저발현 서브셋으로 분류하여 후속 생존 분석을 수행하였습니다.

또한, 안후이 흉부 병원(Anhui Chest Hospital)으로부터 5쌍의 매칭된 LUAD 종양 및 인접 정상 조직을 얻어 qPCR 검증을 수행하였습니다. 모든 참여자로부터 서면 동의서를 받았습니다. qPCR 검증을 위해 6개의 후보 예후 유전자(PDGFB, LDHA, ZEB2, FKBP4, DMD, S10B)를 선정하였습니다. RNA 추출 시약을 사용하여 균질화된 조직 샘플에서 RNA를 추출한 후, 클로포름 추출 및 이소프로판올 침전을 수행하였습니다. 분광도계를 사용하여 RNA 농도와 순도를 측정하였습니다. 6개 후보 예후 유전자의 qPCR 검증은 실시간 PCR 시스템에서 SYBR Green 기반의 PCR 마스터 믹스를 사용하여 수행하였습니다: 95 °C에서 30 s 동안 초기 변성시킨 후, 95 °C에서 20 s, 5 °C에서 20 s, 72 °C에서 20 s 과정을 40회 반복하였습니다. 상대적 발현량은 2-ΔCt 기법을 사용하여 Glyceraldehyde-3-Phosphate Dehydrogenase(GAPDH)를 기준으로 계산 및 표준화하였습니다. 모든 시약 및 기기에 대한 자세한 내용은 재료 표에 제공되어 있습니다.

통계 분석

통계 분석은 통계 계산 및 그래프 소프트웨어를 사용하여 수행되었습니다. 단백질-단백질 상호작용 네트워크는 네트워크 분석 소프트웨어를 사용하여 시각화하였습니다. 정규성 평가 후, 정규 분포를 따르는 연속형 변수에는 Student's t-test를 사용하였으며, 비정규 분포 변수에는 Mann-Whitney U test를 사용하였습니다.

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결과

후보 유전자 식별 및 기능 분석

총 4,915개의 DEG가 검출되었으며, 여기에는 2,485개의 발현 감소 DEG와 2,430개의 발현 증가 DEG가 포함되었다(그림 1A). 기능적 모듈 클러스터링 분석을 통해 이들 DEG를 6개의 발현 모듈(C1-C6)로 분류하였으며, 그중 C1, C2, C3 및 C5 모듈은 종양 샘플에서 상대적으로 더 높은 발현을 보였다(그림 1B). 기능적 주석 분석 결과, 이들 모듈은 액토미오신 수축환 조직화, 콜라겐 대사 과정, 뉴클레오타이드 생합성 과정, 류코트리에인 관련 대사 및 지방산 산화를 포함하는 생물학적 과정과 연관되어 있었다. DEG와 MCRG의 교집합을 분석하여 295개의 중첩 유전자를 확인하였다(그림 1C). KEGG 경로 분석 결과, 후보 유전자들...

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토론

LUAD는 주요 폐암 형태 중 하나이며 계속해서 상당한 공중 보건적 부담을 초래하고 있습니다21. MC는 심각한 유사분열 이상이 있는 세포를 제거하고 종양 진행을 억제하는 데 기여할 수 있는 세포 사멸 관련 과정입니다22. 따라서 LUAD에서 MCRG의 잠재적 역할을 탐구하는 것은 예후 바이오마커를 식별하고 LUAD 생물학에 대한 이해를 높이는 데 도움이 될 수 있습니다. 본 연구에서는 LUAD에서 MCRG의 예후 관련성과 잠재적 기능적 중요성을 분석하여 PDGFB, LDHA, ZEB2, H2AX, FKBP4, DMD, ANXA2 및 S100B의 8가지 후보 예후 바이오마커를 식별하였습니다. 생물정보학적 분석 결과, 종양 면역 환경이 위험군에 따라 다르게 나타났습니다. 저위험군은 면역 및 기질 점수가 더 높고 면역 관련 과정이 더 활발했으며, 고위험군은 더 높은 종양 순도를 보였습니다.

차등 발...

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공개 사항

저자들은 이해관계의 충돌이 없음을 밝힙니다.

재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
ClusterGVisCRAN버전 0.1.2유전자 발현 군집화 및 시각화
CytoscapeCytoscape 컨소시엄버전 3.9.1단백질 상호작용 네트워크의 시각화 RRID:SCR_003032
CFX384 실시간 정량 형광 PCR 시스템Bio-RadCFX384 TouchqPCR 시약
DMD 프라이머칭케제공된 텍스트가 없습니다. 번역할 내용을 입력해 주세요.정방향: 5’-GCTCAACCATCGATTTGCAGCC-3’
역전: 5’-TTCAGCCTCCAGTGGTTCAAGC-3’
FKBP4 프라이머칭케입력된 원문 텍스트가 없습니다. 번역할 내용을 제공해 주시기 바랍니다.정방향: 5’-TGACTCCAGTCTGGATCGCAAG-3’
역전: 5’-CTGGTTTGCAGGTGATGTGGCA-3’
유전자 발현 옴니버스 (Gene Expression Omnibus)NCBI온라인 도구LUAD 외부 검증 데이터셋 획득 RRID:SCR_005012
GAPDH 프라이머칭케제공된 원문 텍스트가 없습니다. 번역할 내용을 입력해 주시기 바랍니다.정방향: 5’-GTCTCCTCTGACTTCAACAGCG-3’
역행: 5’-ACCACCCTGTTGCTGTAGCCAA-3’
glmnet포괄적 신경망(CRAN)버전 4.1-8LASSO 회귀의 특성 선택 RRID:SCR_015505
LDHA 프라이머칭케제공된 소스 텍스트가 없습니다. 번역할 내용을 입력해 주세요.정방향: 5’-GGATCTCCAACATGGCAGCCTT-3’
역행: 5’-AGACGGCTTTCTCCCTCTTGCT-3’
limmaBioconductor버전 3.60.6DEG 스크리닝 RRID:SCR_010943
maftoolsBioconductor버전 2.20.0체세포 변이 데이터의 시각화 RRID:SCR_024519
pRRopheticCRAN0.5약물 IC 예측50 값 RRID:SCR_024417
PDGFB 프라이머칭케입력된 텍스트가 없습니다. 번역할 내용을 제공해 주세요.정방향: 5’-GAGATGCTGAGTGACCACTCGA-3’
역전: 5’-GTCATGTTCAGGTCCAACTCGG-3’
qPCR SYBR Green 마스터 믹스VazymeQ111-02qPCR 시약
R 소프트웨어R 재단버전 4.2.2생물정보학 분석
회귀 플롯CRAN버전 1.1꺾은선형 차트 작성하기
생존율CRAN버전 3.8-3생존 분석 및 Cox 회귀 분석 RRID:SCR_021137
제공해주신 소스 텍스트가 없습니다. 번역할 내용을 입력해 주세요.STRING 컨소시엄온라인 도구단백질 상호작용 네트워크 분석 RRID:SCR_005223
S100B 프라이머칭케제공된 텍스트가 없습니다. 번역할 내용을 입력해 주세요.정방향: 5’-GAAGAAATCCGAACTGAAGGAGC-3’
역전: 5’-TCCTGGAAGTCACATTCGCCGT-3’
survminerCRAN버전 0.5.0생존 곡선 작성 및 최적화 RRID:SCR_021094
TRIzolTiangenDP424qPCR 시약
암 게놈 지도 프로젝트(The Cancer Genome Atlas)미국 국립암연구소(NCI)온라인 도구LUAD 전사체 및 임상 데이터 획득 RRID:SCR_003193
ZEB2 프라이머칭케제공된 소스 텍스트가 없습니다. 번역할 내용을 입력해 주세요.정방향: 5’-AATGCACAGAGTGTGGCAAGGC-3’
역전: 5’-CTGCTGATGTGCGAACTGTAGG-3’

참고문헌

  1. Asada K, et al. Multi-omics and clustering analyses reveal the mechanisms underlying unmet needs for patients with lung adenocarcinoma and identify potential therapeutic targets. Mol Cancer. 2024;23(1):182.
  2. Sun Q, et al. Prediction of lung adenocarcinoma prognosis and diagnosis with a novel model anchored in circadian clock-related genes. Sci Rep. 2024;14(1):18202.
  3. Ho KH, et al. Cancer Essential Genes Stratified Lung Adenocarcinoma Patients with Distinct Survival Outcomes and Identified a Subgroup from the Terminal Respiratory Unit Type with Different Proliferative Signatures in Multiple Cohorts. Cancers (Basel). 2021;13(9):2128.
  4. Zhang J, et al. Unraveling the Expression Patterns of Immune Checkpoints Identifies New Subtypes and Emerging Therapeutic Indicators in Lung Adenocarcinoma. Oxid Med Cell Longev. 2022;2022:3583985.
  5. Zheng T, et al. The pathological significance and potential mechanism of ARHGEF6 in lung adenocarcinoma. Comput Biol Med. 2023;158:106894.
  6. Yu Y, et al. Predicting potential therapeutic targets and small molecule drugs for early-stage lung adenocarcinoma. Biomed Pharmacother. 2024;174:116528.
  7. Guo Q, et al. Heterogeneous mutation pattern in tumor tissue and circulating tumor DNA warrants parallel NGS panel testing. Mol Cancer. 2018;17(1):131.
  8. Wang S, et al. Development and validation of a mitotic catastrophe-related genes prognostic model for breast cancer. PeerJ. 2024;12:e18075.
  9. Mao Z, et al. Mitotic catastrophe heterogeneity: implications for prognosis and immunotherapy in hepatocellular carcinoma. Front Immunol. 2024;15:1409448.
  10. Zhang QY, et al. Multiple Regulatory Mechanisms of Post-Translational Modifications and Therapeutic Potential of Mitotic Catastrophe. Int J Mol Sci. 2026;27(8):3370..
  11. Minemoto Y, et al. Loss of p53 induces M-phase retardation following G2 DNA damage checkpoint abrogation. Arch Biochem Biophys. 2003;412(1):13-9.
  12. Liu Y, et al. Developing a prognosis and chemotherapy evaluating model for colon adenocarcinoma based on mitotic catastrophe-related genes. Sci Rep. 2024;14(1):1655.
  13. Ritchie ME, et al. limma powers differential expression analyses for RNA-sequencing and microarray studies. Nucleic Acids Res. 2015;43(7):e47.
  14. Szklarczyk D, et al. The STRING database in 2023: protein-protein association networks and functional enrichment analyses for any sequenced genome of interest. Nucleic Acids Res. 2023;51(D1):D638-d46.
  15. Lei J, et al. Clinicopathological characteristics of pheochromocytoma/paraganglioma and screening of prognostic markers. J Surg Oncol. 2023;128(4):510-8.
  16. Thorsson V, et al. The Immune Landscape of Cancer. Immunity. 2018;48(4):812-30.e14.
  17. Guo Y, et al. Novel immune checkpoint-related gene model to predict prognosis and treatment responsiveness in low-grade gliomas. Heliyon. 2023;9(9):e20178.
  18. Sun X, et al. A transcriptomic-based model associated with PARP inhibitor sensitivity and immunogenic signatures in ovarian cancer. Discover Oncology. 2026;843.
  19. Wang L, et al. Identification of an ac4C modification related gene signature for predicting prognosis in laryngeal squamous cell carcinoma patients based on single-cell analysis and machine learning. 2026.
  20. Lin W, et al. Screening of Molecular Markers of Cisplatin Resistance in Lung Adenocarcinoma and Functional Verification Based on TCGA Database. Cancer Research on Prevention and Treatment. 2024;49(6):569-74.
  21. Gao W, et al. Promising therapeutic efficacy and safety of a novel integrin α6-targeting peptide-drug conjugate in lung adenocarcinoma. Molecular Cancer 2025;24(1):190.
  22. Vitale I, et al. Mitotic catastrophe: a mechanism for avoiding genomic instability. Nat Rev Mol Cell Biol. 2011;12(6):385-92.
  23. Liu M, et al. CDK1-mediated phosphorylation of LDHA fuels mitosis through LDHB-dependent lactate oxidation. EMBO Reports 2025;26(20):4923-4949.
  24. Zhang W, et al. Inhibition of LDHA suppresses cell proliferation and increases mitochondrial apoptosis via the JNK signaling pathway in cervical cancer cells. Oncology reports 2022;47(4).
  25. Mangé A, et al. FKBP4 connects mTORC2 and PI3K to activate the PDK1/Akt-dependent cell proliferation signaling in breast cancer. Theranostics. 2019;9(23):7003-7015.
  26. Meng W, et al. FKBP4 Accelerates Malignant Progression of Non-Small-Cell Lung Cancer by Activating the Akt/mTOR Signaling Pathway. Analytical cellular pathology (Amsterdam) 2020;2020:6021602.
  27. Xiu-Ying H, et al. PDGFBB facilitates tumorigenesis and malignancy of lung adenocarcinoma associated with PI3K-AKT/MAPK signaling. Sci Rep. 2024;14(1):4191.
  28. Sharma D, Singh M, Rani R. Role of LDH in tumor glycolysis: Regulation of LDHA by small molecules for cancer therapeutics. Semin Cancer Biol. 2022;87:184-95.
  29. Zhang P, et al. An Epithelial-Mesenchymal Transition-Based Prognostic Model for Survival Prediction in Lung Adenocarcinoma: COL5A2 and ZEB2. Current gene therapy 2026.
  30. Xu X, et al. Proteomic landscape of lung adenocarcinoma precancerous lesions reveals mitochondrial dsRNA-associated immune and stress responses. American journal of cancer research 2025;15(9):3888-3903.
  31. Li P, et al. Peripheral blood mononuclear cell DNA methylation biomarkers for prognostic stratification in Chinese lung adenocarcinoma: a genome-wide epigenetic profiling study. Clinical Epigenetics 2025;17(1):177.
  32. Chaudhary S, et al. Dissecting the MUC5AC/ANXA2 signaling axis: implications for brain metastasis in lung adenocarcinoma. Exp Mol Med. 2024;56(6):1450-60.
  33. Kondrup M, Nygaard AD, Madsen JS, Bechmann T. S100B as a biomarker for brain metastases in patients with non-small cell lung cancer. Biomed Rep. 2020;12(4):204-8.
  34. Jones L, Naidoo M, Machado LR, Anthony K. The Duchenne muscular dystrophy gene and cancer. Cell Oncol (Dordr). 2021;44(1):19-32.
  35. Peng G, Yan J, Shi P, Li H. LINC01140 Hinders the Development of Breast Cancer Through Targeting miR-200b-3p to Downregulate DMD. Cell Transplant. 2023;32:9636897231211202.
  36. Alnassar N, et al. Downregulation of Dystrophin Expression Occurs across Diverse Tumors, Correlates with the Age of Onset, Staging and Reduced Survival of Patients. Cancers (Basel). 2023;15(5):1378.
  37. Luce LN, Abbate M, Cotignola J, Giliberto F. Non-myogenic tumors display altered expression of dystrophin (DMD) and a high frequency of genetic alterations. Oncotarget. 2017;8(1):145-55.
  38. Hu Z, et al. IL6-STAT3-C/EBPβ-IL6 positive feedback loop in tumor-associated macrophages promotes the EMT and metastasis of lung adenocarcinoma. J Exp Clin Cancer Res. 2024;43(1):63.
  39. Ugel S, Canè S, De Sanctis F, Bronte V. Monocytes in the Tumor Microenvironment. Annu Rev Pathol. 2021;16:93-122.

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