본 프로토콜은 쥐를 대상으로 피부 방광루 조성술 및 수술 후 상처 관리 방법을 표준화하여 제공함으로써, 전임상 척수 손상 연구를 위한 지속적인 저압 요로 배출을 가능하게 합니다.
방법 논문
신경성 방광 연구에서 저압 요로 배출을 위한 쥐 모델의 방광루 조성술
* These authors contributed equally
이 논문에서
요약
초록
쥐는 척수 손상(SCI)으로 유발된 신경성 하부 요로 기능 장애(nLUTD)의 전임상 연구를 위한 주요 동물 모델입니다. 쥐는 인간과 해부학적 및 기능적으로 유사하여 SCI의 핵심적인 병리적 결과를 밀접하게 재현합니다. 그러나 중요한 중개 연구의 간극이 남아 있습니다. 인간의 표준 방광 관리법은 일반적으로 지속적 또는 간헐적 도뇨술에 의존하는 반면, 설치류에서는 이와 유사한 접근 방식이 불가능합니다. 일반적인 관행인 수동 방광 압착은 매우 높은 방광 내압을 발생시키며, 이는 SCI 이후 병리적 방광 리모델링을 독립적으로 촉진함으로써 방법론적 편향을 야기할 수 있습니다. 본 프로토콜에서는 전임상 SCI 연구를 위해 지속적인 저압 요로 배액을 구축하기 위한 쥐의 피부 방광루 조성술과 술 후 상처 관리 방법을 설명합니다. 피부 방광루 조성술은 방광 돔과 하복벽 사이에 누공을 외과적으로 생성하는 것으로, 이를 통해 지속적인 소변 배액이 가능해져 저저항 배액 경로를 유지하고 요도를 우회할 수 있습니다. 이러한 방식으로 과도한 소변 정체와 높은 방광 내압을 방지할 수 있으며, 이는 정상적인 저장 및 괄약근 기전이 소실됨을 인지하는 동시에, 손상 초기 단계에서 치골상 또는 요도 경유 요로 전환술을 통해 임상적으로 사용되는 지속적 저압 감압의 개념에 근접하게 됩니다. 따라서 반복적인 과충만 및 고압 수동 방광 압착으로 인해 가려질 수 있었던 치료 효과를 더 쉽게 검출할 수 있습니다. 또한, 방광루 조성술은 전임상 SCI 연구에서 성별 관련 제약을 완화할 수 있는 개념적 전략을 제공합니다. 수컷 설치류는 요도 길이가 상당히 길어 유출 저항이 높기 때문에 수동 방광 압착이 훨씬 더 어려우며, 이로 인해 임상 SCI 사례에서는 남성 환자가 다수임에도 불구하고 대부분의 전임상 연구가 암컷 동물로 제한되는 결과를 초래했습니다. 대안적인 배액 전략으로서 방광루 조성술은 실험적 방광 관리 패러다임을 확장하고 향후 연구의 중개적 관련성을 높일 가능성이 있으며, 수컷 쥐에서의 타당성과 결과는 전담 후속 연구를 통해 확립되어야 할 것입니다.
서론
건강한 방광 기능은 뇌, 중추신경계(CNS) 및 말초신경계(PNS)를 포함하는 복잡한 신경망을 통해 이루어지는 방광 근육과 요도 괄약근의 조율된 기능에 의존하며, 이를 통해 하부 요로(LUT)의 의식적 조절이 가능해집니다1,2. 이러한 메커니즘의 복잡성과 스위치와 같은 회로 구조3로 인해 방광 기능은 광범위한 손상과 질병에 취약합니다. 이에 따라 척수 손상(SCI) 후 거의 모든 환자가 방광 감각 및 조절 장애를 경험합니다4,5. 신경성 방광이라는 용어는 손상 특성에 따라 소변 저장 및/또는 배뇨에 영향을 미치는 광범위한 기능 장애를 포괄합니다. 특히, 천수 상부 손상은 괄약근 과활동과 결합된 배뇨근 과활동을 유발하며, 흔히 두 기관 사이의 조절 능력 상실—배뇨근-괄약근 불협조(DSD)라고 함—이 동반되어 과도한 소변 정체와 높은 방광 내압을 초래합니다6,7. 이는 하부 요로에 심각한 손상을 주고 상부 요로(UUT)의 무결성을 위협하며, 치료하지 않을 경우 생명을 위협하는 합병증으로 이어질 수 있습니다8. 카테터 삽입을 통한 간헐적 또는 지속적 소변 배출은 SCI 이후 인간의 방광 관리에서 현재의 표준 방식으로, 안전하고 압력이 없는 절차를 통해 방광의 과충전을 방지합니다9,10,11,12.
현재 척수 손상(SCI)에 대한 효과적인 치료법이 없으며, 관련 신경성 하부요로 기능 장애(nLUTD)는 주로 증상 완화 중심으로 관리되고 있어 새로운 치료 전략의 개발이 주요 연구 과제로 남아 있습니다. 동물 모델은 표준화된 실험 조건 하에서 뛰어난 집단 내 동질성을 제공하는 동시에, 인간과 비교 가능한 수준의 복잡성으로 질병 기전을 조사할 수 있게 합니다13. 이러한 모델 중 쥐(rat)는 주요 전임상 모델이며, 대부분의 SCI 연구가 이 종을 대상으로 수행됩니다14,15. 이러한 선호도는 인간과의 해부학적 및 기능적 유사성, 재현 가능한 병리학적 반응, 그리고 광범위한 보급 가능성을 반영합니다. 그럼에도 불구하고, 설치류 모델에서 도출된 방광 관련 결과의 해석과 임상적 관련성을 제한할 수 있는 중요한 중개적 격차가 여전히 존재합니다.
쥐는 SCI 이후 인간에서 관찰되는 주요 특징과 유사한 nLUTD를 겪지만, 방광 관리 방법은 종 간에 상당한 차이가 있습니다. 쥐에서는 간헐적 도뇨법이나 다른 영구적 소변 배출 방식이 일반적으로 불가능하기 때문에, 통상적으로 수동 방광 압박을 통해 소변을 배출합니다16. 임상 실무에서는 일반적으로 권장되지 않는 Credé maneuver17와 유사한 이 기술은 방광 내 압력을 현저히 높입니다. 결과적으로, 이는 SCI 이후 병리적 방광 리모델링을 독립적으로 촉진함으로써 방법론적 편향을 야기할 수 있으며, 이로 인해 실험 결과의 중개적 관련성을 감소시키거나 실제 치료 효과를 가릴 수 있습니다. 또 다른 한계는 성별에 따른 해부학적 차이에서 발생합니다. 수컷 설치류는 요도 길이가 상당히 길어 유출 저항이 높으므로 수동 방광 압박이 훨씬 더 어렵고, 이로 인해 대부분의 전임상 SCI 연구가 암컷 동물로 제한되는 실정입니다14. 임상 SCI 사례의 대부분이 남성에게서 발생한다는 점을 고려할 때18,19, 이러한 불일치는 전임상 쥐 SCI 모델에서 대안적인 방광 관리 전략의 필요성을 더욱 강조합니다.
피부 방광루 형성술은 방광 돔을 피부 쪽으로 전진시켜 봉합사로 고정함으로써 방광과 하복벽 사이에 누공을 외과적으로 만드는 시술입니다. 이를 통해 요도를 우회하고 저압 배출 경로를 유지하면서 지속적인 소변 배출이 가능해집니다. 주로 복합적인 의학적 상태를 가진 아동이나 기존의 배뇨 옵션이 적합하지 않은 경우에 사용되며, 피부 방광루 형성술은 유지 관리가 용이하고 합병증 발생률이 낮은 신뢰할 수 있는 요로 전환술을 제공합니다20,21,22. 임상적 응용 외에도, 척수 손상(SCI) 상황은 아니었으나 설치류 모델에서도 방광루 형성술이 성공적으로 수행된 바 있습니다23,24,25,26.
최근 연구16에서 우리는 전임상 SCI 모델의 수동 방광 배뇨와 관련된 중개적 한계를 다루었으며, 장기 추적 관찰을 가능하게 하는 수술 후 상처 관리 요법과 함께 쥐의 방광루 조성술을 도입하였습니다. 두 가지 방광 관리 방법을 직접 비교한 결과, 수동 방광 배뇨 후에는 더 큰 구조적 방광 변화가 나타난 반면, 방광루 조성술을 시행한 동물은 여러 매개변수에서 건강한 대조군에 더 가까운 수치를 보였습니다. 특히, 방광벽 두께는 건강한 쥐의 평균 768.26 µm (SD 28.05)에서 수동 방광 배뇨를 시행한 SCI 후 2개월이 지났을 때 1181.94 µm (SD 289.56)로 증가하였으며, 일부 동물은 최대 1485 µm에 달했습니다. 이와 대조적으로, 방광루 조성술로 관리된 쥐는 평균 방광벽 두께가 963.08 µm (SD 68.82)였으며, 단 한 마리의 동물만이 1000 µm를 초과하였습니다.
본 연구는 전임상 SCI 연구에서 재현 가능한 지속적 저압 소변 배출을 가능하게 하기 위해, 수술 전후 관리 및 수술 후 상처 관리를 포함하여 쥐의 방광루 형성술을 수행하는 표준화된 프로토콜을 제공합니다. 이 프로토콜은 해당 기술의 재현을 용이하게 하고, 고압의 수동 방광 압박이 방법론적 편향을 일으킬 수 있는 연구나 수컷 동물의 포함이 필요한 연구에서 이 방법의 적합성을 결정하는 데 연구자들을 돕기 위해 고안되었습니다. 본 프로젝트의 목적은 SCI가 있는 쥐를 위한 표준화된 방광루 형성술 프로토콜을 수립하고, 2개월의 추적 관찰 기간 동안 그 가능성과 안전성을 평가하는 것이었습니다. 또한, 피부 관련 합병증을 최소화하고 정기적인 캘리브레이션을 통해 누공의 개방성을 유지하기 위해 표준화된 수술 후 상처 관리 요법이 적용되었습니다.
프로토콜
본 연구에는 3개월령의 암컷 Lewis 랫트가 사용되었습니다. 본 프로토콜은 주로 SCI 이후의 수동 방광 표출을 피하기 위해 개발되었으며, 타박성 SCI 절차의 세부 사항은 여기서 제공되지 않으나 이전에 설명된 바 있습니다. 모든 절차는 오스트리아 정부 동물 연구 법적 기관(BMWFW-2022-0.062.928 및 BMWFW-2023-0.848.340)의 승인을 받았으며, 동물 사용에 관한 지역 가이드라인 및 ARRIVE 가이드라인에 따라 수행되었습니다. 전반적으로 방광루 조성술 절차는 약 15분 정도 소요됩니다.
1. 수술 전 준비
- 현미경 또는 확대경(2.5–3.5× 배율), 필요한 모든 수술 도구 및 가열 패드를 포함하여 멸균된 작업 구역을 준비합니다.
- 가열 패드를 30°C–35°C(손으로 느꼈을 때 따뜻한 정도)로 예열하고 수술 전 과정 동안 이 온도를 유지합니다. 수술 시간이 길어져 가열 패드의 온도가 30°C 미만으로 떨어지면 패드를 교체하십시오.
2. 동물 준비
- 마취
- 수술 절차에 적합한 전신 마취법을 사용하십시오.
- 제공된 계산표(Table 1)에 따라 medetomidine (0.15 mg/kg), midazolam (2 mg/kg), fentanyl (0.005 mg/kg)이 포함된 신선한 마취 혼합액을 준비하십시오. 동물의 실제 체중과 가장 가까운 체중을 기준으로 마취 용량과 그에 따른 최종 주입량을 선택하고, 27G 바늘을 장착한 1 mL 주사기를 사용하여 근육 내로 투여하십시오.
- 수술 준비
- 래트가 마취되면 하복부에서 질 부위까지 털을 깎으십시오.
- 따뜻한 비눗물로 수술 부위를 두 번 세척하십시오.
- 따뜻하고 깨끗한 물로 수술 부위를 두 번 세척하십시오.
- 질 부위를 포함하여 7.5% povidone-iodine과 70% 알코올 혼합액으로 수술 부위를 두 번 소독하십시오.
- 0.2 mL로 예열된 0.9% sodium chloride (NaCl)에 용해한 enrofloxacin 1.5 mg과 long-acting meloxicam 0.2 mg을 피하 투여하십시오.
- 체액 손실을 보충하기 위해 예열된 0.9% NaCl 3 mL를 피하 투여하십시오.
- 각막 건조를 방지하기 위해 양쪽 눈에 2% dexpanthenol 안연고를 도포하십시오.
- 동물을 예열된 가열 패드 위에 앙와위(supine)로 배치하고 현미경 또는 확대경을 조정하십시오.
- 수술을 시작하기 전, 양쪽 뒷다리에 통증 회피 반사 테스트를 실시하여 적절한 수술 마취 평면이 유지되고 있는지 확인하십시오.
- 회피 반사가 여전히 나타나는 경우, 2분간 대기한 후 통증 회피 반사 테스트를 반복하십시오. 반사가 사라질 때까지 2분 간격으로 이 절차를 계속하십시오.
| 체중 (g) | Medetomidine (1 mg/mL), mL | Midazolam (5 mg/mL), mL | Fentanyl (0.05 mg/mL), mL | 총 부피 (mL) |
| 100 | 0.015 | 0.04 | 0.010 | 0.065 |
| 125 | 0.019 | 0.05 | 0.013 | 0.082 |
| 150 | 0.023 | 0.06 | 0.015 | 0.098 |
| 175 | 0.026 | 0.07 | 0.018 | 0.114 |
| 200 | 0.030 | 0.08 | 0.020 | 0.130 |
| 225 | 0.034 | 0.09 | 0.023 | 0.147 |
| 250 | 0.037 | 0.10 | 0.025 | 0.163 |
| 275 | 0.041 | 0.11 | 0.028 | 0.179 |
| 300 | 0.045 | 0.12 | 0.030 | 0.195 |
| 325 | 0.049 | 0.13 | 0.033 | 0.212 |
| 350 | 0.052 | 0.14 | 0.035 | 0.227 |
| 375 | 0.056 | 0.15 | 0.038 | 0.244 |
| 400 | 0.060 | 0.16 | 0.040 | 0.260 |
| 425 | 0.063 | 0.17 | 0.043 | 0.276 |
| 450 | 0.067 | 0.18 | 0.045 | 0.292 |
| 475 | 0.071 | 0.19 | 0.048 | 0.309 |
| 500 | 0.074 | 0.20 | 0.051 | 0.325 |
| 525 | 0.078 | 0.21 | 0.053 | 0.341 |
| 550 | 0.082 | 0.22 | 0.055 | 0.357 |
| 575 | 0.086 | 0.23 | 0.058 | 0.374 |
| 600 | 0.089 | 0.24 | 0.060 | 0.389 |
표 1: 쥐를 위한 근육 내 마취제 투여량. 100–600 g 무게의 쥐를 위한 근육 내 마취 혼합액 조제에 필요한 medetomidine (1 mg/mL), midazolam (5 mg/mL) 및 fentanyl (0.05 mg/mL)의 부피. 총 주입 부피는 각 약물 부피의 합계를 나타냄.
3. 방광 준비
- 장력 없는 방광루 형성술을 위해, 꼬리 쪽에서 머리 쪽으로 세었을 때 두 번째와 세 번째 유두 쌍 사이 거리의 약 3분의 2 지점에서 hooked (Adson) 포셉으로 피부를 고정하고 No. 11 메스 날을 사용하여 3 mm 길이의 정중선 피부 절개를 실시한다. 이 절개 부위는 방광 돔의 높이에 해당한다.
- 피하 복근과 백선(linea alba)을 확인한다. 메스로 외막을 절개하고 미세 가위로 복근층을 둔탁하게 박리한 후, hooked 미세 포셉을 사용하여 복막을 조심스럽게 절개하고 복강을 연다.
- 복강 내에서 방광을 찾기 위해, 절개 부위의 복근층 양쪽을 부드럽게 들어 올려 시야를 확보하고 지방 조직 아래에 있는 방광의 위치를 파악한다. 방광을 확인할 수 없는 경우, 요도 카테터 삽입술을 수행한 후 다시 위치를 찾는다.
4. 요도 카테터 삽입
- 방광 확인을 용이하게 하기 위해 요도 카테터를 통해 방광을 채웁니다.
- 24G 말초 정맥 카테터(스타일렛 제외)와 요도구에 윤활 젤을 도포합니다. 작은 톱니집게로 요도 주변 피부를 들어 올리고, 외상을 방지하며 삽입할 수 있도록 약 110° 각도로 카테터를 삽입합니다.
- 요도를 통해 치골 수준까지 카테터를 외상 없이 전진시킵니다. 카테터를 동물의 몸과 평행이 되도록 낮춘 다음, 방광 안으로 조심스럽게 계속 전진시킵니다. 요도 진입 후 약 1 cm 지점에서 저항이 느껴지면 카테터를 완전히 뺀 후 다시 삽입합니다. 카테터가 최소 2 cm 이상 부드럽게 전진하면 방광 채우기를 진행합니다.
- 저항 없이 염화나트륨을 방광으로 천천히 주입하여 카테터가 성공적으로 배치되었는지 확인합니다. 카테터 배치가 실패한 경우, 주사기가 막히게 되며 카테터를 약간 뒤로 뺄 때 요도에서 염화나트륨이 누출됩니다.
5. 방광 위치 선정
- 예열된 0.9% NaCl을 최대 400 µL까지 방광에 채웁니다. 주입 압력이 증가하지 않고 부드럽게 채워지는지 확인하십시오. 방광이 채워지는 과정을 시각적으로 모니터링하여 방광이 복강 내 중앙에 유지되는지 확인합니다. 생리적 방광 용량은 동물의 연령, 체중 및 계통에 따라 달라질 수 있음에 유의하십시오. 체중 200–230 g의 12주령 Lewis 쥐(LEW/Crl)의 경우, 최대 생리적 방광 용량은 약 500 µL입니다. 요도 카테터는 그대로 둔 상태에서 필요시 방광을 다시 채웁니다.
- 방광을 검사하고 방광 돔 아래의 복측 방광벽에서 계획된 방광루 형성 부위를 확인합니다.
- 계획된 절개 부위 양측의 3시와 9시 방향에 6-0 코팅 Vicryl을 사용하여 표재성 견인 봉합(stay suture)을 두 군데 시행합니다. 방광 위치를 유지하기 위해 클램프로 봉합사 끝을 고정합니다.
6. 방광루 형성술
- 갈고리 모양의 마이크로 포셉으로 방광 돔을 조심스럽게 잡고, 11번 메스 날을 사용하여 3 mm 길이로 세로 절개합니다. 즉각적인 소변 배출이 가능하도록 절개 시 방광벽의 모든 층이 절단되었는지 확인합니다.
- 절개 부위를 검사하고, 필요한 경우 마이크로 가위로 절개 부위를 약 3 mm까지 확장합니다.
- 견인 봉합사를 사용하여 봉합하기 적절하게 방광의 위치를 잡습니다. 요도 카테터를 제거합니다.
- 12시 방향에서 6-0 코팅 Vicryl로 봉합을 시작하며, 근육층을 제외하고 방광벽의 내강 측에서 피부 방향으로 봉합사를 통과시킵니다. 방광 개구부가 피부에 완전히 밀착될 때까지 6, 8, 10, 2, 4시 방향으로 순차적으로 봉합합니다. 방광이 안정적으로 고정되면 견인 봉합사를 제거합니다.
- 방광 점막이 가시적인 틈 없이 복부 피부에 완전히 밀착되고, 3–5 mm의 방광루 개구부에 캘리브레이션 스틱을 쉽게 삽입할 수 있으면 방광루 조성술이 완료된 것으로 간주합니다.
- 동물이 수술 부위를 핥거나 씹는 것을 방지하기 위해 누공 가장자리에서 약 4–5 mm 떨어진 지점에 4개의 스테인리스 스틸 와이어 봉합사를 배치합니다. 20G 바늘을 사용하여 각 와이어를 피부에 통과시킨 후, 두 번의 단순 오버핸드 매듭으로 고정하고 와이어 끝을 약 2 mm 길이로 자릅니다.
7. 보정 및 상처 드레싱
- 깨끗한 물로 주변 피부를 세척한 후, 0.2% 차아염소산나트륨 용액과 같은 점막 호환성 소독제로 10분간 처리합니다.
- 약 6–11 Charrière(1 Charrière = 직경 약 0.33 mm)의 멸균 보정 스틱을 방광루에 삽입하여 누공의 직경을 측정합니다.
- 상처 가장자리가 안으로 함몰되지 않으면서 누공 내강을 채우며 부드럽게 통과하는 보정 스틱을 사용합니다.
- 제모한 복부 피부, 방광루 주변 조직 및 누공 입구에 국소 피부 접착제를 충분히 도포합니다.
- 방광루가 폐쇄되는 것을 방지하기 위해 접착제가 마를 때까지(약 10 s) 방광루 내에서 보정 스틱을 계속 회전시키며, 가급적 보조자의 도움을 받습니다. 수술 직후와 치유 후의 방광루 대표 이미지는 그림 1에 나타내었습니다.
그림 1. 수술 직후 및 치유 후 방광루의 대표적인 모습.수술 직후 및 부상 후 일수(DPI) 0에서의 방광루 부위와 상처 드레싱 모습(왼쪽), 그리고 56일(2개월)의 추적 관찰 기간이 끝나기 직전인 DPI 53에서의 치유 후 모습(오른쪽)을 나타낸 대표 이미지이다. 삽입도는 수술 직후 방광루의 고배율 확대 사진이다. 스케일 바 = 1 cm(전체 이미지) 및 2 mm(삽입도). 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
8. 길항 작용
- 표 2에 따라 27G 바늘이 장착된 1 mL 주사기를 사용하여 atipamezole (0.76 mg/kg)과 flumazenil (0.2 mg/kg) 혼합액을 피하 투여함으로써 전신 마취를 길항합니다(마취제 투여 후 1 h 이후에 실시).
- 스트레스 없는 회복을 위해, 길항제 혼합액을 투여하기 전 동물을 홈 케이지에 넣습니다. 의식을 완전히 회복할 때까지 동물을 지속적으로 관찰하십시오. 홈 케이지를 별도의 회복실 내 가열 램프 아래에 3 h 동안 둡니다.
| 체중 (g) | Atipamezole (5 mg/mL), mL | Flumazenil (0.1 mg/mL), mL | 총 부피 (mL) |
| 100 | 0.015 | 0.20 | 0.215 |
| 125 | 0.019 | 0.25 | 0.269 |
| 150 | 0.023 | 0.30 | 0.323 |
| 175 | 0.026 | 0.35 | 0.376 |
| 200 | 0.030 | 0.40 | 0.430 |
| 225 | 0.034 | 0.45 | 0.484 |
| 250 | 0.037 | 0.50 | 0.537 |
| 275 | 0.041 | 0.55 | 0.591 |
| 300 | 0.045 | 0.60 | 0.645 |
| 325 | 0.049 | 0.65 | 0.699 |
| 350 | 0.052 | 0.70 | 0.752 |
| 375 | 0.056 | 0.75 | 0.806 |
| 400 | 0.060 | 0.80 | 0.860 |
| 425 | 0.063 | 0.85 | 0.913 |
| 450 | 0.067 | 0.90 | 0.967 |
| 475 | 0.071 | 0.95 | 1.021 |
| 500 | 0.074 | 1.00 | 1.074 |
| 525 | 0.078 | 1.05 | 1.128 |
| 550 | 0.082 | 1.10 | 1.182 |
| 575 | 0.086 | 1.15 | 1.236 |
| 600 | 0.089 | 1.20 | 1.289 |
표 2: 쥐의 피하 마취 길항제 투여량. 체중 100–600 g인 쥐를 위한 피하 마취 길항제 혼합액 조제에 필요한 atipamezole (5 mg/mL) 및 flumazenil (0.1 mg/mL)의 부피. 총 주입 부피는 개별 약물 부피의 합계를 나타냄.
9. 폐기물 처리
- 날카로운 물건(예: 주사바늘 및 스테인리스강 와이어 잔해)은 승인된 전용 폐기물 용기에 폐기하십시오. 모든 생물학적 및 수술 폐기물은 기관의 생물 안전 규정에 따라 폐기하십시오.
10. 수술 후 관리
- 수술 후 관리
- 수술 후 첫 5일 동안 enrofloxacin (1.5 mg, 1일 1회, 피하 주사) 및 long-acting meloxicam (0.2 mg, 1일 2회, 피하 주사)을 투여한다. 수분 손실을 보충하기 위해 필요에 따라 미리 데운 0.9% NaCl을 피하로 보충한다.
- 추적 관찰 기간 내내 저용량 enrofloxacin (0.5 mg, 1일 1회, 피하 주사)을 계속 투여한다.
- 매일 검사 중 통증이나 감염 징후가 관찰되면 항생제 및/또는 진통제 치료를 재개하거나 강화한다. 이 경우, 수술 후 초기 5일 동안 사용한 것과 동일한 항생제 및 진통제 용량을 투여한다.
- 소변 특성이 변하거나(예: 혈뇨 또는 혼탁뇨가 3일 동안 지속됨) 및/또는 방광루 주변 피부 상태가 변하는 경우(예: 붉어진 피부가 개선 없이 2일 동안 지속됨) 표준 용량의 항생제 투여를 5일 과정으로 시작한다. 혈뇨 기간 중 또는 피부 판 형성이 시작될 때 진통제 치료를 재개하고, 증상이 해소될 때까지 치료를 지속한다.
- 매일 방광루 확장(calibration)을 수행한다. 이전에 기록된 누공 직경보다 최소 한 단계 작은 확장 스틱으로 시작하며, 삽입 전 윤활 젤을 도포한다. 확장 스틱이 부드럽게 통과하면 다음으로 큰 사이즈로 절차를 반복하고, 부드럽게 통과하는 가장 큰 사이즈를 기록한다.
- 수술 후 3주가 지나고 확장 사이즈가 최소 3일 연속으로 안정적으로 유지된 경우에만 확장 빈도를 격일로 줄인다.
- 피부 접착제가 떨어지기 시작하면(통상 수술 후 3–5일 후), 0.04% sodium hypochlorite 용액과 같이 점막 호환성 소독제로 주변 피부를 매일 세척한 후 오일 기반의 보습 보호 필름을 도포한다. Figure 2A,B에 제시된 상처 점수 체계 및 대표적인 상처 외관에 따라 상처 치유 상태를 평가한다.
- 수술 7일 후에 스테인리스 스틸 와이어를 제거한다.
- 수술 후 모니터링
- 수술 후 기간 동안 모든 동물을 면밀히 모니터링한다.
- Rat Grimace Scale27에 따른 통증 또는 불편함의 징후, 비정상적인 부종, 출혈, 수술 부위의 기타 변화 및 과도한 포르피린 배출 여부를 확인하기 위해 각 동물을 매일 최소 2회 검사한다. Figure 2A,B에 표시된 상처 점수 체계를 사용하여 방광루를 평가하고, Figure 2C와 같이 확장 사이즈를 기록한다.
- 각 동물에 대해 상세한 기록을 유지하고 다음 파라미터를 정기적으로 문서화한다:
- 체중 (수술 전 값 대비)
- 전신 상태 (털, 눈, 수염, 귀 및 호흡)
- 보행 행동 (예: 뻣뻣하거나 불안정한 걸음걸이)
- 소변 특성 (예: 변색 또는 강한 냄새)
- 방광루 확장 사이즈
- 방광루 주변 피부 상태
그림 2. 추적 관찰 기간 중 수술 후 상처 치유 및 방광루 확장술. (A) 7주간의 추적 관찰 기간 동안의 방광루 형성술 부위 상처 점수. (B) 정상적인 상처 외관부터 궤양 형성까지의 진행 과정을 보여주는 상처 점수 1~4점의 대표 이미지. 미리 정의된 연구 기준에 따라 피부 개방성 병변이 있는 동물은 제외되었다. 스케일 바 = 5 mm. (C) 추적 관찰 기간 동안 Charrière 단위로 측정된 방광루 확장 크기. 패널 A와 C의 데이터는 평균 ± 표준편차(SD)로 나타내었다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭하십시오.
결과
총 18마리의 쥐를 대상으로 방광루 조성술을 시행하였다. 기술을 확립하기 위해, 먼저 SCI가 없는 6마리의 동물에서 기초적인 안전성과 가능성을 검증하고 건강한 동물의 수술 후 관리를 평가하기 위해 해당 절차를 수행하였다. 이후, 12마리의 동물에서 T8/T9 척추 레벨의 흉부 타격 SCI와 병행하여 방광루 조성술을 시행하였다. 이 중 6마리의 동물은 SCI 동물을 위한 수술 후 상처 관리 프로토콜을 더욱 개선하는 데 사용되었다. 결과적으로 도출된 관리법은 개념 증명을 위해 두 번째 코호트인 6마리의 동물에게 적용되었다. 전신 상태를 흉부 타격 SCI만 처치한 동물들과 비교하였다(표 3).
| 그룹 | 동물 수 (n) | 방광루 형성술 | SCI | 손상 유형 | 손상 부위 | 최대 BBB 점수, 평균 (표준편차) | 추적 관찰 기간 |
| 방광루 형성술 | 6 | 네 | 아니오 | — | — | 21.0 (0.0) | 1~2개월 |
| 과학 인용 색인 | 8 | 아니요 | 네 | 250 kDyn 타박상 | T8/T9 | 8.19 (2.84) | 2개월 |
| 방광루 조성술 + 척수 손상 (상처 관리 개선 사항) | 6 | 네 | 네 | 250 kDyn 타박상 | T8/T9 | 10.33 (3.05) | 1~2개월 |
| 방광루 형성술 + 척수 손상 | 6 | 네 | 네 | 250 kDyn 타박상 | T8/T9 | 10.67 (0.75) | 2개월 |
표 3: 실험군. 동물 수, 방광루 조성 여부, 척수 손상(SCI), 손상 특성, 최대 Basso, Beattie, and Bresnahan (BBB) 운동 점수 및 추적 관찰 기간을 포함하여 본 연구에 포함된 실험군의 개요를 나타낸다. BBB 점수는 평균(표준편차, SD)으로 표시되었다.
방광루 조성술 과정은 기술적으로 간단했으며, 수술 중 합병증, 출혈 또는 주변 장기 손상은 발생하지 않았습니다(그림 1). 초기 일련의 실험 과정에서, SCI 이후의 제한된 가동성과 지속적인 소변 노출의 결합으로 인한 피부 자극이 발생함에 따라 상처 관리 전문가와의 상담을 통해 수술 후 상처 관리 프로토콜을 수정해야 했습니다. 위에서 설명한 수정된 수술 후 상처 관리 프로토콜을 적용한 후에는 더 높은 등급의 피부 악화가 관찰되지 않았습니다. 방광루의 개통성을 유지하기 위한 정기적인 보정(calibration)을 통해, 개념 증명 코호트의 동물 6마리 모두 2개월의 추적 관찰 기간을 완료하여 시술 성공률 100%를 기록했습니다. 복부를 부드럽게 압박했을 때 방광루를 통해 소변이 배출되는 것으로 나타나는 방광의 저장 기능은 연구 전 기간에 걸친 평가의 91.84%에서 관찰되었습니다.
방광루 형성술 부위는 수술 후 상처 치유 상태를 평가하기 위해 4점 척도의 상처 점수 시스템을 사용하여 정기적으로 평가하였다(그림 2A). 점수 1점은 정상 피부, 2점은 피부 발적, 3점은 염증 징후, 4점은 궤양 형성을 나타냈다(그림 2B). 피부 병변이 개방된 동물은 연구에서 제외되었다. 수술 후 첫 2주 동안 평균 상처 점수가 1.88 (SD 0.32)로 상처 상태가 일시적으로 악화된 후, 2개월의 추적 관찰 기간 동안 평균 점수가 2.00에서 2.33 사이로 유지되며 상처 치유 상태가 안정적으로 유지되었다(그림 2A). 제외된 동물은 없었다. 총 10건의 사례에서 상처 점수의 악화, 체중 감소 또는 급성 요로 감염을 시사할 수 있는 소변 냄새의 뚜렷한 변화로 인해 저용량 enrofloxacin 투여 용량을 0.5 mg에서 1 mg(1일 1회, 피하 투여)으로 2~5일 동안 일시적으로 증량하였다. 어떤 동물에서도 enrofloxacin을 다른 항생제로 교체할 필요는 없었다.
수술 당일 10.33 Charrière (SD 0.94)였던 평균 방광루 직경은 처음 3주 동안 빠르게 감소하여 평균 6.70 Charrière (SD 1.09)가 되었습니다. 이후 감소 속도는 둔화되어 2개월의 추적 관찰 기간이 끝날 때 평균 확장 크기는 5.33 Charrière (SD 0.94)에 도달했습니다(그림 2C). 누공이 자연적으로 좁아지는 경향이 관찰되었습니다. 일곱 차례의 사례에서 일시적으로 폐쇄된 방광루를 마지막으로 기록된 직경보다 최소 두 단계 작은 크기의 확장 스틱부터 시작하여 점진적으로 크기를 늘림으로써 조심스럽게 다시 개통했습니다. 이러한 사례 중 다섯 건은 수술 후 첫 7일 이내에 발생했습니다.
초기 치유 단계 이후, 통증이나 불편함의 징후는 관찰되지 않았습니다. 동물들은 방광루 조성술로 인한 행동 제한을 거의 보이지 않았습니다. 체중을 포함한 전반적인 상태는 방광루 조성술을 시행한 동물군과 SCI만 유도한 동물군 사이에 큰 차이가 없었습니다(그림 3).
그림 3. 척수 손상 후 체중 변화. 수동 방광 압박으로 관리한 척수 손상(SCI) 쥐 또는 방광루 조성술을 실시한 척수 손상(Vesicostomy + SCI) 쥐의 7주 추적 관찰 기간 동안 수술 전 값 대비 체중 변화율. 데이터는 평균 ± 표준 편차(SD)로 표시됨. 이 그림의 확대 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
토론
본 프로토콜은 척수손상(SCI) 후 지속적인 저압 소변 배출 방법으로서 설치류의 방광루 형성술에 대한 첫 번째 상세 설명을 제공합니다. 수술 기법에 대한 설명 외에도, 장기적이고 성공적인 추적 관찰을 달성하는 데 결정적이었던 종합적인 수술 후 상처 관리 프로토콜을 제공합니다. 쥐는 소형 동물 모델이며, 혼란 변수를 제한하고 상처 치유를 촉진하기 위해 최소한의 방광 개구부를 만드는 것이 목적이므로, 확대경(2.5–3.5× 배율) 또는 수술 현미경이 매우 유용했습니다. 방광루 크기(3 mm 대 5 mm)를 직접 비교한 결과, 더 작은 절개창이 더 우수함이 확인되었습니다. 만약 이 최소 침습적 접근 방식이 기술적으로 불가능하다면, 복부 절개 크기를 늘려 접근성을 높일 수 있습니다. 그러나 방광을 봉합하기 전에 복부 절개 부위를 다시 3 mm로 줄여 최적의 방광루 크기를 형성해야 합니다. 또한, 본 접근법은 고위 방광루를 형성하여 부분적인 방광 저장 기능(추적 관찰 기간 동안 사례의 91.84%에서 관찰됨)과 요관 침범이 동반된 조절된 수준의 방광 팽창을 가능하게 하도록 설계되었습니다. 수술 절차 자체는 기술적으로 간단하며 수술 중 합병증 위험이 낮지만, 이후의 집중적인 상처 관리, 특히 수술 후 초기 단계에서의 관리가 이 방법의 주된 단점이 될 수 있습니다. 지속적인 소변 배출을 유지하기 위해서는 방광루의 자연 폐쇄를 방지하는 것이 필수적이며, 이를 위해 정기적인 교정(calibration)이 필요합니다. 이 절차를 안전하고 재현성 있게 수행하려면 두 명의 작업자가 필요하며, 특히 수술 후 첫 3주 동안은 매일, 그 이후에는 격일로 교정을 수행해야 하므로 인력 소모가 큽니다.
마찬가지로 중요한 것은 엄격한 상처 관리 및 피부 보호 요법입니다. 방광루는 본질적으로 병원균의 잠재적 유입 경로가 되며, 주변 피부가 지속적으로 소변에 노출되어 해당 부위가 짓무름과 감염에 취약해집니다. 상처 관리 전문가와 협력하여, 본 문서에 기술된 수술 전후 상처 관리 프로토콜을 체계적으로 개발하고 개선하였습니다. 핵심 요소로는 충분한 제모를 통한 깨끗한 수술 영역 준비, 초기 치유 단계에서 신선한 상처 가장자리를 밀봉하기 위한 피부 접착제 도포, 그리고 이후 희석된 순한 비누 용액과 점막 호환성 소독제로 정기적인 세척을 수행하는 것이 포함됩니다. 피부 윤활은 상처 회복의 특히 중요한 결정 요인으로 나타났으며, 이는 빠른 피부 재생과 털의 재성장을 촉진하였습니다. 오일 기반의 보습 보호막을 매일 충분히 도포하는 것이 피부 수분을 유지하고 소변과의 직접적인 접촉에 대한 장벽을 제공하는 데 매우 효과적임이 입증되었습니다. 털의 재성장이 이루어지면 일반적으로 피부 무결성이 회복되었으며, 상처 관리 조치의 강도를 줄일 수 있었습니다.
척수 손상(SCI) 환자에게는 도뇨술이 표준적인 방광 관리 전략이지만9,10,11,12, 주로 쥐를 대상으로 수행되는 전임상 동물 연구14,15에서는 이와 관련하여 상당한 제한이 있습니다. 수동 방광 압착이라는 일반적인 관행은 비생리적인 방광 내압과 과도한 조직 변형을 유발하여 하부 요로(LUT)를 조사하는 연구에 방법론적 편향을 초래합니다. 또한, 이 방법이 주로 암컷 동물로 제한된다는 점은 쥐를 이용한 전임상 SCI 연구의 중요한 한계가 됩니다. 암컷 쥐의 경우 요도 도뇨술이 가능하지만 일반적으로 진정제(예: isoflurane) 투여가 필요하며, 이는 주요한 제한 사항이 됩니다. 더욱이, 쥐는 약 8–10분마다 배뇨하므로27, 방광의 과신전을 방지하기 위해 하루에 여러 번 도뇨술을 수행해야 하며, 이는 일상적인 배뇨 전략으로서의 실용성을 더욱 떨어뜨립니다. 방광루 조성술은 SCI 이후 깨어 있는 쥐에서 지속적이고 낮은 압력의 소변 배출을 가능하게 하는 실행 가능한 접근법을 제공하며16, 반복적인 수동 방광 압착과 관련된 혼란 변수를 줄일 수 있습니다. 그러나 이 방법의 임상적 전이 가능성은 신중한 검토가 필요합니다. 간헐적 도뇨, 유치 도뇨관 또는 반사 배뇨와 같은 임상적 방광 관리 전략과 달리, 방광루 조성술은 생리적인 충만 및 배뇨 주기 없이 소변이 지속적으로 전환되는 상태를 형성합니다. 따라서 이는 일반적인 임상 조건을 직접적으로 재현하는 것이 아니라, 지속적으로 감압된 방광 상태를 모델링하는 것입니다.
본 연구에서는 방광 상단(dome)에 고위 스토마(high stoma) 형태의 방광루(vesicostomy)를 의도적으로 조성하여, 부분적인 저장 기능과 조절된 수준의 방광 팽창 및 요관의 관여가 가능하도록 하였다. 이러한 구성은 방광의 완전한 허탈을 방지하면서 낮은 유출 저항을 유지하며, 이를 통해 유출성 폐쇄나 신경성 방광을 가진 소아의 상부 요로를 보호하기 위해 임상적으로 사용되는 지속적 저압 배뇨(continuous low-pressure drainage) 개념에 더 가깝게 근접하였다28. 정상적인 저장 및 조절 기전은 여전히 소실된 상태이지만, 고위 방광루 구성은 단순한 치골 상부 배뇨(suprapubic venting)나 반복적인 수동 방광 압착보다 극심한 방광벽 스트레스를 완화하고, 방광의 충전 및 요관 유입이 보다 생리적으로 분산되도록 촉진할 수 있다. 피부 방광루 마우스 모델을 이용한 최근 연구에 따르면, 일시적인 요로 전환 상태에서 정상적인 저장-배뇨 주기의 파괴는 고유층(lamina propria) 두께의 현저한 증가, 배뇨근 평활근 비율의 감소, 수축 반응 저하, Mrgprb2의 상향 조절 및 Substance P에 대한 민감도 증가를 포함한 뚜렷한 방광 리모델링을 유도하는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 지속적 저압 배뇨 자체가 표준적인 임상 방광 관리의 중립적인 근사치가 아니라, 그 자체로 뚜렷한 병태생리학적 상태를 나타낸다는 개념을 뒷받침한다26. 따라서 이러한 결과에 따라, 척수 손상(SCI) 후 랫드에서 시행된 방광루는 간헐적 도뇨나 반사 배뇨의 직접적인 대리 모델이라기보다, 지속적인 방광 감압 및 파괴된 방광 주기 모델로 일차적으로 간주되어야 한다.
이러한 특징은 유출 저항이 최소화된 조건에서 탈신경화에 대한 방광 고유의 반응을 연구하는 데 유리할 수 있습니다. 동시에, 요도를 완전히 우회함으로써 요도 저항, 외요도괄약근 활동 및 DSD를 포함하여 임상적으로 유의미한 하부 요로 기능 장애 구성 요소들이 제거됩니다. 결과적으로, 이 모델은 유출 폐색이나 방광-괄약근 상호작용에 초점을 맞춘 연구에는 덜 적합합니다.
또한, 지속적인 요로 배출은 정상적인 저장 및 조절 기전을 효과적으로 제거하며, 이는 방광 생리, 순응도 및 조직 리모델링에 독립적인 영향을 미칠 수 있습니다. 생쥐 방광루 모델26의 결과는 정상적인 저장-배뇨 주기의 파괴가 무스카린 수용체 발현의 변화 없이도 콜린성 민감도를 감소시킬 수 있음을 시사하며, 이는 하위 신호 전달 경로의 변화를 나타냅니다. 이러한 요인들은 본 모델을 통해 얻은 결과의 중개 적용 가능성을 해석할 때 고려되어야 합니다. 더욱이, 방광루는 동일한 동물 내에서 척수 손상(SCI) 후 방광 관리의 서로 다른 단계들을 모델링할 수 있는 개념적 가능성을 제공합니다. 손상 후 급성기 동안 고위 방광루를 통한 지속적인 저압 배출은 고압의 방광 내압과 요정체를 방지하여 방광 및 상부 요로(UUT)를 보호하는 것을 목표로 하는 유치 도뇨관, 치골 상부 도뇨관 또는 기타 요로 전환술과 같은 임상적 전략을 모사할 수 있습니다. 이후 만성기에는 방광루를 외과적으로 폐쇄하여 고압 저장 및 배뇨 상태로 전환함으로써, 방광 충만, 불완전 배뇨 및 상승된 저장 압력이 장기적인 리모델링과 기능 장애의 원인이 되는 간헐적 자가 도뇨법으로 관리되는 환자와 더욱 유사한 상태를 구현할 수 있습니다.
이러한 단계적 접근 방식은 동일한 SCI 모델 내에서 지속적인 감압 상태와 저장 기능이 복원된 상태에서의 구조적, 기능적 및 분자적 방광 적응을 비교하는 종단적 연구를 가능하게 할 수 있습니다. 이를 통해 nLUTD의 손상 관련 요소와 배뇨 관련 요소를 구분하여 분석하고, 전임상 실험 패러다임과 임상 실무에서의 방광 관리의 시간적 변화 사이의 간극을 메우는 데 도움이 될 수 있습니다. 현재 이 개념은 가설 단계에 있으며, 방광루 폐쇄 후의 타당성, 안전성, 재현성 및 그에 따른 요역동학적 프로파일을 확립하기 위한 전용 후속 연구가 필요합니다. 마지막으로, 방광루는 요도 카테터 삽입과 관련된 어려움을 피함으로써 이론적으로 남녀 모두의 방광 관리를 용이하게 할 수 있지만, 본 연구는 암컷 쥐만을 대상으로 수행되었습니다. 위에서 설명한 마우스 연구를 포함하여 기존의 설치류 방광루 모델 역시 주로 암컷 동물에서 확립되었으며, 이는 성별과 무관한 적용 가능성을 뒷받침하는 강력한 근거가 여전히 제한적임을 강조합니다. 따라서 현재의 데이터는 암컷 쥐에서의 타당성만을 입증하며, 수컷에서도 유사한 결과가 달성될 수 있는지 확인하고 잠재적인 성별 차이를 평가하기 위한 추가 연구가 필요합니다.
SCI가 있는 쥐에서의 방광루 조성술은 지속적이고 낮은 압력의 요 배출을 위한 간단하고 재현 가능한 방법을 제공하며, 특히 부분적인 저장 기능을 허용하는 상부 방광루 조성술로 시행될 때 더욱 그러합니다. 이 모델은 간헐적 도뇨를 재현하지 않으며 요도 저항과 괄약근 역학을 우회하지만, 유출로 저항이 최소화된 조건에서 탈신경 및 저장-배뇨 주기의 붕괴에 대한 방광 자체의 반응을 조사할 수 있는 제어된 환경을 제공합니다. 따라서 이 모델의 중개적 응용은 주로 방광 리모델링, 감압 및 일반적인 방광 유지 조사로 제한되며, 현재 데이터는 암컷 동물에 국한되어 있습니다. 향후 연구에서는 이 모델을 수컷으로 확대하고, 고압 저장 조건을 재확립하기 위해 방광루의 단계적 폐쇄를 평가함으로써 만성적인 임상 방광 관리 상태를 더 잘 반영해야 합니다.
공개 사항
저자들은 이해 상충이 없음을 밝힙니다.
감사의 글
저자들은 상처 관리 프로토콜의 최적화에 귀중한 기여를 해주신 상처 관리 전문가 Gerlinde Wiesinger에게 감사를 표합니다.
재료
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| 24G 말초 정맥 카테터 | B. Braun, Sempach, Switzerland | REF 4254074B | 요도 카테터로 사용 (스타일렛 제외) |
| 27G 피하 주사 바늘 | B. Braun, Melsungen, Germany | REF 4657705 | 주사용 |
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| Actimaris Wound Irrigation Solution sensitive | ActiMaris, Appenzell, Switzerland | REF 30300 | 0.04% 차아염소산나트륨 용액 |
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| Dexpanthenol 안연고 (2%) | Fresenius Kabi, Graz, Austria | REF RA4302436 | 안연고 |
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