대장암(CRC)의 예후에서 염증성 사이토카인의 역할이 평가되어 왔습니다. 하지만 수술 전후의 변화가 예후에 미치는 영향은 아직 평가되지 않았습니다. 본 연구의 목적은 근치적 절제술을 받은 대장암 환자를 대상으로 염증성 사이토카인의 수술 후 대비 수술 전 비율과 암 특이 생존율(CSS) 사이의 상관관계를 조사하는 것이었습니다. 이 후향적 코호트 연구에서는 2019년 9월부터 2020년 12월 사이에 근치적 절제술을 받은 대장암 환자들을 분석하였습니다. 염증성 사이토카인(IFN–α, IFN–γ, IL–1β, IL–2, IL–4, IL–5, IL–6, IL–8, IL–10, IL–12p70, IL–17, TNF–α 포함)의 수술 후 대비 수술 전 비율과 6가지의 다른 임상 요인이 암 특이 생존율에 미치는 영향을 단변량 및 다변량 Cox 회귀 분석을 통해 평가하였습니다. 생존 곡선은 Kaplan–Meier 분석을 통해 생성되었습니다. 근치적 절제술을 받은 총 153명의 대장암 환자가 본 연구에 포함되었습니다. 단변량 분석 결과, 연령(위험비 (HR) = 1.05, p = 0.031), 종양 단계(HR = 3.61, p < 0.001), 그리고 IL–1β 비율(HR = 1.00, p = 0.012)이 유의미한 예후 인자로 나타났습니다. 다변량 분석에서는 IL–1β 비율(보정 HR = 1.05, p = 0.037)과 종양 단계(보정 HR = 3.83, p < 0.001) 모두 독립적인 예후 인자로 유지되었습니다. Kaplan–Meier 분석은 높은 IL–1β 비율과 더 낮은 암 특이 생존율 사이의 유의미한 연관성을 확인하였습니다. 수술 후 대비 수술 전 IL–1β 비율은 근치적 절제술 후 대장암 환자의 잠재적인 예후 바이오마커로 활용될 수 있으며, 비율이 높을수록 암 특이 생존율이 낮음을 나타냅니다. 다만, 이러한 탐색적 결과는 표준화된 샘플링 프로토콜을 적용한 전향적 코호트에서의 검증이 필요합니다.
연구 논문
대장암에서 수술 후 대비 수술 전 IL-1β 비율의 상승은 낮은 생존율과 연관됨
* These authors contributed equally
이 논문에서
초록
서론
대장암(CRC)은 여전히 전 세계적으로 중요한 보건 과제로 남아 있으며, 가장 흔하게 진단되는 악성 종양 중 세 번째(전체 사례의 6.1%)이자 전 세계 암 관련 사망의 두 번째 주요 원인(9.2%)으로 꼽힙니다1. 수술과 화학요법, 방사선요법 및 표적 치료를 병행하는 현대적 치료 전략을 통해 임상적 결과가 개선되었음에도 불구하고, 수술 후 재발과 전이는 여전히 생존율에 부정적인 영향을 미치고 있으며, 진행성 또는 재발성 질환 환자의 5년 생존율은 13% 미만으로 보고되고 있습니다2,3. 이러한 지속적인 임상적 난제는 재발 위험을 정확하게 예측하고 개인 맞춤형 치료 결정을 안내할 수 있는 신뢰할 수 있는 바이오마커의 절실한 필요성을 강조합니다4.
만성 염증과 발암 사이의 확립된 연관성은 악성 종양의 약 25%가 염증성 상태에서 발생한다는 역학적 근거에 의해 뒷받침됩니다5. 대장암(CRC)에서 종양 미세환경(TME)은 질병 진행의 핵심 허브 역할을 하며, 염증성 사이토카인은 증식 신호 전달, 상피-간엽 이행(EMT) 유도 및 면역 억제를 포함한 종양 형성 과정을 촉진합니다6. 임상적으로 전신 염증 마커는 예후 지표로 부상했습니다. 예를 들어, IL–6 수치의 상승은 생존 결과의 악화와 일관되게 상관관계가 있습니다7,8. 328명의 환자를 대상으로 한 Brattinga B 등의 전향적 연구에 따르면, 높은 IL–6 수치는 수술 후 고형암을 앓는 고령 환자의 3년 암 특이 생존율에 대한 예후 인자로 작용할 수 있음이 밝혀졌습니다9. 이와 유사하게, IL–8과 같은 염증 매개체의 비정상적인 발현은 종양 재발 및 전이 위험을 반영하는 것으로 나타났습니다10. 동시에, 항염증 인자인 IL–10의 수치 상승은 대장암의 간 전이와 관련이 있는 것으로 관찰되었습니다11. 이러한 임상적 근거들은 종합적으로 염증 인자가 잠재적인 예후 바이오마커로 활용될 수 있음을 시사합니다. 그러나 수술 후 대 수술 전 염증성 사이토카인 비율과 장기 암 특이 생존율 사이의 관계에 대한 체계적인 조사는 아직 보고된 바 없습니다.
따라서 본 연구는 CRC 환자의 수술 전후 염증 인자 비율과 임상 결과 사이의 관계를 조사하고, 특히 수술 후 대비 수술 전 염증 인자 비율이 장기 생존 예후를 예측할 수 있는지 평가하는 것을 목표로 하였습니다.
프로토콜
본 연구는 중경 의과대학교 제1부속병원의 윤리위원회(승인 번호 2025–420–01)로부터 승인을 받았으며, 후향적 설계로 인해 고지된 동의서 제출은 면제되었습니다. 모든 데이터는 비식별 처리되었으며 헬싱키 선언 및 중국의 인체 대상 생의학 연구 윤리 심사 기준에 따라 처리되었습니다. 병원의 정보 보안 프로토콜을 엄격히 준수하였습니다.
환자
본 후향적 코호트 연구에서는 2019년 9월부터 2020년 12월 사이에 충칭 의과대학교 제1부속병원에서 근치적 수술을 받은 CRC 환자들을 연속적으로 등록하였다. 병원 전자 의무 기록 시스템을 이용한 초기 스크리닝을 통해 429명의 환자를 식별하였다. 276명의 환자(암과 관련 없는 사망자 11명을 포함하여 추적 관찰 정보가 불완전한 환자 193명, 수술 전/후 IL–1β 데이터가 부족한 환자 83명)를 제외한 후, 최종적으로 153명의 적격 환자가 분석에 포함되었다(그림 1). 환자 등록을 위한 선정 기준은 다음과 같다: (1) 조직병리학적으로 확진된 원발성 대장선암을 가진 18세 이상의 성인; (2) R0 근치적 절제술 시행; (3) 수술 전 항암 치료 없음; (4) 완전한 임상병리학적 및 추적 관찰 데이터 확보. 환자 제외 기준은 다음과 같다: (1) 활동성 감염(C-반응성 단백질 [CRP] 수치 > 10 mg/L) 또는 혈액 질환; (2) 수술 전 보조 방사선 치료 또는 화학요법 시행; (3) 추적 관찰 중 탈락 또는 암과 관련 없는 사망, 그리고 동반된 원발성 악성 종양. 본 후향적 분석을 위한 연구 프로토콜은 2025년에 수립되었다. 임상 데이터와 주술기 혈액 샘플은 2019년 9월부터 2020년 12월 사이에 일상적인 임상 진료의 일부로 수집되었다. 이러한 비식별 데이터의 후향적 분석은 충칭 의과대학교 제1부속병원 윤리위원회의 승인을 받았으며(승인 번호 2025–420–01), 이는 본 연구 목적을 위한 기존 임상 및 생물학적 데이터의 2차적 사용을 구체적으로 포함한다.
데이터 수집
회고적 데이터에는 연령, 체질량 지수(BMI, 신장과 체중으로 계산), 입원 기간, 흡연 여부, 음주량 및 TNM 병기(UICC 제8판) 변수가 포함되었습니다. 수술 전후 사이토카인 프로파일링에는 12가지 사이토카인(IFN–α, IFN–γ, IL–1β, IL–2, IL–4, IL–5, IL–6, IL–8, IL–10, IL–12p70, IL–17, TNF–α)의 혈청 농도가 포함되었으며, 이는 수술 전후 기간 동안 유세포 분석법을 사용하여 정량화되었습니다. 추적 관찰 데이터에는 암 특이 생존율(CSS)이 포함되었으며, 이는 수술부터 암 관련 사망 또는 마지막 추적 관찰까지의 간격으로 정의되었습니다. 종양 특이 사망률을 분리하기 위해 스크리닝 과정에서 암과 관련 없는 사망은 제외되었으며, 최종 코호트에서 기록된 모든 사망은 암 관련 사망이었습니다. 최종 추적 관찰 방문은 2025년 6월 30일에 이루어졌습니다.
통계 분석
본 연구의 모든 통계 분석은 SPSS (version 22.0)를 사용하여 수행되었습니다. 연속형 데이터는 중앙값과 사분위수 범위(IQRs)로 제시하였으며, 범주형 변수는 빈도와 백분율로 나타내었습니다. 예후 인자를 평가하기 위해, 우선 단변량 Cox 회귀 분석을 수행하였습니다. p < 0.1에서 결과와 연관성을 보이는 변수들은 잠재적 교란 요인을 추가로 보정하기 위해 다변량 Cox 비례 위험 모델에 포함시켰습니다. 이 모델을 통해 수술 후 대비 수술 전 IL–1β 비율 및 기타 임상적 특성이 암 특이 생존율에 미치는 영향을 분석하였으며, 결과는 위험비(HRs)와 95% 신뢰구간(CIs)으로 보고하였습니다. 마지막으로, 전체 코호트 분포의 90번째 백분위수(컷오프 값 = 5.35)를 기준으로 이분화한 IL–1β 비율에 따라 층화된 그룹 간 생존 결과를 비교하였습니다. Kaplan–Meier 곡선을 생성하였으며, 통계적 차이를 평가하기 위해 log–rank 검정을 적용하였습니다. 양측 P 값이 0.05 미만인 경우를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였습니다.
결과
환자 특성
근치적 절제술을 받은 CRC 환자 153명의 기선 특성은 표 1에 자세히 기술되어 있다. 해당 코호트의 연령 중앙값은 66세(IQR: 17)였으며, BMI 중앙값은 23.1 kg/m2(IQR: 4.7)였다. 현재 흡연자는 환자의 39.9%(n = 61)를 차지했으며, 31.4%(n = 48)는 음주 사실을 보고했다. 종양 병기 분포는 다음과 같았다: 1기 22.2%(n = 34), 2기 47.1%(n = 72), 3기 22.9%(n = 35), 4기 7.8%(n = 12). 입원 기간의 중앙값은 8일(IQR: 3)이었다.
수술 전후 염증 인자 비율
측정된 염증 인자들의 수술 후 대비 수술 전 비율의 중앙값 및 사분위 범위(IQR)는 표 2에 제시되어 있다. 분석 결과, 수술 후 IL–6가 가장 크게 상승하였으며(중앙값 비율 = 7.23, IQR = 28.31), IL–10이 그 뒤를 이었다(중앙값 비율 = 2.13, IQR = 4.18). 반면, IFN–γ(중앙값 비율 = 0.89, IQR = 1.99), IL–12p70(중앙값 비율 = 0.88, IQR = 0.91), IL–17(중앙값 비율 = 0.82, IQR = 0.97), TNF–α(중앙값 비율 = 0.87, IQR = 1.69)의 중앙값 비율은 1.0 미만으로 나타나, 수술 후 감소했음을 나타냈다. 특히 IL–1β, IL–2 및 IL–8 수치는 중앙값 비율이 1.00(IQR은 각각 0.79, 0.95, 1.96)으로 보고되어 상대적으로 안정적으로 유지되었다.
단변량 및 다변량 Cox 회귀 분석 모델
단변량 Cox 비례 위험 회귀 분석 결과, 여러 임상 파라미터가 장기 생존과 유의미한 연관성이 있는 것으로 나타났습니다. 구체적으로 환자 연령 (HR = 1.05, 95% CI = 1.00–1.10, p = 0.031), 종양 단계 (HR = 3.61, 95% CI = 2.18–6.00, p < 0.001), IFN–α (HR = 1.00, 95% CI = 1.00–1.00, p = 0.023) 및 IL–1β 비율 (HR = 1.00, 95% CI = 1.00–1.01, p = 0.012)에서 통계적으로 유의미한 연관성이 확인되었습니다 (p < 0.05). 또한 TNF–α (HR = 1.00, 95% CI = 1.00–1.00, p = 0.076)는 미리 설정된 유의성 임계값 (p < 0.1)을 충족했습니다.
단변량 분석에서 p 값 < 0.1을 나타낸 변수들(연령, 입원 기간, 종양 병기, IFN‑α_ratio, IL‑1β_ratio, TNF‑α_ratio; 총 21건의 이벤트)을 이후 다변량 회귀 모델에 포함시켰습니다. IL‑1β 비율은 두 분석 모두에서 변환 없이 연속 선형 항으로 모델링되었습니다. 잠재적 교란 요인을 보정한 후, 다변량 분석 결과 IL–1β 비율(보정 HR = 1.05, 95% CI = 1.00–1.10, p = 0.037)과 종양 병기(보정 HR = 3.83, 95% CI = 2.27–6.46, p < 0.001) 모두 독립적인 예후 가치를 유지함을 확인하였습니다(유의성 임계값 p < 0.05). IL–1β 비율이 1단위 증가할 때마다 사망 위험이 5% 증가하는 것과 연관이 있었습니다(HR = 1.05, 95% CI = 1.00–1.10, p = 0.037). 단변량 HR인 1.00(95% CI 1.00–1.01)은 소수점 둘째 자리까지 반올림한 결과이며(실제 β ≈ 0.004), 다변량 모델에서 1.05로 변경된 것은 모델 설정의 불일치가 아니라 교란 요인 보정에 기인한 것입니다. 특히, IFN–α (p = 0.023)와 환자 연령(p = 0.031)은 단변량 분석에서 통계적 유의성을 보였으나, 다변량 모델에서는 유의성을 유지하지 못했습니다. 또한, 다른 염증 마커 중 어느 것도 두 분석 모두에서 통계적으로 유의미한 예후 가치를 나타내지 않았습니다. 상세한 통계 결과는 표 3에 제시되어 있습니다.
암 특이 생존율에 미치는 Il-1β 비율의 영향
IL–1β 비율( 그림 2에 표시된 90백분위수 컷오프 값인 5.35를 기준으로 이분화함)에 따라 층화한 환자들의 Kaplan–Meier 분석 결과, 저비율군(<5.35; n = 136)이 고비율군(≥5.35; n = 17)에 비해 지속적인 생존 이점을 보였으며(log–rank p = 0.026), 생존 곡선은 점진적으로 분리되었습니다. 이 수치는 40개월 추적 관찰 시 각각 121명과 12명으로 감소하였습니다(저비율군에서 16명, 고비율군에서 5명의 사망에 해당). 추적 관찰 기간 동안 총 21건의 암 관련 사망이 발생했으며, 연구 기준에 따라 암과 관련 없는 사망은 제외하고 종점으로 집계하지 않았습니다. 병기와 관련된 잠재적 교란 요인을 추가로 다루기 위해, 본 연구에서는 1~3기 환자(n = 141, 사망 16명)로 제한하여 사후 암 특이 생존 분석을 추가로 수행하였습니다. 이 하위 그룹에서 IL–1β 비율에 대한 보정 HR은 1.04(95% CI 0.99–1.10, p = 0.11)였으며, 이는 일관된 경향을 보였으나 통계적으로 유의하지 않았는데, 이는 이벤트 발생 수가 적어 통계적 검정력이 감소했기 때문으로 보입니다.
데이터 가용성:
본 연구의 결과를 뒷받침하는 데이터는 교신저자에게 요청하여 이용할 수 있습니다. 비식별화된 데이터는 부록 표 1에서, 소스 코드는 부록 파일 1에서 확인할 수 있습니다.
그림 1: 환자 선정 및 데이터 분석 흐름도. 근치적 절제술을 받은 대장암(CRC) 환자 총 429명을 1차로 선별하였다. 276명의 환자(추적 관찰이 불완전한 193명(암과 관련 없는 사망 11명 포함), 수술 전 또는 수술 후 IL-1β 데이터가 없는 83명)를 제외한 후, 최종 분석에 153명의 환자를 포함하였다. 이 그림은 Microsoft PowerPoint (Microsoft 365)로 제작되었다. Copyright 2025 The Author(s). 이는 저자들이 직접 작성한 원본 그림이다. All rights reserved. 약어: IL-1β = interleukin‑1 beta. 여기를 클릭하여 이 그림의 더 큰 버전을 확인하십시오.
그림 2: 수술 후 대 수술 전 IL-1β 비율에 따라 층화된 CRC 환자(n = 153)의 암 특이적 생존율에 대한 Kaplan-Meier 분석. 비율은 90 백분위수 컷오프인 5.35를 기준으로 이분화되었음: 고비율군(≥5.35, n = 17) 대 저비율군(<5.35, n = 136). 로그 순위법(log-rank test) 결과 p = 0.026으로, 저비율군에서 유의미한 생존 이점이 있음이 나타남. 음영 구역은 95% 신뢰 구간(CI)을 나타냄. 약어: IL-1β = interleukin-1 beta; CRC = colorectal cancer. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭하십시오.
| 요인 | n = 153 |
| 연령, 연도 | 66 (17) |
| 체질량지수, kg/m²2 | 23.1 (4.7) |
| 흡연 | 61 (39.9%) |
| 음용 | 48 (31.4%) |
| 종양 병기 | |
| I | 34 (22.2%) |
| II | 72 (47.1%) |
| III | 35 (22.9%) |
| 정맥 내 투여 | 12 (7.8%) |
| 입원 기간, 일수 | 8 (3) |
표 1: 전체 코호트의 기본 정보. 변수는 중앙값 (IQR = Q3–Q1) 또는 n (%)로 표시됨. 약어: BMI = 체질량 지수; IQR = 사분위수 범위.
| 변수 | 중앙값 | 사분위수 범위 |
| IFN–α 비율 | 1.02 | 1.81 |
| IFN-γ 비율 | 0.89 | 1.99 |
| IL-10 비율 | 2.13 | 4.18 |
| IL–12p70_비율 | 0.88 | 0.91 |
| IL-17 비율 | 0.82 | 0.97 |
| IL-1β 비율 | 1 | 0.79 |
| IL-2 비율 | 1 | 0.95 |
| IL-4 비율 | 0.85 | 2.23 |
| IL–5_비율 | 1.06 | 1.17 |
| IL-6 비율 | 7.23 | 28.31 |
| IL-8 비율 | 1 | 1.96 |
| TNF–α_비율 | 0.87 | 1.69 |
표 2: 수술 전후 염증 인자 비율.참고: IQR은 Q3와 Q1의 차이를 나타냄. 약어: IQR = 사분위수 범위; IFN–β = 인터페론-베타; IFN–γ = 인터페론-감마; IL–1β = 인터루킨-1 베타; TNF–α = 종양 괴사 인자-알파; IL–2_ratio = 수술 후 대비 수술 전 IL–2 비율.
| 변수 | 단변량 분석 | 다변량 분석 | |||
| HR (95% CI) | p 값 | HR (95% CI) | p 값 | ||
| 연령 | 1.05 (1.00–1.10) | 0.031 | 1.04 (0.99–1.09) | 0.09 | |
| BMI | 0.95 (0.83–1.09) | 0.471 | |||
| 흡연 | 0.92 (0.38–2.23) | 0.858 | |||
| 음주 | 1.12 (0.45–2.78) | 0.805 | |||
| 종양 단계 | 3.61 (2.18–6.00) | < 0.001 | 3.83 (2.27–6.46) | < 0.001 | |
| 입원 기간 | 1.03 (1.00–1.06) | 0.079 | 1.03 (0.99–1.07) | 0.151 | |
| IFN–α_ratio | 1.00 (1.00–1.00) | 0.023 | 0.98 (0.96–1.01) | 0.254 | |
| IFN–γ_ratio | 1.00 (0.98–1.02) | 0.981 | |||
| IL–10_ratio | 0.99 (0.96–1.02) | 0.524 | |||
| IL–12p70_ratio | 0.97 (0.83–1.13) | 0.683 | |||
| IL–17_ratio | 0.92 (0.77–1.11) | 0.385 | |||
| IL–1β_ratio | 1.00 (1.00–1.01) | 0.012 | 1.05 (1.00–1.10) | 0.037 | |
| IL–2_ratio | 0.91 (0.72–1.16) | 0.451 | |||
| IL–4_ratio | 1.00 (0.99–1.01) | 0.955 | |||
| IL–5_ratio | 0.98 (0.92–1.04) | 0.524 | |||
| IL–6_ratio | 1.00 (1.00–1.00) | 0.614 | |||
| IL–8_ratio | 0.99 (0.94–1.04) | 0.593 | |||
| TNF–α_ratio | 1.00 (1.00–1.00) | 0.076 | 1.00 (0.99–1.00) | 0.323 | |
표 3: 암 특이적 생존 값에 대한 Cox 회귀 분석. 약어: HR = 위험비; 95% CI, 95% 신뢰 구간. 굵게 표시된 값은 통계적으로 유의하거나(p < 0.1) 한계적으로 유의함(p < 0.05). 다변량 모델에는 연령, 입원 기간, 종양 단계, IFN‑α_ratio, IL‑1β_ratio 및 TNF‑α_ratio의 6가지 공변량이 포함되었다. IL‑1β 비율은 로그 변환 없이 연속 선형 항으로 입력되었다.
보충 표 1: 원시 데이터. 연구에 사용된 비식별화된 데이터 세트입니다.이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.
보충 파일 1: 소스 코드. 본 연구에 사용된 소스 코드입니다. 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.
토론
본 연구는 CRC 근치적 절제술을 받은 환자들을 대상으로 수술 후/수술 전 염증 인자 비율과 생존 결과 간의 관계를 분석한 최초의 연구로 알려져 있습니다. 12가지 염증 인자를 분석한 결과, IL–1β의 수술 후 대비 수술 전 비율이 높을수록 생존률이 유의미하게 낮아지는 것으로 나타났습니다. 염증은 CRC의 발달 과정에서 중요한 역할을 하며, 이에 따라 CRC에서의 염증 인자 발현은 연구자들로부터 상당한 관심을 끌어왔습니다. 단일 시점을 조사한 이전 연구들에 따르면 IL–612,13, IL–814, 그리고 IL–1011과 같은 염증 인자들이 종양 예후와 관련이 있음이 밝혀졌습니다. 그러나 Amicarella 등15 은 1,000명 이상의 CRC 환자를 대상으로 한 연구에서 IL–17 수치와 종양 예후 사이에 상관관계가 없다고 보고했습니다. 단일 시점 검사는 간단하고 실용적이지만, 여러 요인이 염증 인자의 발현에 영향을 줄 수 있습니다. 예측 효능에 미치는 혼란 효과를 방지하기 위해, 본 후향적 연구에서는 CRC 근치적 절제술을 받은 153명의 환자를 등록하고 수술 후/수술 전 염증 인자 비율에 집중하여 그 예측 가치를 탐색하였습니다.
분석 결과, 수술 후 IL–6 및 IL–10을 포함한 염증 인자의 수치가 유의하게 상승한 반면, IFN–γ, IL–12p70, IL–17 및 TNF–α의 수치는 감소한 것으로 나타났다. 수술 전후로 안정적인 수치를 보인 염증 인자에는 IL–1β, IL–2 및 IL–8이 포함되었다. 이러한 인자들의 수술 후 상승은 수술 절차, 마취 및 스트레스에 대한 높은 민감도와 강한 반응 때문일 수 있으며, 이는 전신 염증 모니터링에서 이들이 널리 사용되는 이유를 설명한다. 그러나 본 연구에서는 이러한 상승 인자들과 종양 예후 사이에 상관관계가 없음이 밝혀졌다. IL–1β 수치는 수술 전후 기간 동안 비교적 안정적으로 유지되었다. 단변량 및 다변량 Cox 회귀 분석 결과, 수술 전 대비 수술 후 IL‑1β 비율이 생존에 대한 독립적인 예후 인자가 될 수 있음을 시사하였으나, 이벤트 수가 제한적이므로 이 결과는 주의해서 해석해야 한다. 생존 분석 결과, IL–1β 비율이 높을수록 예후가 더 나쁜 것으로 나타났다. 이러한 결과는 수술 후/수술 전 IL–1β 비율이 CRC 환자의 예후를 예측하는 데 중요한 잠재력이 있음을 시사한다.
염증 반응의 핵심 조절 인자인 IL–1β는 종양 재구성, 면역 회피, 혈관 신생, 전이 및 화학요법 내성을 포함한 다양한 병리학적 과정을 통해 CRC 발달에 중추적인 역할을 합니다16,17,18,19. Dan Nicolae Florescu 등이 수행한 이전 연구에 따르면, CRC 환자는 건강한 대조군에 비해 혈청 IL–1β 수치가 유의하게 높게 나타났으며20, 이는 CRC 진단 및 예후 예측에서 IL–1β의 역할을 시사합니다. Marko Vukovic 등21은 면역조직화학 분석을 통해 방광암 조직에서 IL–1β 단백질 발현이 유의미한 예후 가치를 지닌다고 보고했습니다. 또한, Gurcan Tunali 등은 IL–1β가 NF–κB 및 STAT3 신호 전달 경로를 통해 자기 강화 메커니즘을 유지함으로써 삼중음성 유방암에서 염증성 환경 조성을 촉진하고 종양 진행을 가속화한다는 것을 입증했습니다22. 본 연구는 수술 전 대비 수술 후 말초혈액 IL‑1β 비율의 상승이 CRC의 암 특이적 생존율과 관련이 있을 수 있음을 추가로 시사하지만, 이러한 연관성은 더 큰 코호트에서의 검증이 필요합니다. 이 지표가 수술 전후의 염증 상태 및 기타 비종양성 교란 요인에 의해 영향을 받을 수 있음에도 불구하고, 결과적으로 IL–1β가 예후 마커로서 잠재력을 가지고 있음을 시사하며, 이는 적절한 표본 크기를 갖춘 연구에서 확인되어야 합니다. 아울러, IL–1β를 표적으로 하는 인간 단클론 항체인 canakinumab은 임상 시험에서 항종양 효능을 입증했습니다. 예를 들어, CANTOS 임상 시험에서는 이 항체가 폐암 발생률을 유의하게 감소시킬 수 있음이 밝혀졌으며23, 추가적으로 IL–1β 차단은 폐의 종양 부하를 유의하게 감소시킬 수 있고 기존의 K–ras 변이 폐선암 치료법에 대한 대안 치료제로 사용될 수 있어24, 이는 IL–1β 억제 기반의 CRC 치료 전략에 새로운 아이디어를 제공합니다.
특히, Huihui Xiang 등25은 IFN–α가 NK2R 유전자 발현을 상향 조절함으로써 CRC 진행을 촉진하며, 이는 환자의 좋지 않은 예후와 상관관계가 있음을 입증하였습니다. 그러나 단변량 Cox 회귀 분석 결과, 수술 후 IFN–α 수치의 상승이 생존율과 여전히 유의미한 연관성이 있는 것으로 나타나, 이 사이토카인이 CRC 발달에 기여할 수 있음을 시사하였습니다. 하지만 다변량 Cox 회귀 분석에서 임상 변수들을 보정한 후에는 이 상관관계의 통계적 유의성이 사라졌습니다. 최근 연구들에 따르면 IFN–α는 잠재적인 면역 요법 보조제로 작용하며, 구체적으로 흑색종 세포에서 PD–1 발현을 유도하고26 면역 반응을 강화하는 것으로 나타났습니다27. 또한, IFN–α를 차단하면 anti–PD–1 치료의 효능이 제거됩니다28. IFN–α 신호 전달 경로의 실제 기능적 상태가 상대적 농도 변화보다 더 중요할 가능성이 높으며, 이는 단독 IFN–α 측정만으로는 CRC 예후를 신뢰성 있게 평가하기에 불충분함을 나타냅니다. 따라서 CRC에서 IFN–α의 구체적인 기전과 예후 바이오마커로서의 잠재적 가치를 규명하기 위한 추가적인 연구가 필요합니다.
하지만 본 연구에는 몇 가지 제한점이 있었습니다. 결정적으로, 총 사망자 수가 21명에 불과했으며, 다변량 모델에 6개의 공변량이 포함되어 변수당 사건 발생 비율(events–per–variable, EPV)이 약 3.5로 나타났는데, 이는 일반적으로 권장되는 임계값인 10보다 훨씬 낮은 수치입니다. 또한, IL–1β 비율을 이분화하기 위한 컷오프 값은 외부 검증 없이 동일한 데이터셋에서 도출되었으며, 이는 예후 성능을 지나치게 낙관적으로 추정하게 하고 과적합(overfitting)의 상당한 위험을 초래할 수 있습니다. 더욱이, 본 연구에서는 암 특이적 사망률을 분리하기 위해 CSS를 종점으로 사용하였으나, CSS는 주로 초기 단계 코호트(69.3% stage I–II)인 본 연구 대상자들에게 이상적인 종점이 아닙니다. 이는 암 이외의 사망을 제외하므로 표준 암 특이적 생존 분석과의 비교 가능성을 제한하기 때문입니다. 통계적으로는 DFS/RFS가 더 적절했겠으나, 회고적 등록 데이터에 재발 데이터가 포함되지 않아 이러한 분석이 불가능했습니다. 사후 stage I–III 하위 그룹 분석(n = 141, 사건 16건) 결과, 방향성은 일치하지만 통계적으로 유의하지 않은 HR 1.04(95% CI 0.99–1.10, p = 0.11)가 나타났으며, 이는 현재 데이터셋의 통계적 검정력이 제한적임을 뒷받침합니다. 이러한 제한적인 통계적 검정력과 고위험 하위 그룹의 적은 사건 수(n = 5)는 본 연구의 결과가 확정적인 결론이라기보다 탐색적이며 가설 생성적인 것으로 해석되어야 함을 의미하며, 더 큰 규모의 독립적인 코호트에서 검증이 필요함을 시사합니다.
또한, 보조 화학요법, 수술 방법, MSI 상태, 수술적 외상의 정도, 마취 방법 및 항생제 사용을 포함하여 수술 후 염증과 장기 생존의 몇 가지 중요한 결정 요인들이 이번 회고적 분석에서는 기록되지 않았거나 보정되지 않았습니다. 이러한 요인들이 IL‑1β 비율과 환자 결과 모두에 영향을 미칠 수 있으므로, 본 연구는 상당한 잔여 교란 변수의 가능성을 배제할 수 없으며, 관찰된 연관성을 IL‑1β 비율 자체의 영향이라고 확신하여 속성을 부여할 수 없습니다. 첫째, 수술 절차를 기준으로 고정되고 표준화된 시점에 수술 전 또는 수술 후 혈액 샘플을 수집하지 않았으며, 실제 시간 간격이 회고적 데이터셋에 일관되게 기록되지 않았습니다. 주술기 사이토카인 수치는 시간에 매우 민감하며 비율이 주요 노출 변수이기 때문에, 이러한 표준화의 부족은 환자 간 IL‑1β 비율의 타당성과 비교 가능성을 직접적으로 저해합니다. 어떠한 통계적 보정으로도 이러한 내재적 측정 오차를 적절히 수정할 수 없으며, 이러한 변동성은 예후 추정치에 상당한 영향을 미쳤을 수 있습니다. 제한된 표본 크기와 불완전한 시간 간격 기록으로 인해, 본 연구는 시간적 이질성에 대한 신뢰할 수 있는 민감도 분석을 수행할 수 없었으며, 이를 주요한 한계점으로 인정합니다. 따라서 결과의 재현성과 임상적 유용성을 확인하기 위해 사전에 정의된 수술 후 샘플링 창을 둔 향후 전향적 연구가 필요합니다. 둘째, 수술적 외상의 정도29, 마취 방법30 및 항생제 사용31,32,과 같은 주요 영향 요인들이 분석에서 층화되지 않았으며, 이로 인해 예후와의 관계에 대한 종합적인 평가가 제한되었습니다. 마지막으로, 단일 센터 회고적 설계와 상대적으로 작은 표본 크기는 선택 편향을 유발하여 연구 결과의 일반화 가능성에 영향을 미칠 수 있습니다. 따라서 결과를 검증하고, 이러한 염증성 바이오마커의 예후적 유의성을 더욱 명확히 하며, 결론의 견고함과 임상적 적용 가능성을 높이기 위해 향후 대규모 다기관 전향적 연구가 필요합니다.
이러한 결과는 근치적 절제술을 받은 CRC 환자에서 수술 후 대 수술 전 IL-1β 비율과 생존율 사이에 잠재적인 탐색적 연관성이 있음을 시사합니다. 그러나 단일 센터 회고적 설계, 주요 수술 전후 혼란 변수(수술적 외상, 마취, 항생제, 보조 요법, MSI 상태 포함)에 대한 보정 부재, 그리고 재발 데이터의 부족(이로 인해 DFS/RFS 분석이 불가능했음)으로 인해, 이러한 연관성을 IL-1β 비율 자체의 영향으로 확신하여 단정 지을 수는 없습니다. 이러한 예비 관찰 결과를 검증하기 위해서는 포괄적인 공변량 수집과 표준화된 샘플링 프로토콜을 갖춘 전향적 다기관 연구가 필수적입니다.
공개 사항
저자들은 선언할 이해관계의 충돌이 없습니다.
저자 기여도:
Donghui Gao와 Zhenzhou Chen은 데이터 수집에 기여하였습니다. Jie Zhang은 데이터 수집 및 도표 작성에 기여하였습니다. Zongyue Zeng은 데이터 수집에 기여하였습니다. Xingye Wu와 Li Zeng은 개념 설정, 데이터 분석, 원고 검토 및 감독에 기여하였습니다. Donghui Gao가 원고의 초안을 작성하였습니다. 모든 저자는 최종 원고를 검토하고 승인하였습니다.
감사의 글
본 연구는 충칭 과학기술국 자연과학재단 프로젝트(Grant No. cstc2020jcyj–msxmX0360), 충칭시 청장년층 고급 의료 인재 프로그램(중국 충칭), 충칭시 위생위원회 및 충칭시 과학기술위원회(Grant No. 2020GDRC009, 중국 충칭), 충칭시 위생위원회 바유 청년 기황 학자 지원 프로그램의 지원을 받아 수행되었습니다.
재료
| 이름 | 회사 | 카탈로그 번호 | 댓글 |
|---|---|---|---|
| Multiplex 사이토카인 검출 키트 | [Please provide manufacturer] | [Please provide catalog no.] | IFN-alpha, IFN-gamma, IL-1beta, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-17 및 TNF-alpha 검출 |
| 혈청 채혈관 | [Please provide manufacturer] | [Please provide catalog no.] | 수술 전 및 수술 후 혈청 채취 |
| 유세포 분석기 | [Please provide manufacturer] | [Please provide model/catalog no.] | 유세포 분석을 통한 사이토카인 정량 |
| 원심분리기 | [Please provide manufacturer] | [Please provide model/catalog no.] | 해당되는 경우 혈청 준비 |
| SPSS Statistics, version 22.0 | IBM Corp. | Version 22.0 | 통계 분석 |
| 전자의무기록 시스템 | [Please provide manufacturer/system name] | N/A | 환자 스크리닝 및 후향적 임상 데이터 추출 |
참고문헌
- Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263.
- Fan A, Wang B, Wang X, Zhang Y, Liu H, Li J. Immunotherapy in colorectal cancer: current achievements and future perspective. Int J Biol Sci. 2021;17(14):3837-3849.
- Leowattana W, Leowattana P, Leowattana T. Systemic treatment for metastatic colorectal cancer. World J Gastroenterol. 2023;29(10):1569-1588.
- Sawicki T, Ruszkowska M, Danielewicz A, Niedźwiedzka E, Arłukowicz T, Przybyłowicz KE, et al. A review of colorectal cancer in terms of epidemiology, risk factors, development, symptoms, and diagnosis. Cancers (Basel). 2021;13(9):2025.
- Taniguchi K, Karin M. IL-6 and related cytokines as the critical lynchpins between inflammation and cancer. Semin Immunol. 2014;26(1):54-74.
- Long AG, Lundsmith ET, Hamilton KE. Inflammation and colorectal cancer. Curr Colorectal Cancer Rep. 2017;13(4):341-351.
- Cheng E, Shi Q, Shields AF, Nixon AB, Shergill A, Ma C, et al. Association of inflammatory biomarkers with survival among patients with stage III colon cancer. JAMA Oncol. 2023;9(3):404-413.
- Feng S, Li Z, Liu M, Wang Y, Chen H, Zhang L. Postoperative serum interleukin-6 levels correlate with survival in stage I-III colorectal cancer. BMC Gastroenterol. 2023;23(1):156.
- Brattinga B, Rutgers A, De Haan JJ, Van der Wal BC, Van der Laan L, De Bock GH, et al. Preoperative inflammatory markers as a predictor of three-year cancer‑specific survival in older cancer patients undergoing oncologic surgery. Cancers (Basel). 2021;13(8):1824.
- Park JW, Chang HJ, Yeo HY, Han YD, Cho YB, Kim HC, et al. The relationships between systemic cytokine profiles and inflammatory markers in colorectal cancer and the prognostic significance of these parameters. Br J Cancer. 2020;123(4):610-618.
- Avisar A, Cohen M, Aharon A, Brenner B, Barshack I, Ron I, et al. Positive affect and fatigue as predictors of anti-inflammatory IL-10 concentrations among colorectal cancer patients during adjuvant chemotherapy. J Psychosom Res. 2023;167:111162.
- Hung CH, Lee TL, Huang AY, Chen YC, Shih LY, Chang YJ, et al. A positive regulatory feedback loop between EKLF/KLF1 and TAL1/SCL sustaining the erythropoiesis. Int J Mol Sci. 2021;22(15):8024.
- Lu CC, Kuo HC, Wang FS, Jou MJ, Wu CC, Chang CH, et al. Upregulation of TLRs and IL-6 as a marker in human colorectal cancer. Int J Mol Sci. 2014;16(1):159-177.
- Pecqueux M, Brückner F, Oehme F, Weitz J, Rahbari NN, Distler M, et al. Preoperative IL-8 levels as prognostic indicators of overall survival: an extended follow-up in a prospective cohort with colorectal liver metastases. BMC Cancer. 2024;24(1):90.
- Amicarella F, Muraro MG, Hirt C, Cremonesi E, Padovan E, Mele V, et al. Dual role of tumor-infiltrating T helper 17 cells in human colorectal cancer. Gut. 2017;66(4):692-704.
- Pretre V, Papadopoulos D, Regard J, Pelletier M, Borges da Silva H. Interleukin-1 (IL-1) and the inflammasome in cancer. Cytokine. 2022;153:155850.
- Malik A, Kanneganti TD. Function and regulation of IL-1α in inflammatory diseases and cancer. Immunol Rev. 2018;281(1):124-137.
- Zhang Z, Chen Y, Pan X, Wang L, Liu S, Li Q, et al. IL-1β mediates Candida tropicalis-induced immunosuppressive function of MDSCs to foster colorectal cancer. Cell Commun Signal. 2024;22(1):408.
- Zhou J, Tulotta C, Ottewell PD. IL-1β in breast cancer bone metastasis. Expert Rev Mol Med. 2022;24:e11.
- Florescu DN, Boldeanu MV, Șerban RE, Biciușcă V, Ciurea ME, Gheonea IA, et al. Correlation of the pro-inflammatory cytokines IL-1β, IL-6, and TNF-α, inflammatory markers, and tumor markers with the diagnosis and prognosis of colorectal cancer. Life (Basel). 2023;13(12):2261.
- Vukovic M, Chamlati JM, Hennenlotter J, Stenzl A, Todenhöfer T, Bedke J, et al. Interleukin-1β/Interleukin (IL)-1-receptor-antagonist (IL1-RA) axis in invasive bladder cancer—an exploratory analysis of clinical and tumor biological significance. Int J Mol Sci. 2024;25(4):2447.
- Tunali G, Yanik H, Ozturk SC, Acikgoz E, Demir K, Yilmaz D, et al. A positive feedback loop driven by fibronectin and IL-1β sustains the inflammatory microenvironment in breast cancer. Breast Cancer Res. 2023;25(1):27.
- Lee JM, Tsuboi M, Kim ES, Besse B, Ahn MJ, Rizvi NA, et al. Overcoming immunosuppression and pro-tumor inflammation in lung cancer with combined IL-1β and PD-1 inhibition. Future Oncol. 2022;18(27):3085-3100.
- Yuan B, Clowers MJ, Velasco WV, Zhou L, Wang H, Zhang Y, et al. Targeting IL-1β as an immunopreventive and therapeutic modality for K-ras-mutant lung cancer. JCI Insight. 2022;7(11):e157788.
- Xiang H, Toyoshima Y, Shen W, Wang X, Murayama T, Suzuki H, et al. IFN-α/β-mediated NK2R expression is related to the malignancy of colon cancer cells. Cancer Sci. 2022;113(8):2513-2525.
- Holzgruber J, Martins C, Kulcsar Z, Schmidinger M, Berghoff AS, Zielinski CC, et al. Type I interferon signaling induces melanoma cell-intrinsic PD-1 and its inhibition antagonizes immune checkpoint blockade. Nat Commun. 2024;15(1):7165.
- Sharif E, Nezafat N, Ahmadi FM, Mohit E. In silico design of CT26 polytope and its surface display by ClearColi-derived outer membrane vesicles as a cancer vaccine candidate against colon carcinoma. Appl Biochem Biotechnol. 2024;196(12):8820-8847.
- Chen J, Sun HW, Yang YY, Wang Y, Li X, Zhang H, et al. Reprogramming immunosuppressive myeloid cells by activated T cells promotes the response to anti-PD-1 therapy in colorectal cancer. Signal Transduct Target Ther. 2021;6(1):4.
- Takakura Y, Hinoi T, Egi H, Shimizu T, Ohdan H, Suzuki H, et al. Procalcitonin as a predictive marker for surgical site infection in elective colorectal cancer surgery. Langenbecks Arch Surg. 2013;398(6):833-839.
- Huh J, Hwang W. The role of anesthetic management in lung cancer recurrence and metastasis: a comprehensive review. J Clin Med. 2024;13(22):6681.
- Mutavhatsindi H, Manyelo CM, Snyders CI, Malherbe ST, Walzl G, Chegou NN, et al. Baseline and end-of-treatment host serum biomarkers predict relapse in adults with pulmonary tuberculosis. J Infect. 2024;89(1):106173.
- Eckmann C, Aghdassi SJS, Brinkmann A, Kresken M, Meyer E, Naber KG, et al. Perioperative antibiotic prophylaxis—indications and modalities for the prevention of postoperative wound infection. Dtsch Arztebl Int. 2024;121(7):233-242.