증례 보고

리팜피신 요법 중 와파린 용량 조절: 실무적 모니터링 시사점을 포함한 증례 보고

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DOI:

10.3791/73270

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2026년 8월 28일

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1Department of Pharmacy, Third People's Hospital of Honghe Prefecture, 2Department of Pharmacy, China-Japan Friendship Hospital

이 논문에서

요약

리팜피신(Rifampicin)은 효소 유도를 통해 와파린(warfarin)의 항응고 효과를 현저히 감소시키므로, 세심한 용량 조절과 INR 모니터링이 필요합니다. 본 증례 보고서는 리팜피신과 와파린 병용 요법을 받는 환자에 대해 약사가 주도한 관리 사례를 설명하며, 임상적으로 까다로운 이러한 약물 상호작용 상황에서 치료적 항응고 상태를 유지하기 위한 실질적인 전략을 강조합니다.

초록

와파린 관리는 약물-약물 상호작용과 개인별 가변성에 의해 항응고 효과가 영향을 받기 때문에 매우 까다롭습니다. 리팜피신은 시토크롬 P450 효소의 강력한 유도제로, 와파린의 효능을 상당히 감소시킬 수 있으므로 체계적인 모니터링과 개별화된 용량 조절이 필수적입니다.

본 보고서는 와파린과 리팜피신 치료를 동시에 받는 환자에서 치료적 항응고 상태를 유지하기 위한 임상 관리 전략을 설명하는 것을 목적으로 하며, 국제정규화비(INR) 모니터링, 용량 조절 및 약사 주도 관리에 중점을 두었습니다.

장기적인 와파린 치료가 필요했으며 이후 리팜피신 함유 항결핵 치료를 받은 만성 혈전색전성 폐고혈압 환자인 64세 중국인 남성의 임상 사례를 제시합니다. 환자의 임상 경과, INR 수치, 와파린 용량 조절 및 안전성 결과를 회고적으로 검토하였습니다. 리팜피신 병용 투여 기간 동안 약사가 지원하는 체계적인 모니터링 방식이 적용되었습니다.

리팜피신 투여 시작 후, 환자의 와파린 필요량이 1.5 mg/day에서 4.5 mg/day로 증가하였으며, 이는 약 200%의 증가를 나타냅니다. INR은 초기 단계에서는 주 2회 모니터링되었으며, 이후 안정화될 때까지 주 1회 측정되었습니다. 혈전색전증이나 주요 출혈 합병증 없이 약 2개월 후에 치료 INR 범위(2–3)에 도달하였습니다.

리팜피신-와파린 병용 투여는 고정된 용량 조절 전략보다는 개별화된 관리가 필요합니다. 빈번한 INR 모니터링, 적시의 용량 수정 및 약사의 개입은 이러한 임상적으로 유의미한 약물-약물 상호작용 동안 항응고 요법을 안전하게 유지하는 데 도움이 될 수 있습니다.

서론

와파린(Warfarin)은 쿠마린 유도체 계열에 속하는 항응고제입니다. 이 약물은 비타민 K가 2,3-에폭사이드 형태(비타민 K 에폭사이드)로 전환되는 것을 방해하여, 비타민 K 의존성 응고 인자(응고 인자 II, VII, IX 및 X)의 생성을 감소시키는 방식으로 작용합니다1. 와파린은 경구 투여가 가능하고 혈전색전성 질환(정맥 혈전색전증)의 치료뿐만 아니라 심장 판막 교체 수술이 필요한 환자 및 심방세동 환자의 치료에도 효과적이기 때문에 임상 현장에서 가장 빈번하게 처방되는 경구 항응고제 중 하나가 되었습니다. 와파린은 치료 효능 범위가 좁기 때문에 많은 약물-음식 상호작용의 영향을 받으며, 치료 효과를 위해 필요한 용량이 환자마다 매우 크게(최대 10배까지) 차이 날 수 있습니다2. 또한, cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) 및 vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1)의 다형성은 와파린의 대사와 민감도에 영향을 미치므로 필요한 와파린 용량 차이의 일부 원인이 됩니다. 이러한 다형성은 특정 인구 집단이 다른 집단보다 더 낮은 기본 와파린 용량을 필요로 하는 이유에 최소한 부분적으로 기여합니다3. 앞서 언급한 약물유전학적 요인들은 주로 약물-약물 상호작용에 의한 와파린의 정성적 효과보다는 초기 기본 용량 결정에 주로 영향을 미칩니다.

리팜피신(Rifampicin, 또는 rifampin)은 결핵(TB) 치료에 사용되는 1차 항생제입니다4. 리팜피신은 간의 시토크롬 P450 효소(특히 CYP3A4 및 CYP2C9)와 P-당단백질(P-glycoprotein) 수송체의 강력한 유도체로서, 리팜피신과 병용 투여되는 많은 약물의 제거 속도를 증가시킵니다5. 임상적으로 유의미한 약물-약물 상호작용이 흔히 발생하는 사례는 리팜피신이 와파린과 같이 치료 범위가 좁은 다른 약물과 함께 자주 사용된다는 점입니다. 중국에서 결핵과 혈전색전증을 동시에 앓고 있는 환자의 임상 관리는 상당한 복잡성을 띱니다. 통상적인 진료 시, 많은 처방자들은 리팜피신 병용 요법 시 항응고제 노출 감소에 대한 우려로 인해 경구 항응고제보다는 저분자 헤파린으로 환자를 관리하는 것을 선택합니다. 아픽사반(apixaban) 및 리바록사반(rivaroxaban)과 같은 직접 경구 항응고제(DOACs)는 많은 임상 환경에서 와파린의 매력적인 대안이 되지만, 리팜피신이 DOAC 대사 및 수송에 관여하는 중요한 경로인 시토크롬 P450 3A4(CYP3A4)와 P-당단백질(P-gp)을 모두 강력하게 유도하기 때문에 리팜피신과 함께 사용하는 것은 문제가 됩니다. 이러한 상호작용은 DOAC의 혈장 농도를 상당히 낮추어 잠재적으로 혈전색전 위험을 증가시킬 수 있습니다. 와파린과 달리 DOAC는 현재 국제 표준화 비율(INR)에 상응하는 일상적인 모니터링 지표가 부족하여, 리팜피신 병용 투여 중 개별화된 용량 조절이 어렵습니다.

인종 및 약물유전학적 특성은 개인별 기저 와파린 용량 요구량의 차이에 영향을 미치나, 이러한 요인들을 리팜피신으로 유도된 효소 유도의 인구 집단별 차이의 근거로 해석해서는 안 됩니다. 따라서 본 보고서는 리팜피신-와파린 상호작용의 인종별 차이를 비교하는 것을 목적으로 하지 않습니다. 그 대신, 장기간 와파린 치료를 받던 중 리팜피신 포함 치료가 필요한 결핵이 발생한 환자의 실제 사례를 제시하며, INR 모니터링 빈도, 와파린 용량 조절, 효소 유도 시점, 리팜피신 중단 후의 전환 관리 등 임상적으로 유의미한 약물-약물 상호작용을 관리하기 위한 약사 지원 전략을 기술하는 것을 목적으로 합니다.

증례 보고

폐동맥 내막 제거술 후 만성 혈전색전성 폐고혈압(CTEPH), 지속성 심방세동, 고혈압을 앓고 있으며 장기간 안정적인 와파린 치료를 받아온 64세 중국인 남성이 노력성 호흡곤란과 흉부 압박감으로 입원하였습니다. 환자의 병력으로는 수십 년간의 소뇌 위축증, 40년 이상의 고혈압, 30년 이상의 지속성 심방세동, 그리고 만성 혈전색전성 폐고혈압(CTEPH)이 포함되었습니다. 2020년 1월에 CTEPH 진단을 받았으며, 2020년 6월 15일에 저체온 심폐 우회술을 이용한 폐동맥 내막 제거술(PEA)을 받았습니다. 수술 후 흉부 압박감과 호흡곤란 증상은 상당히 개선되었습니다. 평가 결과 새로이 폐결핵 진단을 받아 리팜피신을 포함한 항결핵제 치료가 필요했으나, CTEPH와 심방세동으로 인해 평생 항응고 요법을 유지해야 하는 상태였습니다. 기저 신장 및 간 기능은 정상이었으며, 예정된 시술을 위해 와파린 투여를 일시적으로 중단한 후 에녹사파린 브릿지 요법과 함께 다시 시작하였습니다.

리팜피신 투여를 시작한 후, 환자는 약사가 주도하는 집중적인 INR 모니터링과 개별화된 와파린 용량 조절을 받았습니다. 와파린 용량을 1.5에서 4.5 mg/day까지 점진적으로 증량하였고 일시적인 INR 변동이 있었음에도 불구하고, 혈전색전증이나 출혈 사건 없이 치료적 항응고 상태가 성공적으로 유지되었습니다. 환자는 추적 관찰 기간 동안 임상적으로 안정된 상태를 유지하였습니다.

진단, 평가 및 계획

주요 임상적 과제는 리팜피신과 와파린 사이의 잘 알려진 상호작용을 관리하는 것이었으며, 이는 간 효소 유도를 통해 항응고 활성을 상당히 감소시킵니다. 와파린은 두 가지 거울상 이성질체를 포함하며, S-warfarin은 주로 CYP2C9에 의해 대사되고 R-warfarin은 CYP1A2 및 CYP3A4에 의해 대사됩니다. 리팜피신은 이러한 대사 경로를 유도하여 와파린의 제거율을 높이고 항응고 효과를 감소시킵니다6,7,8. 대체 항응고제가 고려되었으나, 리팜피신이 직접 경구 항응고제(DOAC)의 노출 또한 감소시키고, 와파린은 INR 모니터링을 통해 개별적인 용량 조절이 가능하다는 점에서 선택되지 않았습니다. apixaban 및 rivaroxaban과 같은 직접 경구 항응고제(DOACs)가 와파린의 널리 쓰이는 대체제로 사용되지만, 리팜피신이 CYP3A4 및 P-당단백질(P-gp)을 유도하여 DOAC 노출을 감소시키고 잠재적으로 항응고 효능을 저하시키기 때문에 리팜피신 치료 중에는 그 효능이 손상될 수 있습니다8,9. 더욱이, CTEPH를 동반한 PEA 후 환자들에 대한 증거에 따르면 DOACs가 VKAs보다 VTE 재발 위험이 더 높다고 시사되어, 본 사례에서 와파린을 선택한 근거가 되었습니다6.

환자는 출혈 위험이 허용 가능한 수준이며 지속적인 장기 항응고 요법이 필요한 것으로 평가되었습니다. 따라서 관리 계획은 리팜피신 치료 기간 동안 치료적 항응고 상태를 유지하기 위해 빈번한 INR 모니터링, 약사 주도의 용량 조절 및 지속적인 임상 감시를 통한 와파린 복용 유지를 강조했습니다.

프로토콜

본 증례 보고서에서 인간 참여자를 대상으로 수행된 모든 절차는 기관 및/또는 국가 연구 위원회의 윤리 기준과 1964년 헬싱키 선언 및 이후 개정안 또는 그에 상응하는 윤리 기준에 따라 수행되었습니다. 본 보고서는 실험적 개입이 없는 일상적인 임상 진료를 기술하였으므로, 기관생명윤리위원회(IRB)는 윤리적 승인을 면제하였습니다. 본 증례 보고서 및 관련 데이터의 출판을 위한 서면 동의서를 환자로부터 얻었습니다.

1. 환자 기초 평가

  1. 항응고 상태 평가
    1. 리팜피신(rifampicin) 포함 항결핵 요법을 시작하기 전, 안정적인 와파린(warfarin) 유지 용량, 최근 INR 수치, 목표 INR 범위, 혈전색전증 이력 및 출혈 위험 요인을 포함하여 환자의 기저 항응고 상태를 평가하였다.
    2. 이어서 리팜피신과 관련된 와파린 효과 감소 및 개별화된 용량 조절의 필요성을 기술한 이전 보고서들을 근거로 약사 지원 항응고 관리 전략을 시행하였다10,11,12. 환자는 목표 INR 범위 2–3에서 와파린 1.5 mg/day로 2년 이상 안정적인 항응고 조절 상태를 유지하고 있었다.
    3. 치료 조절 전, 간 기능, 신장 기능, 헤모글로빈 농도 및 응고 지표를 포함한 기저 실험실 평가를 수행하였다. 입원 당시 환자의 INR은 1.97이었으며, 간 및 신장 기능 검사 결과는 정상 범위 내였다.
    4. 병용 약물, 식이 비타민 K 섭취 및 급성 질환 상태 등 와파린 반응에 영향을 줄 수 있는 임상적 요인 또한 검토하였다.
    5. 검증된 임상 점수 체계를 사용하여 환자의 혈전색전 및 출혈 위험을 평가하였다.
      ​참고: 환자의 CHA2DS2-VASc 점수는 2점이었고 HAS-BLED 점수는 1점으로, 장기 항응고 요법의 지속이 타당함을 뒷받침하였다.
  2. 상호작용 위험 평가
    1. 항결핵 요법 시작 전 리팜피신과 와파린 간의 잠재적 상호작용을 평가하였다. 리팜피신은 시토크롬 P450 효소, 특히 CYP2C9 및 CYP3A4의 강력한 유도제로 알려져 있으며, 이는 와파린 대사를 증가시켜 항응고 효능을 감소시킬 수 있다.
    2. 대안적인 항응고 전략을 평가하였다. 리팜피신에 의한 CYP3A4 및 P-당단백질(P-glycoprotein) 유도가 apixaban 및 rivaroxaban을 포함한 직접 경구 항응고제(DOAC)의 노출도를 감소시킬 수 있으므로, DOAC는 덜 적합한 것으로 판단되었다. 반면, 와파린은 INR 모니터링과 개별 용량 조절을 통해 항응고 강도를 직접 평가할 수 있었다.
    3. CYP2C9 및 VKORC1 변이와 같은 약물유전학적 요인이 기저 와파린 용량 요구량에 영향을 줄 수 있는 잠재적 요인임을 인지하였다. 다만, 이 환자에서 리팜피신으로 인한 효소 유도 정도를 추정하는 데에는 이를 사용하지 않았다.

2. 시술 전후 항응고 요법 관리

  1. 와파린 투약 중단
    1. 입원 중 침습적 시술이 계획되었기 때문에 2022년 4월 14일에 와파린 요법을 일시적으로 중단하였습니다. 혈전색전증 위험을 최소화하기 위해 중단 기간 동안 항응고 상태를 모니터링하였습니다.
    2. 환자가 지속성 심방세동이 있었고 장기적인 항응고 요법이 필요한 만성 혈전색전성 폐고혈압 병력이 있었으므로, 와파린 중단 기간 동안 일시적인 항응고 브릿징 요법을 시행하였습니다.
  2. 에녹사파린 브릿징 요법
    1. 에녹사파린 나트륨을 사용하여 치료적 브릿징 항응고 요법을 수행하였습니다. 환자의 체중이 약 60 kg인 점을 고려하여, 1회 약 1 mg/kg에 해당하는 에녹사파린 6000 IU(60 mg과 동일)를 12시간마다 투여하였습니다.
    2. 침습적 시술이 완료된 후 와파린 요법을 2.25 mg/day로 재개하였습니다. INR이 치료 범위로 돌아올 때까지 브릿징 요법으로서 에녹사파린을 병행 투여하였습니다.
    3. 적절한 항응고 조절이 이루어진 24시간 후에 에녹사파린 투여를 중단하였으며, 퇴원 시 와파린 용량을 3 mg/day로 조절하였습니다.

3. 리팜피신 요법 중 INR 모니터링

  1. 초기 유도 단계
    1. 리팜피신 포함 항결핵 치료(rifampicin 0.45 g/day, isoniazid 0.3 g/day, ethambutol 0.75 g/day, pyrazinamide 0.5 g 1일 3회)를 시작한 후, 체계적인 INR 모니터링을 수행하였다.
    2. 리팜피신 투여 시작 후 첫 2주 동안은 리팜피신으로 인한 효소 유도로 인해 이 기간 동안 와파린의 항응고 효과가 점진적으로 감소할 것으로 예상되었으므로, 주 2회 INR 측정을 수행하였다.
    3. 임상 약제팀에서 INR 결과를 검토하고 항응고 상태를 평가하여, 용량 조절 권고 사항을 담당 의사에게 전달하였다.
  2. 용량 조절 단계
    1. 순차적인 INR 측정값과 임상 반응에 따라 와파린 용량 조절을 수행하였다. INR 수치가 치료 범위 미만(INR <2.0)으로 유지될 경우, 주간 와파린 용량을 약 10–20% 증량하였다.
    2. INR 수치가 치료 범위를 초과한 경우, INR 상승 정도와 출혈 위험도에 따라 용량을 감량하거나 일시적으로 투여를 중단하였다.
    3. 초기 2주간의 모니터링 기간 이후, 안정적인 항응고 상태가 달성될 때까지 매주 INR 평가를 수행하였다. 환자의 와파린 용량은 퇴원 시 3 mg/day에서 리팜피신 병용 투여 기간 동안 4.5 mg/day로 점진적으로 증량되었다.
    4. 본 환자의 경우, 정기 모니터링 중 INR이 일시적으로 4.68까지 상승하였을 때 와파린을 1일간 중단하였으며, 재측정한 INR 수치가 3.21로 감소한 것을 확인한 후 다음 날 동일한 일일 용량(4.5 mg)으로 투여를 재개하였다.
    5. 비타민 K 보충제는 투여하지 않았으며, 출혈 사건은 발생하지 않았다. INR 급증이 일시적이었고 환자에게 출혈 증상이 없었으며, 고령, 신부전, 병행 항혈소판제 사용과 같은 고위험 요인이 없었기 때문에 보존적 치료를 선택하였다.

4. 리팜피신 중단 후 관리

  1. 리팜피신 중단 후, 효소 유도의 해소로 인해 와파린 노출이 증가하여 과도한 항응고 작용이 나타날 수 있으므로 지속적인 INR 모니터링을 계획하였습니다.
  2. INR 추세에 따라 와파린 용량 요구도를 재평가하였으며, 목표 INR 범위인 2–3을 유지하기 위해 필요한 경우 용량을 감량하였습니다.
    참고: 전체 관리 기간 동안 약사의 참여를 통해 INR 해석, 용량 조절, 환자 교육 및 항응고 관련 합병증 모니터링을 지원하였습니다.

결과

리팜피신 치료 중의 항응고 반응

리팜피신 투여 전, 환자는 목표 INR 2.0–3.0을 유지하기 위해 와파린 1.5 mg/day (10.5 mg/week)로 안정적인 항응고 상태를 유지해 왔다. 리팜피신이 포함된 항결핵 요법을 시작한 후, 리팜피신으로 유도된 효소 유도로 인해 항응고제 노출이 감소함에 따라 환자의 와파린 필요량이 점진적으로 증가하였다.

와파린 유지 용량은 4.5 mg/day (31.5 mg/week)로 증량되었으며, 이는 리팜피신 노출 전 기선 용량 대비 약 20% 증가한 수치입니다. 약사의 지원을 통한 INR 모니터링과 개별화된 용량 조절을 거쳐, 리팜피신 병용 요법을 시작한 지 약 2개월 후에 INR은 점진적으로 치료 범위(2.0–3.0) 내로 돌아와 유지되었습니다(그림 1).

그림 1은 추적 관찰 기간 동안 리팜피신 투여 시작, 와파린 용량 증량 및 INR 변화 사이의 시간적 관계를 보여줍니다. 관찰된 패턴은 리팜피신으로 유도된 효소 유도의 지연된 발현 및 항응고 반응의 점진적인 안정화라는 예상 결과와 일치했습니다.

INR 변동성과 안전성 결과

추적 관찰 기간 동안, rifampicin 투여 시작 후 INR 수치에 일시적인 변동이 나타났습니다. 기록된 가장 낮은 INR은 1.42였으며, 가장 높은 INR은 4.68에 도달했습니다. 이러한 변동은 연속적인 INR 측정 결과에 따라 warfarin 용량을 개별적으로 조절하여 관리되었습니다.

상호작용 기간 동안 INR 변동성이 있었음에도 불구하고, 혈전색전성 사건이나 주요 출혈 합병증은 발생하지 않았습니다. 연속적인 헤모글로빈 측정, 분변 잠혈 검사 및 세계보건기구(WHO) 출혈 척도에 따른 임상 평가를 포함한 안전성 평가 결과, 임상적으로 유의미한 이상 반응은 확인되지 않았습니다.

환자는 리팜피신(rifampicin) 치료를 지속하는 동안 임상적으로 안정적인 상태를 유지했으며, 약사의 지원을 통한 추적 관찰 하에 최종 와파린 유지 용량 4.5 mg/day로 치료적 항응고 상태를 유지했습니다.

관리 프로토콜의 검증

본 연구진의 경험에 따르면, 이러한 모니터링 프로토콜은 임상 현장에서 적용 가능합니다. 리팜피신 투여 시작 후 와파린 요구량의 점진적인 증가와 뒤이은 INR 수치의 안정화는 리팜피신으로 유도된 효소 유도의 예상되는 약동학적 특성을 반영하였습니다.

임상적으로 유의미한 약물-약물 상호작용에도 불구하고 치료적 항응고 상태를 성공적으로 유지한 것은, 체계적인 INR 감시, 개별화된 warfarin 용량 조절 및 약사의 참여가 rifampicin과 warfarin 병용 요법이 필요한 환자를 관리하는 데 실행 가능한 접근 방식임을 입증하였습니다.

또한, 추적 관찰 기간 동안 혈전색전증 및 주요 출혈 사건이 발생하지 않았다는 점은 본 프로토콜이 이러한 복잡한 임상 환경에서 항응고제의 효능과 안전성의 균형을 맞추는 데 효과적이었음을 시사합니다.

리팜피신 치료 중 와파린 용량 및 INR 수치 그래프: 용량 조절 및 INR 범위 표시.
그림 1추적 관찰 기간 중 리팜피신 관련 와파린 용량 및 INR 변화의 타임라인그림은 입원부터 3개월의 추적 관찰 기간까지 일일 와파린 용량(실선, 왼쪽 y축, mg/일)과 INR 수치(원형 표시 점선, 오른쪽 y축)의 연속적인 변화를 보여줍니다. 회색 음영 구역은 목표 INR 범위(2.0–3.0)를 나타냅니다. 주요 이벤트는 다음과 같이 표시되어 있습니다: (A) 리팜피신 투여 시작; (B) 간독성으로 인한 피라진아미드 중단(19일 차); (C) 최대 INR 4.68; (D) 유지 용량인 와파린 4.5 mg/day 투여 하에 INR 수치가 목표 범위 내에서 안정화됨. 와파린 용량은 퇴원 시 3 mg/day에서 리팜피신 병용 투여 기간 동안 4.5 mg/day로 증량되었으며, 이는 입원 전 유지 용량인 1.5 mg/day 대비 20% 증가한 수치임. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

와파린 용량 막대 그래프; 리팜피신 병용 투여 전(1.5 mg/일)과 투여 중(4.5 mg/일)의 용량을 비교함.
그림 2리팜피신 투여 전후의 안정적인 와파린 용량 비교x축은 치료 단계(리팜피신 요법 전 및 리팜피신 병용 투여 중)를 나타내며, y축은 안정적인 일일 와파린 용량(mg/day)을 나타냅니다. 이 그림은 리팜피신 투여 전 1.5 mg/day였던 유지 와파린 용량이 리팜피신 병용 투여 중에 4.5 mg/day로 증가했음을 보여줍니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭하십시오.

사례참고 문헌국가환자 수성별연령리팜피신 투여 전 와파린 용량 (mg·week⁻¹)리팜피신 병용 투여 중 안정적인 와파린 용량 (mg·week⁻¹)리팜피신 병용 투여 중 INR이 치료 범위에 도달하는 데 소요된 시간리팜피신 중단 후 안정적인 와파린 용량 (mg·week⁻¹)리팜피신 중단 후 INR이 치료 범위에 도달하는 데 소요된 시간
사례 1Hu et al., 2021 (Ref 10)중국1M6410.531.5약 2개월NRNR
사례 2Fahmi et al., 2016 (Ref 1)카타르1M535140약 4주35약 4주
사례 3Salem et al., 2021 (Ref 12)카타르1M5635105약 6주NRNR
사례 4Self et al., 1975 (Ref 14)미국1MNRNR필요량 증가 (용량 증가)NRNRNR
사례 5Krajewski, 2010 (Ref 15)미국1MNRNR용량 증량에도 불구하고 치료 INR 달성 불가NRNRNR
사례 6Martins et al., 2013 (Ref 16)브라질1M703570약 4주35NR
사례 7Maina et al., 2013 (Ref 17)케냐8혼합NR가변적약 50%–20% 증가가변적가변적가변적
사례 8Dawson et al., 2016 (Ref 18)호주1M5745150약 5주45약 2개월
사례 9Meng et al., 2015 (Ref 19)중국1M622163약 2개월NRNR
사례 10Yang et al., 2021 (Ref 20)캐나다10혼합NR가변적50%–60% 증가가변적가변적가변적
사례 11현재 사례중국1M6410.531.5약 2개월31.5지속 모니터링 중

표 1: 이전 연구 및 본 연구에서 보고된 리팜피신 중단 후 치료적 INR 회복에 소요되는 시간.

임상 단계권장 모니터링 및 관리
리팜피신 투여 전안정적인 와파린 용량, 최근 INR 값, 병용 약물, 출혈 및 혈전 형성 위험, 그리고 가능한 약물유전학적 요인(예: 사용 가능한 경우 CYP2C9 및 VKORC1 변이)을 검토하십시오.
리팜피신 투여 시작 후 첫 1~2주리팜피신(rifampicin)으로 유도된 효소 유도가 보통 이 시기에 발생하므로, 주 2회 정도 INR을 모니터링하십시오. 만약 INR이 치료 범위(INR < 2.0)인 경우, 일반적으로 주간 용량의 약 10~20% 범위 내에서 개별화된 와파린 용량 증량을 고려하십시오.
INR 안정화 단계INR이 치료 범위(목표 INR 2-3)에 근접하거나 도달하면, 안정적인 항응고 상태가 유지될 때까지 모니터링 빈도를 점진적으로 줄여 주 1회 간격으로 조정하십시오.
리팜피신 중단 후효소 유도는 서서히 해소되므로 최소 2주 동안 INR 모니터링을 빈번하게 지속하십시오. 과도한 항응고 상태를 방지하기 위해 warfarin 용량을 신속하게 하향 조정해야 할 수도 있습니다.
치료 전 과정 동안INR 해석, 용량 조절, 환자 교육 및 항응고 요법 관련 합병증 예방을 지원하기 위해 약사의 참여가 권장됩니다.

표 2: 리팜피신 병용 투여 시 와파린의 실무 관리에 관한 임상 실무 요약.

토론

리팜피신-와파린 상호작용은 리팜피신이 효소 유도를 통해 항응고 효능을 상당히 감소시킬 수 있기 때문에 임상적으로 중요한 과제입니다. 와파린은 두 가지 거울상 이성질체로 구성되며, S-와파린은 주로 CYP2C9에 의해 대사되고 R-와파린은 주로 CYP1A2 및 CYP3A4에 의해 대사됩니다. 리팜피신은 이러한 대사 경로를 유도하여 와파린의 제거율을 높이고 항응고 활성을 감소시킵니다6,7,8. 효소 유도는 일반적으로 리팜피신 투여 시작 후 1~2주 이내에 발생하며, 약물 투여 중단 후 효소 회전율이 기저 수준으로 돌아오면서 점차 해소됩니다9,13.

본 사례에서 환자의 와파린 용량은 리팜피신 투여 전 1.5 mg/day에서 병용 요법 중 4.5 mg/day로 증가했으며, 이는 약 200%의 증가를 나타냅니다. 용량 증량 및 이후의 INR 안정화 시점은 특정 집단 특유의 효과라기보다는 리팜피신으로 유도된 효소 유도의 예상되는 약동학적 특성과 일치했습니다.

하지만 본 사례에서는 INR 안정화에 약 2개월이 소요되었는데, 이는 리팜피신(rifampicin)에 의한 효소 유도가 정상 상태(steady state)에 도달하는 데 통상적으로 보고되는 2~4주보다 더 긴 기간이라는 점에 유의해야 합니다9,13. 이러한 연장된 경과는 중간에 발생한 임상적 사건으로 일부 설명될 수 있습니다. 즉, 약물 유발 간독성(알칼리성 인산분해효소가 117 IU/L에서 193 IU/L로 증가)으로 인해 항결핵 치료 19일째에 피라진아미드(pyrazinamide) 투여를 중단했습니다. 이 기간 동안의 간 기능 장애와 그 후의 회복 과정이 와파린(warfarin) 대사에 추가적인 변동성을 유발하여, INR 안정화 시간 경과에 혼란을 주었을 가능성이 있습니다. 따라서 본 사례에서 관찰된 2개월의 기간은 리팜피신-와파린 상호작용의 전형적이거나 예상되는 기간으로 해석해서는 안 되며, 오히려 동반된 간독성과 약물 조정이 포함된 복잡한 임상적 상황이 반영된 결과로 보아야 합니다.

리팜피신 치료가 필요한 환자를 대상으로 한 기존의 관리 방법은 항응고제 효능 감소에 대한 우려로 인해 경구 항응고제에서 비경구 항응고제로 전환하는 방식이 많았습니다. 하지만 장기적인 저분자량 헤파린 요법은 매일 주사를 맞아야 하는 점, 치료 부담, 그리고 장기적인 외래 관리의 현실적 어려움 등 실질적인 제약이 따를 수 있습니다.

DOAC와 비교하여, 이 상황에서 와파린은 항응고 강도를 직접적으로 평가할 수 있다는 독특한 장점이 있습니다. ~을 통해 INR 모니터링을 통해 개별화된 용량 조절이 가능합니다. DOAC(직접 작용 경구 항응고제)가 많은 적응증에 대해 효과적인 대안이 될 수 있으나, 리팜피신(rifampicin) 치료 중에는 CYP3A4 및 P-당단백질(P-glycoprotein) 유도로 인해 약물 노출도가 현저히 감소할 수 있으며, 일반적으로 INR에 상응하는 정기적인 모니터링 방법이 존재하지 않습니다.8,9따라서 장기적인 리팜피신 치료가 필요한 특정 환자의 경우, 빈번한 INR 측정과 임상적 추적 관찰이 가능하다면 세심하게 모니터링하는 와파린 요법이 실질적인 대안이 될 수 있습니다.

리팜피신(rifampicin)과 와파린(warfarin)을 병용 투여할 때 와파린 용량 증가에 관한 문헌들을 살펴보면, 필요한 증가량의 정도에 상당한 이질성이 나타납니다. 와파린 용량의 증가 폭은 약 50%에서 600% 이상까지 다양했습니다. 리팜피신 투여 중단 후 치료적 INR 수치를 회복하는 데 걸리는 시간 또한 다양했으며, 흔히 1개월에서 5개월 정도 소요되었습니다10,11,12,14,15,16,17,18,19,20 (표 1, 그림 2). 리팜피신 병용 투여 시 와파린의 실질적인 관리에 관한 임상 실무 요약은 표 2에 제시되어 있습니다.

약물유전학적 요인은 기저 와파린 용량 요구량에 상당한 영향을 미칩니다. CYP2C9 및 VKORC1 다형성은 와파린 투여량의 개인 간 변동성의 상당 부분을 차지하며, 일부 연구에서는 이러한 유전적 요인이 용량 변동의 최대 약 50%를 설명할 수 있다고 제안합니다19,20. 기능이 감소된 CYP2C9 대립유전자는 와파린의 클리어런스를 감소시키며, 더 낮은 용량 요구량과 관련이 있습니다21,22. CYP2C9*3 대립유전자는 중국 혈통의 개인 중 약 3%–5%에서 발생하는 것으로 보고되었으나, 그 빈도는 다양한 중국인 코호트와 지리적 지역에 따라 차이가 있습니다3,21,22,23. 반면, CYP2C9*2는 중국인 집단에서 흔하지 않은 반면, VKORC1 민감도 관련 변이, 특히 VKORC1 −1639G>A 및 VKORC1 1173T는 동아시아인 집단에서 매우 높은 빈도로 나타납니다17,18.

이러한 약물유전학적 특성, 특히 VKORC1 민감도 관련 변이의 높은 유병률은 왜 많은 동아시아인 환자들이 유럽 혈통의 개인들에 비해 더 낮은 기본 와파린 유지 용량을 필요로 하는지를 부분적으로 설명해 줄 수 있습니다23,24. 그러나 이러한 유전적 차이는 주로 기본 와파린 민감도와 용량 요구량에 영향을 미치는 것이지, 리팜피신으로 유도되는 효소 유도에 대한 감수성이 다르다는 것을 나타내는 것은 아닙니다. 따라서 약물유전학적 및 민족적 특성을 통해 리팜피신-와파린 상호작용의 크기를 추론해서는 안 되며, 이는 여전히 매우 개별적인 특성을 가지므로 환자별 모니터링과 용량 조절이 필요합니다25,26.

본 사례는 리팜피신 치료 중 와파린 요법 관리를 위해 약사가 지원하는 체계적인 접근 방식의 실질적인 근거를 제공합니다. 이 보고서의 주요 기여도는 리팜피신-와파린 상호작용에 대한 인구 집단 수준의 추정치를 설정하는 것이 아니라, 임상적으로 까다로운 상황에서 집중적인 INR 모니터링과 개별화된 용량 조절을 통해 어떻게 안전한 항응고 상태를 유지할 수 있는지를 보여주는 데 있습니다.

약물유전학적 마커, 염증 상태, 병용 약물 및 임상적 특성을 포함하여 리팜피신 치료 중 와파린 용량 증량의 예측 인자를 더 정확하게 규명하기 위해 더 큰 코호트를 대상으로 하는 향후 전향적 연구가 필요합니다. 근거 기반의 용량 예측 모델의 개발 및 검증은 개별화된 항응고 요법 관리를 더욱 개선할 수 있을 것입니다.

본 보고서에는 몇 가지 한계점이 있습니다. 첫째, 단일 환자의 사례를 나타내므로 개인 간 또는 집단 간의 변동성을 판단할 수 없습니다. 둘째, 약물유전학적 검사가 수행되지 않았으므로 CYP2C9 및 VKORC1 변이의 기여도를 직접적으로 평가할 수 없었습니다. 셋째, isoniazid의 독립적인 효과를 rifampicin의 효과와 완전히 분리하여 분석할 수 없었습니다. 넷째, warfarin 중단 및 enoxaparin 중첩이 초기 INR 해석에 영향을 줄 수 있어, 입원 중 INR 변동성이 가교 항응고 요법에 의해 부분적으로 영향을 받았을 가능성이 있습니다. 따라서 본 사례는 rifampicin-warfarin 상호작용의 집단 특이적 차이에 대한 근거보다는 실제 임상 사례로 간주되어야 합니다.

본 보고서는 리팜피신(rifampicin)을 와파린(warfarin)과 함께 투여할 때 INR 수치를 빈번하게 모니터링하고 신속하게 용량을 조절(증량)해야 할 필요성을 강조합니다. 환자의 와파린 유지 용량이 증가하는 것이 관찰되었으며(약 200%), 약 2개월 후에 치료 범위 내의 INR에 도달했습니다. 이는 일반적으로 보고되는 2~4주보다 더 오랜 시간이 걸린 것으로, 효소 유도 기간 동안 동반된 간독성과 같은 교란 요인이 영향을 미친 것으로 보입니다. 본 보고서의 가장 중요한 요소는 체계적인 INR 모니터링의 중요성, 효소 유도 및 역유도 시점에 대한 인식, 그리고 이러한 유형의 약물-약물 상호작용을 안전하게 관리하기 위한 약사의 참여입니다. 약물유전학적 및 민족적 상태가 기본 와파린 용량 요구량에 영향을 미칠 수 있으나, 본 보고서는 리팜피신과 와파린 상호작용의 강도나 크기에 대해 인구 집단 기반의 추론을 내리는 것을 뒷받침하지 않습니다. 이 사례는 비교 민족학적 연구라기보다 임상 관리의 예시입니다. 리팜피신과 병용 투여 시 와파린 용량 요구량의 가변성을 특성화하고 개선된 증거 기반 모니터링 가이드라인을 개발하기 위해 더 많은 환자군을 대상으로 한 추가 연구가 필요합니다.

공개 사항

저자들은 본 연구와 관련하여 어떠한 이해상충도 없음을 밝힙니다. 원고 작성 과정에서 저자들은 언어 정밀도 향상 및 가독성 개선을 위해서만 인공지능(AI) 보조 도구를 사용하였습니다. 모든 과학적 내용, 데이터 해석 및 결론은 저자들에 의해 독립적으로 검토 및 검증되었습니다.

감사의 글

저자들은 본 사례 보고서의 출판에 동의해 준 환자와 가족에게 감사를 표합니다. 또한 환자 모니터링 및 항응고 요법 관리에 참여한 임상 약제팀의 지원에 감사드립니다.

재료

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Enoxaparin sodium 주사제Sanofi제품 정보: https://www.sanofi.com일시적 warfarin 중단 기간 동안의 가교 항응고 요법
GraphPad PrismGraphPad Software LLChttps://www.graphpad.com그림 작성 및 시각화
HAS-BLED 점수European Society of Cardiology 가이드라인 리소스https://www.escardio.org출혈 위험 평가
국제 표준화 비율(INR) 측정China–Japan Friendship Hospital 진단검사의학과기관 실험실 절차항응고 강도 모니터링
Microsoft ExcelMicrosoft Corporationhttps://www.microsoft.com데이터 기록 및 임상 타임라인 정리
Rifampicin 캡슐Zhejiang Shapuaisi Pharmaceutical Co., Ltd., China제조사 제공 제품 정보결핵 치료 및 효소 유도 노출
Mycobacterium tuberculosis 가래 배양China–Japan Friendship Hospital 임상미생물학 실험실기관 실험실 절차결핵 진단 확정
Warfarin sodium 정제Orion Corporation, Finland제품 정보: https://www.orionpharma.com장기 항응고 요법 및 용량 조절
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