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증례 보고

리팜피신 요법 중 와파린 용량 조절: 실무적 모니터링 시사점을 포함한 증례 보고

287 조회수

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DOI:

10.3791/73270

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2026년 8월 28일

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1Department of Pharmacy, Third People's Hospital of Honghe Prefecture, 2Department of Pharmacy, China-Japan Friendship Hospital

이 논문에서

요약

리팜피신(Rifampicin)은 효소 유도를 통해 와파린(warfarin)의 항응고 효과를 현저히 감소시키므로, 세심한 용량 조절과 INR 모니터링이 필요합니다. 본 증례 보고서는 리팜피신과 와파린 병용 요법을 받는 환자에 대해 약사가 주도한 관리 사례를 설명하며, 임상적으로 까다로운 이러한 약물 상호작용 상황에서 치료적 항응고 상태를 유지하기 위한 실질적인 전략을 강조합니다.

초록

와파린 관리는 약물-약물 상호작용과 개인별 가변성에 의해 항응고 효과가 영향을 받기 때문에 매우 까다롭습니다. 리팜피신은 시토크롬 P450 효소의 강력한 유도제로, 와파린의 효능을 상당히 감소시킬 수 있으므로 체계적인 모니터링과 개별화된 용량 조절이 필수적입니다.

본 보고서는 와파린과 리팜피신 치료를 동시에 받는 환자에서 치료적 항응고 상태를 유지하기 위한 임상 관리 전략을 설명하는 것을 목적으로 하며, 국제정규화비(INR) 모니터링, 용량 조절 및 약사 주도 관리에 중점을 두었습니다.

장기적인 와파린 치료가 필요했으며 이후 리팜피신 함유 항결핵 치료를 받은 만성 혈전색전성 폐고혈압 환자인 64세 중국인 남성의 임상 사례를 제시합니다. 환자의 임상 경과, INR 수치, 와파린 용량 조절 및 안전성 결과를 회고적으로 검토하였습니다. 리팜피신 병용 투여 기간 동안 약사가 지원하는 체계적인 모니터링 방식이 적용되었습니다.

리팜피신 투여 시작 후, 환자의 와파린 필요량이 1.5 mg/day에서 4.5 mg/day로 증가하였으며, 이는 약 200%의 증가를 나타냅니다. INR은 초기 단계에서는 주 2회 모니터링되었으며, 이후 안정화될 때까지 주 1회 측정되었습니다. 혈전색전증이나 주요 출혈 합병증 없이 약 2개월 후에 치료 INR 범위(2–3)에 도달하였습니다.

리팜피신-와파린 병용 투여는 고정된 용량 조절 전략보다는 개별화된 관리가 필요합니다. 빈번한 INR 모니터링, 적시의 용량 수정 및 약사의 개입은 이러한 임상적으로 유의미한 약물-약물 상호작용 동안 항응고 요법을 안전하게 유지하는 데 도움이 될 수 있습니다.

서론

와파린(Warfarin)은 쿠마린 유도체 계열에 속하는 항응고제입니다. 이 약물은 비타민 K가 2,3-에폭사이드 형태(비타민 K 에폭사이드)로 전환되는 것을 방해하여, 비타민 K 의존성 응고 인자(응고 인자 II, VII, IX 및 X)의 생성을 감소시키는 방식으로 작용합니다1. 와파린은 경구 투여가 가능하고 혈전색전성 질환(정맥 혈전색전증)의 치료뿐만 아니라 심장 판막 교체 수술이 필요한 환자 및 심방세동 환자의 치료에도 효과적이기 때문에 임상 현장에서 가장 빈번하게 처방되는 경구 항응고제 중 하나가 되었습니다. 와파린은 치료 효능 범위가 좁기 때문에 많은 약물-음식 상호작용의 영향을 받으며, 치료 효과를 위해 필요한 용량이 환자마다 매우 크게(최대 10배까지) 차이 날 수 있습니다2. 또한, cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) 및 vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1)의 다형성은 와파린의 대사와 민감도에 영향을 미치므로 필요한 와파린 용량 차이의 일부 원인이 됩니다. 이러한 다형성은 특정 인구 집단이 다른 집단보다 더 낮은 기본 와파린 용량을 필요로 하는 이유에 최소한 부분적으로 기여합니다3. 앞서 언급한 약물유전학적 요인들은 주로 약물-약물 상호작용에 의한 와파린의 정성적 효과보다는 초기 기본 용량 결정에 주로 영향을 미칩니다.

리팜피신(Rifampicin, 또는 rifampin)은 결핵(TB) 치료에 사용되는 1차 항생제입니다4. 리팜피신은 간의 시토크롬 P450 효소(특히 CYP3A4 및 CYP2C9)와 P-당단백질(P-glycoprotein) 수송체의 강력한 유도체로서, 리팜피신과 병용 투여되는 많은 약물의 제거 속도를 증가시킵니다5. 임상적으로 유의미한 약물-약물 상호작용이 흔히 발생하는 사례는 리팜피신이 와파린과 같이 치료 범위가 좁은 다른 약물과 함께 자주 사용된다는 점입니다. 중국에서 결핵과 혈전색전증을 동시에 앓고 있는 환자의 임상 관리는 상당한 복잡성을 띱니다. 통상적인 진료 시, 많은 처방자들은 리팜피신 병용 요법 시 항응고제 노출 감소에 대한 우려로 인해 경구 항응고제보다는 저분자 헤파린으로 환자를 관리하는 것을 선택합니다. 아픽사반(apixaban) 및 리바록사반(rivaroxaban)과 같은 직접 경구 항응고제(DOACs)는 많은 임상 환경에서 와파린의 매력적인 대안이 되지만, 리팜피신이 DOAC 대사 및 수송에 관여하는 중요한 경로인 시토크롬 P450 3A4(CYP3A4)와 P-당단백질(P-gp)을 모두 강력하게 유도하기 때문에 리팜피신과 함께 사용하는 것은 문제가 됩니다. 이러한 상호작용은 DOAC의 혈장 농도를 상당히 낮추어 잠재적으로 혈전색전 위험을 증가시킬 수 있습니다. 와파린과 달리 DOAC는 현재 국제 표준화 비율(INR)에 상응하는 일상적인 모니터링 지표가 부족하여, 리팜피신 병용 투여 중 개별화된 용량 조절이 어렵습니다.

인종 및 약물유전학적 특성은 개인별 기저 와파린 용량 요구량의 차이에 영향을 미치나, 이러한 요인들을 리팜피신으로 유도된 효소 유도의 인구 집단별 차이의 근거로 해석해서는 안 됩니다. 따라서 본 보고서는 리팜피신-와파린 상호작용의 인종별 차이를 비교하는 것을 목적으로 하지 않습니다. 그 대신, 장기간 와파린 치료를 받던 중 리팜피신 포함 치료가 필요한 결핵이 발생한 환자의 실제 사례를 제시하며, INR 모니터링 빈도, 와파린 용량 조절, 효소 유도 시점, 리팜피신 중단 후의 전환 관리 등 임상적으로 유의미한 약물-약물 상호작용을 관리하기 위한 약사 지원 전략을 기술하는 것을 목적으로 합니다.

증례 보고

폐동맥 내막 제거술 후 만성 혈전색전성 폐고혈압(CTEPH), 지속성 심방세동, 고혈압을 앓고 있으며 장기간 안정적인 와파린 치료를 받아온 64세 중국인 남성이 노력성 호흡곤란과 흉부 압박감으로 입원하였습니다. 환자의 병력으로는 수십 년간의 소뇌 위축증, 40년 이상의 고혈압, 30년 이상의 지속성 심방세동, 그리고 만성 혈전색전성 폐고혈압(CTEPH)이 포함되었습니다. 2020년 1월에 CTEPH 진단을 받았으며, 2020년 6월 15일에 저체온 심폐 우회술을 이용한 폐동맥 내막 제거술(PEA)을 받았습니다. 수술 후 흉부 압박감과 호흡곤란 증상은 상당히 개선되었습니다. 평가 결과 새로이 폐결핵 진단을 받아 리팜피신을 포함한 항결핵제 치료가 필요했으나, CTEPH와 심방세동으로 인해 평생 항응고 요법을 유지해야 하는 상태였습니다. 기저 신장 및 간 기능은 정상이었으며, 예정된 시술을 위해 와파린 투여를 일시적으로 중단한 후 에녹사파린 브릿지 요법과 함께 다시 시작하였습니다.

리팜피신 투여를 시작한 후, 환자는 약사가 주도하는 집중적인 INR 모니터링과 개별화된 와파린 용량 조절을 받았습니다. 와파린 용량을 1.5에서 4.5 mg/day까지 점진적으로 증량하였고 일시적인 INR 변동이 있었음에도 불구하고, 혈전색전증이나 출혈 사건 없이 치료적 항응고 상태가 성공적으로 유지되었습니다. 환자는 추적 관찰 기간 동안 임상적으로 안정된 상태를 유지하였습니다.

진단, 평가 및 계획

주요 임상적 과제는 리팜피신과 와파린 사이의 잘 알려진 상호작용을 관리하는 것이었으며, 이는 간 효소 유도를 통해 항응고 활성을 상당히 감소시킵니다. 와파린은 두 가지 거울상 이성질체를 포함하며, S-warfarin은 주로 CYP2C9에 의해 대사되고 R-warfarin은 CYP1A2 및 CYP3A4에 의해 대사됩니다. 리팜피신은 이러한 대사 경로를 유도하여 와파린의 제거율을 높이고 항응고 효과를 감소시킵니다6,7,8. 대체 항응고제가 고려되었으나, 리팜피신이 직접 경구 항응고제(DOAC)의 노출 또한 감소시키고, 와파린은 INR 모니터링을 통해 개별적인 용량 조절이 가능하다는 점에서 선택되지 않았습니다. apixaban 및 rivaroxaban과 같은 직접 경구 항응고제(DOACs)가 와파린의 널리 쓰이는 대체제로 사용되지만, 리팜피신이 CYP3A4 및 P-당단백질(P-gp)을 유도하여 DOAC 노출을 감소시키고 잠재적으로 항응고 효능을 저하시키기 때문에 리팜피신 치료 중에는 그 효능이 손상될 수 있습니다8,9. 더욱이, CTEPH를 동반한 PEA 후 환자들에 대한 증거에 따르면 DOACs가 VKAs보다 VTE 재발 위험이 더 높다고 시사되어, 본 사례에서 와파린을 선택한 근거가 되었습니다6.

환자는 출혈 위험이 허용 가능한 수준이며 지속적인 장기 항응고 요법이 필요한 것으로 평가되었습니다. 따라서 관리 계획은 리팜피신 치료 기간 동안 치료적 항응고 상태를 유지하기 위해 빈번한 INR 모니터링, 약사 주도의 용량 조절 및 지속적인 임상 감시를 통한 와파린 복용 유지를 강조했습니다.

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프로토콜

본 증례 보고서에서 인간 참여자를 대상으로 수행된 모든 절차는 기관 및/또는 국가 연구 위원회의 윤리 기준과 1964년 헬싱키 선언 및 이후 개정안 또는 그에 상응하는 윤리 기준에 따라 수행되었습니다. 본 보고서는 실험적 개입이 없는 일상적인 임상 진료를 기술하였으므로, 기관생명윤리위원회(IRB)는 윤리적 승인을 면제하였습니다. 본 증례 보고서 및 관련 데이터의 출판을 위한 서면 동의서를 환자로부터 얻었습니다.

1. 환자 기초 평가

  1. 항응고 상태 평가
    1. 리팜피신(rifampicin) 포함 항결핵 요법을 시작하기 전, 안정적인 와파린(warfarin) 유지 용량, 최근 INR 수치, 목표 INR 범위, 혈전색전증 이력 및 출혈 위험 요인을 포함하여 환자의 기저 항응고 상태를 평가하였다.
    2. 이어서 리팜피신과 관련된 와파린 효과 감소 및 개별화된 용량 조절의 필요성을 기술한 이전 보고서들을 근거로 약사 지원 항응고 관리 전략을 시행하였다10,11,12. 환자는 목표 INR 범위 2–3에서 와파린 1.5 mg/day로 2년 이상 안정적인 항응고 조절 상태를 유지하고 있었다.
    3. 치료 조절 전, 간 기능, 신장 기능, 헤모글로빈 농도 및 응고 지표를 포함한 기저 실험실 평가를 수행하였다. 입원 당시 환자의 INR은 1.97이었으며, 간 및 신장 기능 검사 결과는 정상 범위 내였다.
    4. 병용 약물, 식이 비타민 K 섭취 및 급성 질환 상태 등 와파린 반응에 영향을 줄 수 있는 임상적 요인 또한 검토하였다.
    5. 검증된 임상 점수 체계를 사용하여 환자의 혈전색전 및 출혈 위험을 평가하였다.
      ​참고: 환자의 CHA2DS2-VASc 점수는 2점이었고 HAS-BLED 점수는 1점으로, 장기 항응고 요법의 지속이 타당함을 뒷받침하였다.
  2. 상호작용 위험 평가
    1. 항결핵 요법 시작 전 리팜피신과 와파린 간의 잠재적 상호작용을 평가하였다. 리팜피신은 시토크롬 P450 효소, 특히 CYP2C9 및 CYP3A4의 강력한 유도제로 알려져 있으며, 이는 와파린 대사를 증가시켜 항응고 효능을 감소시킬 수 있다.
    2. 대안적인 항응고 전략을 평가하였다. 리팜피신에 의한 CYP3A4 및 P-당단백질(P-glycoprotein) 유도가 apixaban 및 rivaroxaban을 포함한 직접 경구 항응고제(DOAC)의 노출도를 감소시킬 수 있으므로, DOAC는 덜 적합한 것으로 판단되었다. 반면, 와파린은 INR 모니터링과 개별 용량 조절을 통해 항응고 강도를 직접 평가할 수 있었다.
    3. CYP2C9 및 VKORC1 변이와 같은 약물유전학적 요인이 기저 와파린 용량 요구량에 영향을 줄 수 있는 잠재적 요인임을 인지하였다. 다만, 이 환자에서 리팜피신으로 인한 효소 유도 정도를 추정하는 데에는 이를 사용하지 않았다.

2. 시술 전후 항응고 요법 관리

  1. 와파린 투약 중단
    1. 입원 중 침습적 시술이 계획되었기 때문에 2022년 4월 14일에 와파린 요법을 일시적으로 중단하였습니다. 혈전색전증 위험을 최소화하기 위해 중단 기간 동안 항응고 상태를 모니터링하였습니다.
    2. 환자가 지속성 심방세동이 있었고 장기적인 항응고 요법이 필요한 만성 혈전색전성 폐고혈압 병력이 있었으므로, 와파린 중단 기간 동안 일시적인 항응고 브릿징 요법을 시행하였습니다.
  2. 에녹사파린 브릿징 요법
    1. 에녹사파린 나트륨을 사용하여 치료적 브릿징 항응고 요법을 수행하였습니다. 환자의 체중이 약 60 kg인 점을 고려하여, 1회 약 1 mg/kg에 해당하는 에녹사파린 6000 IU(60 mg과 동일)를 12시간마다 투여하였습니다.
    2. 침습적 시술이 완료된 후 와파린 요법을 2.25 mg/day로 재개하였습니다. INR이 치료 범위로 돌아올 때까지 브릿징 요법으로서 에녹사파린을 병행 투여하였습니다.
    3. 적절한 항응고 조절이 이루어진 24시간 후에 에녹사파린 투여를 중단하였으며, 퇴원 시 와파린 용량을 3 mg/day로 조절하였습니다.

3. 리팜피신 요법 중 INR 모니터링

  1. 초기 유도 단계
    1. 리팜피신 포함 항결핵 치료(rifampicin 0.45 g/day, isoniazid 0.3 g/day, ethambutol 0.75 g/day, pyrazinamide 0.5 g 1일 3회)를 시작한 후, 체계적인 INR 모니터링을 수행하였다.
    2. 리팜피신 투여 시작 후 첫 2주 동안은 리팜피신으로 인한 효소 유도로 인해 이 기간 동안 와파린의 항응고 효과가 점진적으로 감소할 것으로 예상되었으므로, 주 2회 INR 측정을 수행하였다.
    3. 임상 약제팀에서 INR 결과를 검토하고 항응고 상태를 평가하여, 용량 조절 권고 사항을 담당 의사에게 전달하였다.
  2. 용량 조절 단계
    1. 순차적인 INR 측정값과 임상 반응에 따라 와파린 용량 조절을 수행하였다. INR 수치가 치료 범위 미만(INR <2.0)으로 유지될 경우, 주간 와파린 용량을 약 10–20% 증량하였다.
    2. INR 수치가 치료 범위를 초과한 경우, INR 상승 정도와 출혈 위험도에 따라 용량을 감량하거나 일시적으로 투여를 중단하였다.
    3. 초기 2주간의 모니터링 기간 이후, 안정적인 항응고 상태가 달성될 때까지 매주 INR 평가를 수행하였다. 환자의 와파린 용량은 퇴원 시 3 mg/day에서 리팜피신 병용 투여 기간 동안 4.5 mg/day로 점진적으로 증량되었다.
    4. 본 환자의 경우, 정기 모니터링 중 INR이 일시적으로 4.68까지 상승하였을 때 와파린을 1일간 중단하였으며, 재측정한 INR 수치가 3.21로 감소한 것을 확인한 후 다음 날 동일한 일일 용량(4.5 mg)으로 투여를 재개하였다.
    5. 비타민 K 보충제는 투여하지 않았으며, 출혈 사건은 발생하지 않았다. INR 급증이 일시적이었고 환자에게 출혈 증상이 없었으며, 고령, 신부전, 병행 항혈소판제 사용과 같은 고위험 요인이 없었기 때문에 보존적 치료를 선택하였다.

4. 리팜피신 중단 후 관리

  1. 리팜피신 중단 후, 효소 유도의 해소로 인해 와파린 노출이 증가하여 과도한 항응고 작용이 나타날 수 있으므로 지속적인 INR 모니터링을 계획하였습니다.
  2. INR 추세에 따라 와파린 용량 요구도를 재평가하였으며, 목표 INR 범위인 2–3을 유지하기 위해 필요한 경우 용량을 감량하였습니다.
    참고: 전체 관리 기간 동안 약사의 참여를 통해 INR 해석, 용량 조절, 환자 교육 및 항응고 관련 합병증 모니터링을 지원하였습니다.

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결과

리팜피신 치료 중의 항응고 반응

리팜피신 투여 전, 환자는 목표 INR 2.0–3.0을 유지하기 위해 와파린 1.5 mg/day (10.5 mg/week)로 안정적인 항응고 상태를 유지해 왔다. 리팜피신이 포함된 항결핵 요법을 시작한 후, 리팜피신으로 유도된 효소 유도로 인해 항응고제 노출이 감소함에 따라 환자의 와파린 필요량이 점진적으로 증가하였다.

와파린 유지 용량은 4.5 mg/day (31.5 mg/week)로 증량되었으며, 이는 리팜피신 노출 전 기선 용량 대비 약 20% 증가한 수치입니다. 약사의 지원을 통한 INR 모니터링과 개별화된 용량 조절을 거쳐, 리팜피신 병용 요법을 시작한 지 약 2개월 후에 INR은 점진적으로 치료 범위(2.0–3.0) 내로 돌아와 유지되었습니다(그림 1).

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토론

리팜피신-와파린 상호작용은 리팜피신이 효소 유도를 통해 항응고 효능을 상당히 감소시킬 수 있기 때문에 임상적으로 중요한 과제입니다. 와파린은 두 가지 거울상 이성질체로 구성되며, S-와파린은 주로 CYP2C9에 의해 대사되고 R-와파린은 주로 CYP1A2 및 CYP3A4에 의해 대사됩니다. 리팜피신은 이러한 대사 경로를 유도하여 와파린의 제거율을 높이고 항응고 활성을 감소시킵니다6,7,8. 효소 유도는 일반적으로 리팜피신 투여 시작 후 1~2주 이내에 발생하며, 약물 투여 중단 후 효소 회전율이 기저 수준으로 돌아오면서 점차 해소됩니다9,13.

본 사례에서 환자의 와파린 용량은 리팜피신 투여 전 1.5 mg/d...

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공개 사항

저자들은 본 연구와 관련하여 어떠한 이해상충도 없음을 밝힙니다. 원고 작성 과정에서 저자들은 언어 정밀도 향상 및 가독성 개선을 위해서만 인공지능(AI) 보조 도구를 사용하였습니다. 모든 과학적 내용, 데이터 해석 및 결론은 저자들에 의해 독립적으로 검토 및 검증되었습니다.

감사의 글

저자들은 본 사례 보고서의 출판에 동의해 준 환자와 가족에게 감사를 표합니다. 또한 환자 모니터링 및 항응고 요법 관리에 참여한 임상 약제팀의 지원에 감사드립니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
CHA2DS2-VASc 점수European Society of Cardiology 가이드라인 리소스https://www.escardio.org심방세동의 혈전색전증 위험 평가
컴퓨터 단층 촬영(CT) 스캐너China–Japan Friendship Hospital 방사선과기관 보유 장비폐결핵의 진단 및 추적 평가
Enoxaparin sodium 주사제Sanofi제품 정보: https://www.sanofi.com일시적 warfarin 중단 기간 동안의 가교 항응고 요법
GraphPad PrismGraphPad Software LLChttps://www.graphpad.com그림 작성 및 시각화
HAS-BLED 점수European Society of Cardiology 가이드라인 리소스https://www.escardio.org출혈 위험 평가
국제 표준화 비율(INR) 측정China–Japan Friendship Hospital 진단검사의학과기관 실험실 절차항응고 강도 모니터링
Microsoft ExcelMicrosoft Corporationhttps://www.microsoft.com데이터 기록 및 임상 타임라인 정리
Rifampicin 캡슐Zhejiang Shapuaisi Pharmaceutical Co., Ltd., China제조사 제공 제품 정보결핵 치료 및 효소 유도 노출
Mycobacterium tuberculosis 가래 배양China–Japan Friendship Hospital 임상미생물학 실험실기관 실험실 절차결핵 진단 확정
Warfarin sodium 정제Orion Corporation, Finland제품 정보: https://www.orionpharma.com장기 항응고 요법 및 용량 조절
WHO 출혈 척도World Health Organization>https://www.who.int출혈 합병증 평가

참고문헌

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