본 리뷰에서는 섬유화를 대사 이상 관련 지방간 질환(MASLD) 관련 간세포암 위험의 입증된 기초로 제시하며, 층화, 조기 진단 및 예방을 위한 근거 기반의 대사적, 미생물적 및 면역 조절 인자들을 평가합니다.
리뷰 논문
섬유화를 넘어선 대사 이상 관련 지방성 간질환의 간세포암: 대사적, 미생물적 및 면역적 결정 요인
* These authors contributed equally
이 논문에서
요약
초록
대사 기능 장애 관련 지방성 간질환(MASLD)은 간세포암(HCC)의 점점 더 중요한 원인이 되고 있습니다. 섬유화와 간경변은 여전히 HCC의 가장 잘 검증된 예측 인자로 남아 있지만, MASLD 관련 종양의 상당수 소수는 간경변 없이 진단됩니다. 본 내러티브 리뷰에서는 섬유화를 불필요한 것으로 취급하기보다, 위험 평가에 있어 '섬유화 그 너머'가 무엇을 의미해야 하는지를 평가합니다. 먼저 우리는 간경변이 없는 HCC 사례의 비율을 간경변이 없는 MASLD 인구에서 나타나는 훨씬 낮은 HCC의 절대 발생률과 구분합니다. 그런 다음 지질 독성 및 산화적 손상, 인슐린 및 인슐린 유사 성장 인자 신호 전달, 장-간 소통, 그리고 면역 재구성의 인간, 동물 및 in vitro 증거를 종합합니다. 우리는 가능성 있는 기전적 동인과 임상적 위험 수정 인자, 미래 위험 바이오마커, 조기 검진 검사 및 질병 수정 중재법을 구분합니다. 현재의 증거는 임상적 요인과 비침습적 섬유화 측정법을 이용한 섬유화 중심의 계층적 위험 층화를 지지하는 반면, 유전적, 단백질체학적, 미생물 및 면역 마커는 여전히 연구 단계에 있습니다. Resmetirom과 semaglutide는 F2–F3 섬유화를 가진 선택된 비경변 환자에서 MASH 조직학적 소견을 개선하지만, 대사 약물이나 비만 수술에 의한 직접적인 HCC 예방 효과에 대한 증거는 관찰 연구 수준이거나 부재합니다. 진행된 섬유화가 없는 MASLD의 경우 정기적인 감시는 정당화되지 않지만, F3 질환에서의 개별화된 평가와 다변량 위험 모델의 전향적 검증이 우선 과제입니다.
서론
이전에 비알코올성 지방간 질환으로 분류되었던 대사 기능 장애 관련 지방간 질환(MASLD)은 심혈관 대사 위험이 있는 상태에서 나타나는 간 지방증으로 정의되며, 비만 및 제2형 당뇨병의 증가와 함께 그 유병률이 높아졌습니다1,2. 질환의 범위에는 지방증, 대사 기능 장애 관련 지방간염(MASH), 섬유화, 간경변증 및 간세포암(HCC)이 포함됩니다. 섬유화는 간 관련 결과의 가장 강력한 조직학적 예측 인자이자 HCC 위험 평가를 위한 가장 실용적인 근거로 남아 있습니다3.
두 가지 서로 다른 역학적 수치가 자주 혼동됩니다. MASLD 관련 HCC 사례의 상당수 소수가 간경변증 없이 발생하지만, 비경변성 MASLD 환자 전체에서의 HCC 절대 연간 발생률은 낮습니다. 스웨덴의 생검 코호트에서 HCC 발생률은 단순 지방증의 1,000인년당 0.8명에서 비섬유성 지방간염 1.2명, 비경변성 섬유화 2.3명, 그리고 간경변증 6.2명으로 증가했습니다4. 미국의 대규모 퇴역 군인 코호트에서는 간경변증이 HCC 발생률을 1,000인년당 10.6명으로 증가시켰으며, 이는 MASLD 전체의 훨씬 낮은 인구 수준 발생률과 대조적입니다5.
이러한 구분은 임상적으로 중요합니다. 현재의 지침은 비경변성 MASLD 환자 전원에 대한 정기적인 HCC 감시 검사를 권장하지 않습니다. 미국간연구학회(AASLD)는 비경변성 MASLD에서 정기적인 감시 검사를 권장하지 않는 반면, 유럽 지침은 F3 미만에서의 감시 검사를 권장하지 않으며 F3 단계 질환의 경우 개별적인 고려를 허용합니다.2,6따라서 기전적 타당성은 근거 없는 감시 대상의 무분별한 확대(발생률이 매우 낮은 대규모 MASLD 인구 집단까지 포함하는 것)보다는, 더 나은 위험 계층화와 전향적 검증을 이끌어내는 동기가 되어야 합니다.
특정 섬유화 단계 내에서 여러 손상 요인이 위험도를 변화시킬 수 있습니다. 지질 과다, 산화적 손상, 인슐린 저항성, 고혈당, 장 유래 신호 및 면역 기능 장애는 DNA 손상, 증식 신호 전달 및 종양 감시 기능 저하를 촉진할 수 있습니다7,8. 이에 대한 근거는 다양합니다. 섬유화 및 대사성 동반 질환은 인간 대상의 종단적 연구로 뒷받침되는 반면, 많은 분자 경로들은 인간 조직의 횡단적 연구, 동물 모델 또는 in vitro 시스템에 의존하고 있습니다. 따라서 본 연구에서는 제안된 각 경로의 근거 수준을 식별하며, 상관관계를 인과관계의 증거로 간주하는 것을 지양합니다.
본 리뷰는 최근의 기술적 설명에 증거 등급 기반의 프레임워크를 추가합니다. 섬유화를 누적 손상의 검증된 통합 마커로 다루며, 추가 정보를 네 가지 범주인 타당한 인과적 동인, 임상적 위험 수정 인자, 미래 위험 대비 조기 종양 검출을 위한 바이오마커, 그리고 실행 가능한 질병 수정 또는 예방 표적으로 구성하였습니다.
리뷰 및 관점
섬유화는 핵심적이지만, 그것만으로는 충분하지 않음
섬유화는 만성 간세포 손상, 염증, 성상세포 활성화, 혈관 리모델링 및 복구 시도를 포괄합니다. 진행된 섬유화와 간경변은 저산소증, 비정상적인 강성, 염증성 신호 전달, 그리고 반복적인 세포 손실 및 재생을 유발합니다. 따라서 이러한 상태는 HCC 감시를 위한 가장 명확한 임상적 상태로 남아 있습니다2,6. 본 리뷰에서 '섬유화 너머(Beyond fibrosis)'라는 표현은 '섬유화가 없음'을 의미하는 것이 아니라, 섬유화 단계에 근거 기반의 수정 인자들을 추가하는 것을 의미합니다.
비경변성 MASLD-HCC는 악성 변성이 반드시 경변증을 필요로 하는 것은 아님을 보여줍니다. 하지만 사례 비율을 선별 검사의 효율로 해석해서는 안 됩니다. 체계적 문헌 고찰에 따르면 비경변성 질환이 MASLD 관련 HCC 사례의 상당 부분을 차지하지만, 무작위로 선정된 비경변성 MASLD 환자에서의 발생률은 일반적으로 감시 검사의 인정된 비용 효율성 임계값보다 낮게 유지됩니다3,9,10.
따라서 섬유화는 강력한 위험 증폭 요인이지만, 완전히 인과적인 모델은 아닙니다. 대사적 스트레스는 DNA를 손상시킬 수 있고, 인슐린 저항성은 성장 신호를 유지할 수 있으며, 미생물 불균형은 문맥 염증 유입을 추가할 수 있고, 지질이 풍부한 조직은 면역 감시 기능을 약화시킬 수 있습니다. 이러한 과정들은 초기 섬유화 과정과 겹칠 수 있으나, 이들의 점진적인 임상적 가치는 섬유화 및 기설정된 인구통계학적 위험 요인을 고려한 후에 입증되어야 합니다.
역학적 규모 및 감시 경계
발표된 추정치는 분모, 사례 확인 방법, 의뢰 환경 및 지리적 위치에 따라 다양합니다. 메타 분석 추정치에 따르면 MASLD 관련 HCC 사례의 약 4분의 1에서 3분의 1은 간경변증이 없을 수 있으며, 일부 코호트에서는 더 높은 비율을 보고하고 있습니다3,9. 이 비율은 HCC 사례의 구성을 나타내는 것이며, 간경변증이 없는 MASLD 환자가 HCC를 개발할 확률을 설명하는 것이 아닙니다.
최적의 조직학 기반 데이터는 단순 지방증, 비섬유화 MASH, 비경변성 섬유화 및 경변증 전반에 걸쳐 단조 증가하는 경향을 보여주지만, 각각의 F0, F1, F2 및 F3 단계에 대한 강력한 통합 발생률 추정치는 아직 확보되지 않았습니다4. 최신 코호트 연구 또한 종단적으로 상승한 Fibrosis-4 index (FIB-4) 수치가 고위험 비경변성 그룹을 식별한다는 것을 보여주지만, 절대적인 비율은 여전히 낮게 유지되고 있습니다11. 따라서 본 연구에서는 근거가 부족한 단계별 비율을 추론하는 대신 가용한 층화 데이터를 보고합니다.
고령, 남성, 제2형 당뇨병, 비만 및 지속적인 생화학적 손상은 HCC 위험을 높이며, 당뇨병은 섬유화 관련 기울기를 확대할 수 있습니다4,5. 가족력 및 유전적 소인은 추가적인 이질성을 더합니다12. 이러한 수정 요인들은 임상적으로 중요하지만, 이들의 절대적인 기여도는 기초 섬유화 정도, 조상, 지리적 요인, 경합 사망률 및 MASLD의 확진 여부에 따라 달라집니다.
결과적으로 가이드라인은 기본 토대보다는 세부적인 적용 범위에서 차이가 있습니다. 간경변증의 경우 반기별 감시가 필요하며, 미국 간질환 연구학회(AASLD)는 비간경변성 MASLD에서의 정기적인 감시를 권장하지 않습니다. 유럽 간학회(EASL)는 F3 단계에서 개별적인 고려를 허용하며, 이전의 미국 소화기학회 전문가 검토에서는 두 가지 비침습적 검사 결과가 일관되게 진행성 섬유화를 시사하는 경우 고려할 수 있도록 하였습니다2,6,13. 이러한 입장은 F0–F2 단계 질환의 포괄적인 스크리닝이 아니라, 진행성 섬유화에 대한 사례별 평가를 지지합니다.
증거 계층 및 구성 프레임워크
HCC 발생 이전에 수집된 증거에는 ‘인체 종단적(human longitudinal)’을, 진단 시점 또는 진단 이후에 측정된 혈액이나 조직에는 ‘인체 횡단적(human cross-sectional)’을, in vivo 기전 모델에는 ‘동물(animal)’을, 분리된 세포나 오가노이드에는 ‘in vitro’라는 용어를 사용합니다. 인체에서의 상관관계가 자동으로 인과관계를 의미하는 것은 아니며, 실험적으로 증명된 인과적 경로는 자동으로 임상적으로 유용한 바이오마커나 약물 표적이 되는 것은 아닙니다.
이 프레임워크는 네 가지 질문을 구분합니다. 첫째, 특정 경로가 암 발생을 타당하게 유도하는가? 둘째, 해당 경로가 섬유화 및 일반적인 임상 변수 외에 미래의 위험도를 수정하는가? 셋째, 검사가 미래의 HCC를 예측하거나 이미 존재하는 조기 종양을 검출하는가? 넷째, 중재 조치가 MASH 조직학적 소견을 개선하고, 관찰된 HCC 발생률을 낮추거나, 무작위 배정 임상시험에서 HCC를 직접적으로 예방하는가? 이러한 질문들을 분리함으로써 이전 버전에서 발생했던 과잉 해석을 줄일 수 있습니다. 이러한 기전적 경로, 위험 측정 및 임상적 적용을 통합하여 근거 등급을 매긴 프레임워크가 그림 1에 요약되어 있습니다.
지질 과잉 및 대사성 손상
간세포 손상 후의 ER 스트레스
영양 공급이 계속해서 높은 상태로 유지되면 간세포에는 유리 지방산, 콜레스테롤, 세라마이드, 디아실글리세롤 및 지질 과산화 생성물이 축적됩니다. 포화 지방산과 반응성 지질종은 미접힘 단백질 반응(unfolded protein response)의 구성 요소인 PERK, IRE1 및 ATF6를 활성화합니다. 지속적인 신호 전달은 단백질 항상성, 칼슘 조절 및 미토콘드리아 기능을 저해하며 염증, 세포 사멸 또는 스트레스 내성 생존 프로그램을 유도할 수 있습니다. 이러한 경로는 주로 세포 및 동물 모델에 의해 뒷받침되며, ER 스트레스 마커와 인간의 MASLD-HCC를 직접적으로 연결하는 종단적 증거는 제한적입니다7,14.
ER 스트레스는 염증성 전사를 활성화하고, 산화적 압력을 증가시키며, 간세포의 손실과 교체 주기를 심화시킬 수 있습니다. 사이토카인, 지질 매개체 및 인슐린 관련 성장 신호가 풍부한 간에서 반복적인 재생은 변형된 클론에 대한 선택 기회를 제공할 수 있습니다. 인간 대상 연구들은 대부분 인과적인 시간적 증거보다는 일치하는 조직 징후를 보여줍니다.
산화적 DNA 손상 및 게놈 불안정성
미토콘드리아의 지방산 산화는 초기에는 적응적이지만, 기질 과잉 상태가 지속되면 전자 누출과 활성 산소 종 생성이 증가할 수 있습니다. 지질 과산화 생성물과 함께 산화적 스트레스는 DNA, 단백질 및 세포막을 손상시키며 돌연변이 유발과 게놈 불안정성을 촉진할 수 있습니다. 실험 모델들은 이러한 연쇄 반응을 뒷받침하지만, 인간 데이터는 주로 연관성에 기반하며 이는 독립적인 원인이라기보다 질환의 중증도를 반영하는 것일 수 있습니다14,15.
손상된 간세포는 또한 Kupffer 세포와 성상 세포를 활성화하고 면역 세포군을 모집하는 위험 관련 분자 패턴을 방출합니다. 이로 인해 발생하는 루프는 보상적 증식을 유도하는 동시에 사이토카인과 산화 스트레스를 가중시킵니다. 이는 간경변증 이전의 발암 과정에 생물학적으로 타당한 경로를 제공하지만, 섬유화와 무관한 인간의 위험성이 감시 조사를 정당화할 만큼 충분히 큰지를 입증하지는 않습니다.
염증조절복합체와 만성 저등급 염증
지질독성 손상, 미토콘드리아 손상 및 장 유래 생성물은 NOD-like receptor family pyrin domain-containing 3 (NLRP3) 염증조절복합체 신호 경로를 포함한 선천 면역 경로를 활성화합니다. Caspase-1 활성화와 interleukin-1β 방출은 간세포 손상, 염증성 세포 모집 및 조직 리모델링을 강화할 수 있습니다. 이러한 하위 이벤트들은 실험적 증거에 의해 잘 뒷받침되는 반면, 인간의 MASLD-HCC 연구는 대부분 단면 연구입니다16,17.
초기 염증은 손상된 세포를 제거할 수 있지만, 지속적인 염증은 간에 사이토카인, 케모카인, 활성 산소종, 성장 인자 및 매트릭스 재구성 신호를 풍부하게 합니다. 이러한 조건 하에서 산화 스트레스를 견디고 세포사멸에 저항하는 클론들이 선택적 우위를 점할 수 있습니다.
간성상세포의 지질독성 신호전달
지질독성이 유발된 간세포는 수용성 매개체, 세포 외 소포, 지질 대사산물 및 위험 신호를 통해 간성상세포와 소통합니다. 성상세포는 세포 외 기질을 침착시켜 강도,로지굴 구조, 그리고 산소 및 영양소 구배를 변화시킵니다. 이러한 경로는 대사성 손상을 섬유화와 직접적으로 연결하며, 섬유화가 왜 누적된 발암 스트레스의 통합적 표지로 남아 있는지를 설명합니다8.
이러한 교환은 진행된 섬유화가 보이기 전부터 시작됩니다. 초기 매트릭스 리모델링이 이미 손상된 간세포의 생존 위치를 변화시킬 수 있으므로, 섬유화 과정과 비섬유성 대사 손상은 상호 배타적인 과정이라기보다 서로 중첩되는 과정입니다.
인슐린 저항성 및 성장 입력
IGF 신호 전달을 동반한 고인슐린혈증
인슐린 저항성과 제2형 당뇨병은 MASLD-HCC의 일관된 인체 위험 수정 인자입니다18. 보상성 고인슐린혈증은 인슐린 유사 성장 인자(IGF)의 생체 활성을 증가시키고 인슐린 또는 IGF 수용체와 결합하여, 생존, 증식, 혈관 신생 및 세포 사멸 저항성을 지원하는 phosphoinositide 3-kinase–protein kinase B (PI3K-AKT) 및 Rat sarcoma-extracellular signal-regulated kinase (RAS-ERK) 프로그램을 활성화할 수 있습니다. 이러한 역학적 연관성은 인체에서 확인된 것이며, 구체적인 하위 인과 사슬은 주로 종양 조직 및 실험 모델에 의존합니다19.
간의 인슐린 저항성은 선택적입니다. 즉, 인슐린이 당신생합성을 억제하는 데는 실패하는 반면, 지방 생성 및 세포 증식 반응은 지속될 수 있습니다. 따라서 간은 지방 축적과 성장 신호 모두에 동시에 노출될 수 있습니다. 고인슐린혈증은 검증된 단독 HCC 바이오마커가 아니라, 전신 대사 기능 장애의 지표이자 타당한 발암성 입력 인자로 간주되어야 합니다.
IRS-1, PI3K, AKT 및 mTOR 입력
인슐린 수용체 기질의 비정상적인 인산화는 PI3K, AKT 및 ERK를 통한 유사분열 신호 전달은 유지하면서 대사적 인슐린 작용을 약화시킬 수 있습니다. 이러한 경로들은 포도당 이용, 지질 합성, 생존 및 증식을 조절합니다20,21. 인간 종양에서는 일반적으로 이러한 경로의 활성화가 나타나지만, 이러한 활성화가 비경변성 MASLD에서 HCC를 독립적으로 예측한다는 증거는 여전히 제한적입니다.
mTOR는 성장 인자 입력, 아미노산 공급 및 세포 에너지 상태를 통합합니다. 과도한 mTORC1 활성은 단백질 합성, 지질 생성 및 세포 생존을 증가시킵니다. 리소좀에 위치한 IRTKS 응집체는 실험적으로 mTORC1 활성화, MASLD 및 HCC와 연관되어 있으며, 이는 영양소 감지 과정이 이 경로 내에 있음을 나타냅니다. 치료법 적용 가능성은 현재 전임상 단계에 머물러 있습니다22.
포도당 관련 대사 재편성에서의 AKR1B1
고혈당, 지질 과잉 및 인슐린 저항성은 성장과 산화환원 균형을 유지하는 당분해 및 지방 생성 프로그램을 촉진합니다. 인체 시료, 세포 시스템 및 마우스 모델 분석을 통해 MASLD 관련 HCC에서 AKR1B1이 고혈당으로 유도된 대사 재프로그래밍과 연관되어 있음이 밝혀졌습니다23. 이러한 다각적인 증거는 AKR1B1을 유망한 표적으로 만들지만, 아직 임상적 화학 예방 데이터는 없는 상태입니다.
제2형 당뇨병이 HCC 위험을 증가시키기 때문에 이 경로는 임상적으로 유의미하지만, 해당 효소를 검증된 예측 인자로 취급해서는 안 됩니다. 임상 적용을 위해서는 약리학적 특이성, 안전성 데이터 및 경로 억제가 암 발생률을 변화시킨다는 전향적 근거가 필요합니다.
당뇨병성 간 손상에서의 AGE-RAGE 신호 전달
고혈당은 단백질과 지질의 비효소적 당화를 촉진합니다. 최종당화산물-최종당화산물 수용체(AGE-RAGE)는 NF-κB 관련 염증 및 산화 신호 전달을 활성화할 수 있습니다. 이러한 경로는 기전적으로 타당하나, MASLD-HCC에 특이적인 인체 증거는 부족하므로, 검증된 치료 표적이라기보다 잠재적 드라이버로 분류되어야 합니다.
고혈당 상태의 간에서는 인슐린 및 IGF 신호 전달이 산화 스트레스, 염증 및 대사 재편성과 수렴합니다. 이러한 수렴은 섬유화가 고려되었을 때 당뇨병이 HCC 위험을 변형시키는 이유를 부분적으로 설명할 수 있으며, 동시에 왜 단일 경로 바이오마커만으로는 충분하지 않은지를 보여줍니다.
장 유래 문맥 신호
간 면역 활성화를 동반한 장벽 누출
간은 문맥혈을 지속적으로 샘플링합니다. MASLD에서 장벽 결함은 세균 생성물과 미생물 대사물이 Kupffer 세포, 성상 세포, 내피 세포 및 간세포에 도달하게 할 수 있습니다. 인간 마이크로바이옴 및 대사체 연구는 상관관계를 보여주는 반면, 동물 전이 및 섭동 연구는 더 강력한 인과적 근거를 제공합니다. 다만 약물, 식단, 지리적 요인 및 시퀀싱 방법이 주요 교란 변수로 남아 있습니다16,17.
장벽 기능 장애는 밀착 연접의 붕괴, 점액질의 변화, 식이 스트레스, 담즙산 불균형 및 미생물 불균형 이후에 발생할 수 있습니다. 미생물 생성물이 지질 손상을 입은 간에 도달하면 선천 면역 활성화를 지속시키고 MASH, 섬유화 및 종양 허용성 재형성을 촉진할 수 있습니다.
TLR4에 의한 엔도톡신 감지
그람 음성균의 세포막 성분인 리포폴리사카라이드(LPS)는 쿠퍼 세포 및 기타 간 세포의 Toll-like receptor 4 (TLR4)를 활성화합니다. 지속적인 LPS-TLR4 신호 전달은 사이토카인과 케모카인을 유도하고, 염증 세포를 모집하며, 간세포를 손상시키고, 성상 세포를 활성화합니다. 이러한 하위 연쇄 반응은 실험 체계에서 확립되었으나, 인간의 혈중 LPS 측정값은 가변적입니다16.
지속적인 LPS-TLR4 신호 전달은 염증, 생존 신호 및 재생성 증식을 유지함으로써 HCC를 촉진할 수 있습니다. 이 경로는 간경변증 이전에 작동할 수 있으므로 비경변성 HCC의 기전과 부합하지만, 아직 무작위 대조 시험을 통해 HCC 예방 효과가 입증된 미생물군집 표적 중재법은 없습니다.
담즙산 신호 전달에서의 FXR 및 TGR5
장내 미생물은 1차 담즙산을 2차 담즙산으로 전환하며, 미생물 불균형(dysbiosis)은 farnesoid X receptor (FXR) 및 Takeda G protein-coupled receptor 5 (TGR5)를 통한 신호 전달을 변화시킬 수 있습니다. 이러한 수용체들은 지질 및 포도당 대사, 염증 및 면역 반응을 조절합니다. 인체 대상 연구에서는 담즙산 프로파일의 변화가 나타났으며, 발암 과정에 미치는 기전적 영향은 주로 동물 및 세포 모델을 통해 입증되었습니다17.
이차 담즙산은 세포 노화, DNA 손상 반응 및 염증에 영향을 미칠 수 있습니다. 담즙산 균형을 복원하는 것은 생물학적으로 매력적인 접근법이지만, 임상적 근거는 아직 MASLD에서의 HCC 예방을 위한 담즙산 마커나 수용체 표적 치료를 뒷받침하지 않습니다.
미생물 섬유질 대사산물 및 면역 균형
장내 박테리아는 식이 섬유를 아세테이트, 프로피오네이트 및 부티레이트로 전환합니다. 이러한 단쇄 지방산은 상피 장벽의 무결성을 유지하고 면역 톤을 조절합니다. MASLD에서 이러한 성분의 풍부도나 분포의 변화가 보고되었으나, 인간 HCC와의 방향성 및 인과적 관련성은 여전히 불분명합니다17.
식단, 프리바이오틱스, 프로바이오틱스 및 기타 미생물군집 유도 접근법이 장벽 기능, 내독소 노출 및 염증에 미치는 영향에 대해 테스트될 수 있습니다. 이러한 방법들은 간세포암(HCC) 예방을 위해 여전히 연구 단계에 있으며, 확립된 예방 요법으로 제시되어서는 안 됩니다.
지방간의 면역 리모델링
손상에서 억제까지의 Kupffer 세포
Kupffer 세포는 간세포 손상, 미생물 생성물, 지질 대사산물 및 사이토카인을 감지합니다. 초기 MASLD는 염증 프로그램을 유도할 수 있는 반면, 질환이 진행됨에 따라 대식세포가 모집되어 이질적인 억제성 또는 종양 촉진 상태로 이어집니다. 인간 조직에서도 이러한 이질성이 확인되지만, 계보 특이적인 인과적 역할은 주로 실험 모델을 통해 정의됩니다24.
염증성 대식세포는 산화 및 재생 압력을 가하며, 이후의 억제 상태는 항종양 T 세포를 제한할 수 있습니다. 따라서 대식세포의 가소성은 대사적 손상과 면역 회피 사이의 신뢰할 만한 가교 역할을 하지만, 대식세포를 광범위하게 표적화하는 것은 숙주의 방어 및 회복 능력을 손상시킬 수도 있습니다.
지질이 풍부한 간에서의 MAIT 세포 감소
점막 관련 불변 T (MAIT) 세포는 간의 미생물 방어 및 종양 감시에 기여합니다. 중개 연구에 따르면, 다가불포화 지방산으로 유도된 지질 과산화가 MAIT 세포의 대사적 고갈 및 페로토시스와 연관되어 있으며, 이는 인간 표본 및 기전 실험을 통해 뒷받침되었습니다15. MAIT 세포를 보존하는 것이 인간의 HCC를 예방할 수 있는지 여부는 아직 밝혀지지 않았습니다.
이 경로는 지질 조성과 면역 부전을 연결하며, 심각한 섬유화가 진행되기 전 종양 허용성에 대한 검증 가능한 설명을 제공합니다. 이는 임상적으로 즉시 적용 가능한 중재법이라기보다, 면역 예방 표적의 후보로 남아 있습니다.
Tim-3와 관련된 수지상 세포의 페로토시스
수지상 세포는 종양 항원을 제시하고 세포 독성 T세포 반응을 유도합니다. 인간 간세포암(HCC) 조직, 세포 시스템 및 지방간염 관련 마우스 모델은 T세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인 함유-3(Tim-3)를 수지상 세포의 페로토시스, 항원 제시 감소 및 CD8+ T세포 면역 손상과 연관시킵니다25. 따라서 Tim-3 차단은 확립된 예방법이 아닌 전임상적으로 지지되고 있습니다.
지방간은 뚜렷한 면역 결함이 있으므로, 이 경로는 면역 요법 반응에도 영향을 미칠 수 있습니다. 이를 실제 적용하기 위해서는 수지상 세포의 생존력을 회복시키는 것이 간 염증을 악화시키지 않으면서 임상적 결과를 개선한다는 증거가 필요할 것입니다.
조절 T 세포 및 CD8+ T 세포 억제
조절 T 세포는 면역 관용을 유지하지만 항종양 면역을 억제할 수 있습니다. 인체 조직 및 실험 연구에 따르면 MASH 및 MASLD 관련 HCC의 확장이 사이토카인 매개 및 접촉 의존적 메커니즘을 통해 CD8+ 세포독성 T 세포를 억제할 수 있음을 시사합니다26. 이러한 증거는 생물학적 타당성을 뒷받침하며, 검증된 혈중 위험 마커는 아닙니다.
치료적 균형을 맞추는 것은 어렵습니다. 무분별한 고갈은 간 손상을 심화시킬 수 있는 반면, 과도한 억제는 종양 감시 기능을 약화시킬 수 있습니다. 따라서 모든 중재 요법에는 바이오마커 기반의 환자 선별이 필요합니다.
억제성 골수세포 및 면역요법에 대한 반응
골수유래 억제세포는 T세포 활성화를 억제하고, 활성산소를 생성하며, 아미노산 대사를 변화시켜 종양 진행을 돕습니다. 이러한 세포들은 지방이 축적되고 염증이 생긴 간에 누적되어 대식세포, 조절 T세포 및 종양 세포와 상호작용합니다. MASLD 관련 HCC에 대한 근거는 주로 조직 기반 및 실험적 데이터에 기초합니다27.
억제성 골수성 니치(suppressive myeloid niche)는 면역요법 반응의 불균형에 기여할 수 있습니다. 이러한 세포의 모집이나 기능을 차단하는 것은 실험적으로 매력적이지만, 간 염증을 악화시킬 위험과 예방 임상 시험의 부재로 인해 치료 적용 준비 수준은 낮은 상태입니다. 후보 메커니즘, 뒷받침하는 증거, 인간 검증 범위 및 치료 준비 수준은 표 1에 요약되어 있습니다.
| 후보 메커니즘 | 1차 근거 | 인체 검증 | 해석 | 치료 준비도 |
| 지질독성, 소포체 스트레스, 산화적 DNA 손상 | 세포 및 동물 모델; 인체 조직 시그니처 | 단면적 연구; 종단적 검증 제한적임 | 섬유증 발생과 중첩되는 가능성 있는 동인 | 전임상 |
| 인슐린/IGF-PI3K-AKT-mTOR 신호 전달 | 인체 대사 역학 및 종양 및 실험 생물학 | 당뇨병은 위험 수정 요인으로 검증되었으며, 경로 활성은 단독 예측 인자가 아닙니다. | 위험 조절 인자 및 가능성 있는 드라이버 | 심혈관계 대사 치료법은 확립되었으나, HCC 예방 효과는 입증되지 않음 |
| AKR1B1 및 고혈당성 재배선 | 인체 시료, 세포 시스템 및 마우스 모델 | 초기 중개 연구 증거 | 당뇨병 관련 가능성 있는 드라이버 유전자 | 전임상 |
| 장벽 붕괴와 LPS-TLR4 | 인체 마이크로바이옴/대사체 연관성; 동물 섭동 연구 | 식단, 약물, 지리적 요인 및 방법에 의한 교란 | 개연성 있는 문맥 내 염증성 유입 | 검증된 간세포암 예방 중재법 없음 |
| 담즙산, FXR/TGR5 및 미생물 대사체 | 인체 프로파일링 및 동물/세포 모델 | 연합적 및 이질적 | 후보 수정자; 인과관계 불분명 | 연구용의 |
| 대식세포 리모델링 | 인체 조직 및 동물 모델 | 표현형의 이질성이 확인되었으나, 예측 가치는 불분명함 | 염증 및 억제 역할은 단계에 따라 상이함 | 전임상; 안전성 우려 |
| MAIT 세포 및 수지상 세포의 페로토시스 | 기전적 세포/마우스 연구를 병행한 인체 시료 연구 | 중개연구이나 전향적이지는 않음 | 지질 스트레스와 면역 회피의 연관성 | 전임상 |
| 조절 T 세포 및 억제성 골수세포 | 인체 조직 및 실험 모델 | 검증된 순환 결정 임계값 없음 | 종양 허용성 면역 재구성 | 전임상; 상황 의존적 독성 |
표 1: 후보 기전, 증거 수준, 인간 검증 및 치료 준비도.약어: AKR1B1, aldo-keto reductase family 1 member B1; AKT, protein kinase B; ER, 소포체; FXR, farnesoid X receptor; HCC, 간세포암; IGF, 인슐린 유사 성장 인자; LPS, 리포폴리사카라이드; MAIT, 점막 관련 불변 T 세포; mTOR, mechanistic target of rapamycin; PI3K, phosphoinositide 3-kinase; TGR5, Takeda G protein-coupled receptor 5; TLR4, Toll-like receptor 4.
위험 예측, 조기 발견 및 예방
확립된 임상 및 섬유화 중심 위험 지표
위험 평가는 섬유화 단계와 일상적으로 확인 가능한 임상 요인부터 시작해야 합니다. FIB-4는 비용이 저렴하며 섬유화 위험을 분류하는 데 널리 사용됩니다. 반복적으로 높은 수치가 나타나는 경우 향후 HCC 발생률이 더 높은 집단을 식별할 수도 있습니다11. ELF(enhanced liver fibrosis) 검사, 진동 제어 일시적 탄성 측정법(vibration-controlled transient elastography) 및 자기공명 탄성 측정법(magnetic resonance elastography)은 진행성 섬유화 평가를 정밀하게 해주지만, 이는 주로 종양 특이적 경로보다는 누적된 간 손상을 측정하는 것입니다2.
연령, 성별, 제2형 당뇨병, 비만, 간 효소, 혈소판 수 및 가족력을 섬유화 지표에 추가하여 분석할 수 있습니다. 연령-남성-ALBI-혈소판(aMAP) 점수는 다양한 만성 간 질환에 걸쳐 광범위한 HCC 위험 검증을 거쳤으나, 비바이러스성 질환 환자가 상대적으로 적게 포함되었습니다28. 연령, 성별, 당뇨병, 비만, 알라닌 아미노전이효소 및 γ-글루타밀 전이효소를 이용한 한국인의 비경변성 NAFLD 모델은 양호한 내부 및 외부 성능을 보였으나, 지리적 전이 가능성과 비용 효율적인 감시 임계값에 대해서는 추가적인 검증이 필요합니다29.
미래 위험 분석을 위한 유전학 및 멀티오믹스 접근법
patatin-like phospholipase domain-containing 3 (PNPLA3), transmembrane 6 superfamily member 2 (TM6SF2), glucokinase regulator (GCKR) 및 membrane-bound O-acyltransferase domain-containing 7 (MBOAT7)의 변이는 간 지방 축적 또는 질환 위험을 증가시키는 반면, HSD17B13 변이는 보호 효과가 있을 수 있습니다. 이러한 유전자 좌위들을 결합한 다유전자 점수는 심각한 섬유화가 없는 일부 환자를 포함한 지방간 코호트에서 HCC와 연관이 있었으나, 민감도가 제한적이었으며 조상 집단별 보정이 여전히 필요합니다30. 유전학은 평생의 감수성을 정밀하게 분석할 수 있지만, 이미 존재하는 종양을 검출하지는 못합니다.
단백질체학, 전사체학, 대사체학, 지질체학 및 마이크로바이옴 시그니처는 활발한 연구 분야입니다. 예후 예측을 위한 간 분비체 패널이 진행성 섬유화의 장기적 위험 층화 능력을 입증하였으나, 원인론적 이질성과 제한적인 MASLD 특이적 검증으로 인해 즉각적인 사용에는 제약이 있습니다31. 성장분화인자 15, 안지오포이에틴 유사 단백질 8, 아포리포단백질 비율, 담즙산 프로파일 및 미생물 시그니처는 섬유화 및 임상 변수 외의 추가적인 가치가 입증되지 않았으므로 탐색적 결과로 제시되어야 합니다32,33,34.
조기 HCC 검출은 서로 다른 과업입니다
미래 위험 바이오마커는 수년에 걸쳐 누가 HCC를 발병할 가능성이 있는지 추정하는 반면, 조기 검출 검사는 이미 존재하는, 대개 무증상인 종양을 찾는 것을 목표로 합니다. 이미 감시 기준을 충족하는 환자의 경우, 초음파와 α-fetoprotein 검사가 표준 접근 방식으로 유지되고 있습니다6. 비만은 초음파 가시화 능력을 저하시킬 수 있으며, 가시화가 불충분할 때는 대체 영상 진단법이 필요할 수 있습니다.
GALAD는 성별, 연령, α-fetoprotein, α-fetoprotein-L3 및 des-γ-carboxy prothrombin을 결합한 지표로, NASH 코호트에서 조기 진단 성능을 입증하였습니다35. GALAD, HCC 조기 진단 스크리닝 알고리즘 및 순환 cell-free DNA 패널은 현재 검증 단계에 있는 조기 진단 도구이며, 이를 장기 위험 점수와 혼동해서는 안 되며 기저 발생률이 너무 낮은 인구 집단에서 감시 조사를 정당화하는 용도로 사용해서는 안 됩니다.
계층형 모델의 검증 요구사항
유용한 모델은 성별, 연령, 당뇨병, 비만, 혈통 및 지리적 요인에 걸쳐 보정 및 판별 능력을 입증해야 하며, 섬유화 이상의 가치를 더해야 하고, 감시 이득과 연계된 결정 임계값을 정의해야 하며, 전향적 외부 검증을 거쳐야 합니다. 환자-대조군 샘플에서 개발된 모델은 스펙트럼 편향에 취약하며, 마이크로바이옴 및 멀티오믹스 신호는 표준화된 전분석 및 분석 플랫폼이 필요합니다.
따라서 즉각적인 임상적 기회는 보수적인 계층화에 있습니다. 즉, 섬유화 및 기확립된 임상 변수를 우선적으로 사용하고, 실험적 마커는 연구용으로 남겨두며, 모든 단계에서 미래 위험 점수와 조기 진단 분석법을 구분하는 것입니다. 주요 위험 마커와 모델, 그 의도된 용도, 검증 상태 및 주요 한계점은 표 2에 요약되어 있습니다.
| 마커 또는 모델 | 의도된 용도 | 검증 상태 | 주요 한계점 |
| 조직학적 섬유화 단계 | 미래 HCC 위험 | 가장 잘 검증된 기반 | 생검 필요; 샘플링 변동성 |
| FIB-4 및 종단적 FIB-4 | 섬유화 분류 및 미래 위험 농축 | 섬유화에 대해 널리 검증됨; HCC 위험 구배 보고됨 | 연령 의존성; 낮은 양성 예측도 |
| ELF, VCTE, MRE | 진행성 섬유화 평가 및 미래 위험 농축 | 섬유화 단계/결과에 대해 검증됨 | 종양 특이적이지 않음; 접근성 및 컷오프 값의 다양성 |
| 연령, 성별, T2D, 비만, 간 기능 검사 | 임상적 미래 위험 수정 인자 | 일관된 코호트 증거 | 절대적 위험은 여전히 섬유화에 의존함 |
| aMAP | 미래 HCC 위험 | 대규모 다원인 검증 | 제한적인 MASLD 특이적 대표성 |
| 비경변성 NAFLD-HCC 임상 모델 | 미래 HCC 위험 | 한국 전국 단위 개발 및 병원 검증 | 국제적 전향적 검증 필요 |
| PNPLA3/TM6SF2/GCKR/MBOAT7/HSD17B13 PRS | 유전적 미래 감수성 | 후향적 코호트 | 조상 보정 및 제한된 민감도 |
| PLSec 및 기타 프로테오믹스/멀티오믹스 패널 | 미래 HCC 위험 | 초기 코호트 검증 | 분석 표준화; 제한적인 MASLD 특이적 데이터 |
| GDF15, ANGPTL8, ApoB/A1, 지질/담즙산/마이크로바이옴 프로필 | 탐색적 미래 위험 농축 | 대부분 단면 연구 또는 소규모 코호트 | 증분 가치 및 임계값 미입증 |
| 초음파 및 AFP | 조기 HCC 검출 | 감시 대상 환자의 가이드라인 표준 | 비만 시 시각화 저하 |
| GALAD 및 기타 혈액 패널 | 조기 HCC 검출 | 유망한 환자-대조군 및 코호트 데이터 | 검증된 감시 전략을 대체할 수 없음 |
표 2: 의도된 용도, 검증 상태 및 한계점에 따른 위험 마커와 모델. 약어: AFP, alpha-fetoprotein; ANGPTL8, angiopoietin-like protein 8; ApoB/A1, apolipoprotein B/apolipoprotein A1 비율; aMAP, age-male-ALBI-platelets; ELF, enhanced liver fibrosis; FIB-4, Fibrosis-4 지수; GALAD, 성별, 연령, AFP-L3, AFP 및 des-gamma-carboxy prothrombin; GDF15, growth differentiation factor 15; HCC, 간세포암; MASLD, 대사 기능 장애 관련 지방간 질환; MRE, 자기공명 탄성도 검사; NAFLD, 비알코올성 지방간 질환; PLSec, 예후적 간 분비체 시그니처; PRS, 다유전자 위험 점수; T2D, 제2형 당뇨병; VCTE, 진동 제어 일시적 탄성도 검사; GCKR, glucokinase regulator; HSD17B13, hydroxysteroid 17-beta dehydrogenase 13; MBOAT7, membrane-bound O-acyltransferase domain-containing 7; PNPLA3, patatin-like phospholipase domain-containing 3; TM6SF2, transmembrane 6 superfamily member 2.
암 위험이 높은 MASLD의 예방
생활 습관 및 체중 감량
식단의 질 개선, 신체 활동, 지속적인 체중 감량, 절주, 그리고 당뇨병, 이상지질혈증 및 고혈압의 최적 관리는 여전히 MASLD의 1차 치료법입니다2. 이러한 중재법은 체중, 인슐린 민감성, 지방증 및 심장 대사 결과를 개선하며 섬유화를 늦출 수 있습니다. HCC 예방에 대한 직접적인 무작위 대조 증거는 이용 가능하지 않습니다.
대사성 비만 수술은 상당한 체중 감소와 MASH 증상의 개선을 유도할 수 있습니다. 섬유화가 진행된 MASH 환자를 대상으로 한 관찰 코호트 연구에서 수술은 주요 간 합병증의 발생 빈도를 낮추는 것과 관련이 있었으나, HCC 발생 사례는 드물었으며 암 예방 효과를 복합 결과의 다른 구성 요소와 분리하여 분석할 수는 없었습니다36.
MASH 표적 및 인크레틴 기반 치료법
MASH는 MASLD 내에서 임상적 조치가 가능한 염증 단계이며, 특히 F2–F3 섬유화가 동반된 경우에 그러합니다. 3상 무작위 배정 임상시험 결과, 갑상선 호르몬 수용체-β 작용제인 resmetirom과 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 작용제인 semaglutide가 F2–F3 섬유화를 동반한 비간경변성 MASH에서 사전 정의된 조직학적 평가지표를 개선하는 것으로 나타났습니다37,38. 이러한 결과는 적응증에 맞는 환자들에게 질병 수정 치료를 제공하는 근거가 되지만, 두 임상시험 모두 HCC 예방 효과를 입증하지는 못했습니다.
Tirzepatide는 2상 무작위 대조 시험에서 MASH 해소 및 섬유화 관련 이차 평가 지표를 개선했습니다39. 나트륨-포도당 공동수송체-2 억제제 사용은 MASLD 및 제2형 당뇨병 환자의 대규모 후향적 코호트에서 HCC 발생률 감소와 관련이 있었으나, 잔여 교란 변수의 가능성이 남아 있습니다40. 따라서 조직학적 효능, 대사적 이점 및 관찰적 HCC 연관성은 서로 다른 수준의 근거로 보고되어야 합니다.
실험적 화학예방 표적
지질 과산화 감소, MAIT 또는 수지상 세포 기능 보존, AKR1B1 억제 또는 mTORC1 조절은 기전 연구를 통해 도출된 후보 접근법들입니다15,22,23,25. 이 중 어느 것도 일상적인 HCC 화학예방에 즉시 적용할 준비가 되지 않았습니다. 대사 또는 면역 경로에 대한 광범위한 간섭은 숙주 방어 또는 간 재생을 저해할 수 있으며, 예방 임상 시험에는 고위험군 농축과 장기간의 추적 관찰이 필요할 것입니다.
현재로서는 근거 기반의 적응증이나 임상 시험 외에, 단지 MASLD 관련 HCC를 예방하기 위한 목적으로만 약물 치료제를 처방해서는 안 됩니다. 화학 예방 연구에서는 대상 인구, 경쟁 위험, 독성 내성 및 암 특이적 종점을 정의해야 합니다41.
위험도 기반 맞춤형 감시
간경변증은 여전히 표준 감시 임계값으로 유지됩니다. F3 단계 질환의 경우, 연령, 성별, 당뇨병, 비만, 가족력, 비침습적 검사 일치도 및 섬유화 단계가 실제보다 낮게 평가되었을 가능성을 고려하여 개별화된 평가를 수행할 수 있습니다. F0–F2 단계의 MASLD에 대해서는 기전적 위험 요인이 존재하는 경우라도 현재로서는 정기적인 감시를 지원하는 근거가 부족합니다2,6.
전향적 연구를 통해 계층형 모델이 연간 HCC 발생률 및 감시 이점이 허용 임계값을 초과하는 하위 집단을 식별할 수 있는지 테스트해야 합니다. 또한 보정, 비용 효율성, 위양성 검사의 위해성, 그리고 지리적 및 인구통계학적 그룹 간의 성능을 보고해야 합니다.
결론
섬유화는 MASLD 관련 HCC 위험의 검증된 기초로 남아 있습니다. 비경변성 종양은 모든 사례에서 섬유화가 필수적인 최종 단계는 아님을 보여주지만, 선택되지 않은 비경변성 MASLD에서의 낮은 절대 발생률은 일괄적인 감시 권고의 기전적 타당성을 제한합니다.
지질독성 및 산화적 손상, 인슐린 및 IGF 신호 전달, 장 유래 염증, 그리고 면역 리모델링이 가능성 있는 기여 요인이며, 각각 서로 다른 수준의 근거를 가지고 있습니다. 인간의 종단적 근거는 섬유화 및 임상적 대사 조절 인자에서 가장 강력하게 나타나며, 많은 분자 경로들은 조직 연구, 동물 모델 또는 in vitro 실험에 의해 지지되고 있습니다. 미래 위험도를 예측하는 바이오마커는 조기 종양 검출을 위한 검사와 명확히 구분되어야 합니다.
현재의 진료 관행은 간세포암(HCC) 예방에 대한 입증되지 않은 주장을 지양하는 한편, 섬유화 중심의 계층적 평가와 근거 기반의 MASH 치료를 시행해야 합니다. 우선순위는 다변량 위험 모델의 전향적 검증, 표준화된 멀티오믹스 분석, 그리고 명확하게 농축된 대상군을 통한 암 특이적 종점의 예방 임상 시험입니다.
그림 1: 섬유화를 넘어선 MASLD 관련 HCC의 증거 등급 기반 프레임워크. 중앙 경로는 대사 기능 장애 관련 지방성 간질환(MASLD)에서 대사 기능 장애 관련 지방간염(MASH), 섬유화/간경변, 그리고 간세포암(HCC)으로 이어지는 진행 과정을 보여주며, 간경변 없이도 HCC가 발생할 수 있음을 나타낸다. (A) 대사성 염증 및 지질 독성에는 소포체(ER) 스트레스, 활성 산소종(ROS), DNA 손상 및 NLRP3 인플라마좀 신호 전달이 포함된다. (B) 인슐린 저항성 및 발암 신호 전달에는 인슐린 유사 성장 인자-1 수용체(IGF-1R), 인슐린 수용체 기질-1(IRS-1), 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K), 단백질 키나아제 B(AKT), 라파마이신 표적 단백질 복합체 1(mTORC1), 알도-케토 환원효소 가족 1 멤버 B1(AKR1B1), 최종당화산물-최종당화산물 수용체(AGE-RAGE) 및 대사 재프로그래밍이 포함된다. (C) 장내 미생물 불균형 및 장-간 축에는 리포다당류(LPS)-Toll 유사 수용체 4(TLR4), 파네소이드 X 수용체(FXR) 및 Takeda G 단백질 결합 수용체 5(TGR5) 신호 전달이 포함된다. (D) 면역 재구성은 쿠퍼 세포 상태, 점막 관련 불변 T(MAIT) 및 자연 살해 T(NKT) 세포, 조절 T(Treg) 세포, CD8+ T 세포, 수지상 세포 페로토시스 및 골수 유래 억제 세포(MDSCs)를 포함한다. (E) 임상 적용은 미래 위험 측정치와 조기 진단 검사 및 질병 수정 중재법을 구분한다. 현재의 대사 치료법에 있어 직접적인 HCC 예방 효과는 아직 입증되지 않았다. 약어: AGE, 최종당화산물; AKR1B1, 알도-케토 환원효소 가족 1 멤버 B1; AKT, 단백질 키나아제 B; AFP, 알파-태아단백; CD8+, 분화군 8-양성; ELF, 강화 간섬유화 검사; ER, 소포체; FIB-4, 섬유화-4 지수; FXR, 파네소이드 X 수용체; GALAD, 성별, 연령, AFP-L3, AFP 및 des-gamma-카복시 프로트롬빈; HCC, 간세포암; IGF-1R, 인슐린 유사 성장 인자 1 수용체; IRS-1, 인슐린 수용체 기질 1; LPS, 리포다당류; MAIT, 점막 관련 불변 T 세포; MASLD, 대사 기능 장애 관련 지방성 간질환; MASH, 대사 기능 장애 관련 지방간염; MDSCs, 골수 유래 억제 세포; MRE, 자기공명 엘라스토그래피; mTORC1, 라파마이신 표적 단백질 복합체 1; NKT, 자연 살해 T 세포; NLRP3, NOD 유사 수용체 가족 피린 도메인 포함 3; PI3K, 포스포이노시티드 3-키나아제; PRS, 다유전자 위험 점수; RAGE, 최종당화산물 수용체; ROS, 활성 산소종; TGR5, Takeda G 단백질 결합 수용체 5; TLR4, Toll 유사 수용체 4; Treg, 조절 T 세포; VCTE, 진동 제어 일시적 엘라스토그래피. 그림의 확대 버전을 보시려면 여기를 클릭하십시오.
공개 사항
저자들은 이해상충이 없음을 선언합니다. 수정 과정에서 저자들은 그림 1을 작성하는 데 Figurelabs(https://chat.figurelabs.ai/)를 사용하였습니다. 저자들은 과학적 주장과 참고 문헌을 독립적으로 검증하였으며 최종 내용에 대해 모든 책임을 집니다.
감사의 글
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