연구 논문

Corydalis yanhusuo의 섬유근육통 증후군에 대한 다중 타겟 메커니즘: 네트워크 약리학 및 분자 도킹 연구

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DOI:

10.3791/74233

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2026년 10월 23일

 , 
1Department of Rheumatology and Immunology, Shangqiu Hospital of Traditional Chinese Medicine, 2Department of Gastroenterology and Hepatology, Shangqiu Hospital of Traditional Chinese Medicine

이 논문에서

요약

본 연구에서는 네트워크 약리학과 분자 도킹을 이용하여 섬유근육통 증후군에서 Corydalis yanhusuo의 예측 기전을 조사하였습니다.

초록

섬유근육통 증후군(FMS)은 치료 옵션이 제한적인 만성 통증 질환입니다. 본 연구는 네트워크 약리학과 분자 도킹을 이용하여 Corydalis yanhusuo의 FMS에 대한 다중 표적 메커니즘을 예측하고자 하였습니다. 활성 성분은 Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform(TCMSP)에서 경구 생체이용률(OB) ≥30% 및 약물 유사성(DL) ≥0.18인 항목으로 검색하였습니다. 질병 표적은 GeneCards에서 확보하였습니다. 중첩 표적을 이용하여 단백질-단백질 상호작용(PPI), 유전자 온톨로지(GO) 및 Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes(KEGG) 분석을 수행하였습니다. 분자 도킹은 CB-Dock2를 사용하여 수행되었습니다. 총 49개의 활성 성분과 53개의 중첩 표적이 확인되었습니다. 허브 표적에는 tumor necrosis factor (TNF), interleukin-6 (IL6), interleukin-1 beta (IL1B), estrogen receptor 1 (ESR1) 및 prostaglandin-endoperoxide synthase 2 (PTGS2)가 포함되었습니다. KEGG 분석 결과, interleukin-17 (IL-17), TNF, nuclear factor kappa B (NF-κB) 및 신경활성 리간드-수용체 상호작용 경로가 나타났습니다. 예측된 도킹 점수는 −10.1에서 −6.5 kcal/mol 범위였으며, stigmasterol이 cholinergic receptor muscarinic 3 (CHRM3)에 대해 가장 낮은 예측 결합 에너지(−10.1 kcal/mol)를 보였습니다. 이러한 결과는 C. yanhusuo가 다성분, 다표적, 다경로 메커니즘, 특히 신경 염증 및 신경전달물질 신호 전달 조절을 통해 잠재적인 FMS 억제 효과를 나타낼 수 있음을 시사합니다. 이에 대한 실험적 검증이 필요합니다.

서론

섬유근육통 증후군(FMS)은 전 세계 인구의 약 2–4%에 영향을 미치는 만성 통증 질환입니다1,2,3. 주로 여성에게 발생하며, 광범위한 근골격계 통증, 피로, 수면 장애 및 인지 기능 장애를 동반합니다4,5,6. 한편, 섬유근육통 증후군은 류마티스 관절염 및 전신성 홍반성 루푸스를 포함한 다양한 질환의 합병증으로 나타나는 경우가 많습니다7,8,9. 수십 년간의 연구에도 불구하고 그 병인은 여전히 완전히 밝혀지지 않았습니다10,11. 현재의 증거들은 중추신경계 내에서 통증 신호가 비정상적으로 증폭되는 중추 감작을 핵심 기전으로 지목하고 있습니다12. 이 과정은 세로토닌, 도파민, 노르에피네프린과 같은 신경전달물질의 불균형과 더불어 만성 신경 염증, 산화 스트레스 및 유전적 감수성에 의해 더욱 조절됩니다13,14,15. 이러한 다면적인 병태생리는 임상 증상의 뚜렷한 이질성을 설명할 뿐만 아니라, 일반적으로 단일 분자 경로를 표적으로 하는 기존 약물 치료의 제한적인 효능의 원인이 됩니다. 항우울제, 항경련제 및 오피오이드를 포함한 약물들은 흔히 완만한 완화 효과만을 제공하며 부작용이 빈번하게 수반됩니다16,17,18,19. 따라서 여러 병원성 표적을 동시에 조절할 수 있는 새로운 약물 요법의 추가적인 개발이 필요합니다.

네트워크 약리학은 약물-표적-질병 네트워크 분석을 통합하여 다성분 치료제의 시너지 메커니즘을 체계적으로 규명하는 강력한 시스템 생물학적 접근 방식입니다20,21. 기존의 환원주의적 전략과 달리, 이 방법은 잠재적인 활성 성분과 그에 대응하는 단백질 표적, 그리고 이들이 공동으로 조절하는 생물학적 경로를 예측할 수 있게 하여 한약의 메커니즘을 탐구하기 위한 합리적인 프레임워크를 제공합니다22,23,24. 보완적인 in silico 도구인 분자 도킹은 예측된 리간드-표적 상호작용과 소분자 및 표적 간의 잠재적 결합 모드를 추가로 평가함으로써 네트워크 기반 예측의 신뢰도를 크게 향상시킵니다25. C. yanhusuo는 corydaline 및 dehydrocorydaline과 같은 isoquinoline 알칼로이드가 풍부한 잘 알려진 진통 허브로, 통증 관련 질환에 유망한 효과를 보였으나 FMS에 대한 구체적인 메커니즘은 여전히 상당 부분 불분명합니다26,27. 본 연구에서는 네트워크 약리학과 분자 도킹을 결합하여 FMS 치료에 있어  C. yanhusuo 의 다성분, 다표적 및 다경로 메커니즘을 체계적으로 조사함으로써, 임상 적용을 위한 이론적 근거를 제공하고 복합 만성 통증 증후군을 위한 다표적 약물 발견에 대한 통찰력을 제공하고자 하였습니다.

프로토콜

Acquisition of active ingredients and targets

The Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform (TCMSP) (https://www.tcmsp-e.com, accessed August 2, 2026)28 was searched using the herb name "yanhusuo" to retrieve all available ingredients, along with their corresponding IDs, names, molecular weights, oral bioavailability (OB), drug-likeness (DL), and structural formulas. Ingredients with OB ≥30% and DL ≥0.18 were screened as key ingredients for subsequent construction of a regulatory network29,30. Subsequently, the targets associated with these key ingredients were obtained from the TCMSP database. The obtained target proteins were then standardized to official gene symbols using the UniProt database (version 2025_01; https://www.uniprot.org; accessed August 2, 2026)31. After removing duplicate entries, the remaining targets were designated as drug-related.

Acquisition of disease-related targets

The GeneCards database (https://www.genecards.org/, accessed August 2, 2026)32 was searched using the keyword “fibromyalgia”. All retrieved targets were downloaded and used for subsequent intersection analysis without additional threshold filtering.

Construction of the “drug-key ingredients-targets-disease” regulatory network

The drug- and disease-related targets were intersected, and the overlapping genes were identified as the therapeutic targets of C. yanhusuo against fibromyalgia. Associations were established in spreadsheets among C. yanhusuo and its key ingredients, between the key ingredients and the therapeutic targets, and between the therapeutic targets and fibromyalgia, respectively. These association data were then converted into text (TXT) files. Subsequently, Cytoscape software (version 3.7.2, https://cytoscape.org/)  was employed to visualize the network, in which drugs, key ingredients, targets, and diseases were distinguished by different colors and symbols, and their interconnections were graphically displayed33.

Protein-protein interaction (PPI) network analysis

The STRING database (https://cn.string-db.org/, accessed August 2, 2026)34 was accessed, and the therapeutic targets of C. yanhusuo against fibromyalgia were pasted into the "Multiple Proteins" search field, with "Homo sapiens" selected as the organism. Upon retrieval of the PPI network, the active interaction sources were set to include Textmining, Experiments, Databases, Co-expression, Neighborhood, Gene Fusion, and Co-occurrence, while the minimum required interaction score was set to the medium confidence threshold (0.400). The resulting PPI network associations were exported as a TSV file and subsequently imported into Cytoscape software. After data loading, a comprehensive topological analysis was performed using the Network Analyzer tool, and all nodes were sorted in descending order by Degree values35. Finally, the top 20 targets with the highest connectivity in the PPI network were visualized using a bar chart.

GO and KEGG enrichment analysis

The therapeutic targets of C. yanhusuo against fibromyalgia were uniformly mapped and converted to their corresponding Entrez IDs using the National Center for Biotechnology Information (NCBI) database. Gene Ontology (GO) enrichment analysis was performed on these targets using the clusterProfiler package in R software (version 4.3.1, https://www.r-project.org/), covering biological process (BP), cellular component (CC), and molecular function (MF) terms36,37. The enrichment results were visualized using bar charts and GO circular plots. For Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) pathway enrichment analysis, the enrichKEGG() function within the clusterProfiler package was applied to the same target set. Enrichment significance was set at p < 0.05, and raw p-values were used for visualization. The obtained KEGG pathway terms were filtered to exclude the two broad categories of "Human Diseases" and "Metabolism", which lack direct biological relevance in this context. Subsequently, the top 15 signaling pathways (ranked by significance) were selected and visualized using bubble plots. Furthermore, the associations between targets and pathways were extracted and imported into Cytoscape software for network visualization.

Molecular docking target selection

The docking targets were selected from the “drug–active ingredient–target–disease” regulatory network rather than from the PPI network. Specifically, all target nodes in the regulatory network were ranked by degree, and the top 10 nodes with the highest connectivity were selected for molecular docking. These 10 targets were PTGS2, PTGS1, KCNH2, ADRB2, CHRM3, OPRM1, OPRD1, SLC6A4, SLC6A3, and ESR1.

Molecular docking

The two-dimensional (2D) structures of the active ingredients were retrieved from the PubChem database (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/, accessed August 3, 2026)38 using the PubChem CIDs listed in Supplementary Table 1, and saved in Structure Data File (SDF) format for use as docking ligands. The three‑dimensional (3D) structures of the top 10 core targets from the regulatory network were retrieved and downloaded from the AlphaFold Protein Structure Database (https://alphafold.ebi.ac.uk/, accessed August 3, 2026)39 using the AlphaFold DB entry IDs listed in Supplementary Table 2 in Protein Data Bank (PDB) format to serve as docking receptors. Although experimental crystal structures are available for some of these targets, AlphaFold models were used uniformly for all 10 targets to ensure methodological consistency, as several targets lack complete or high-resolution experimental structures, and mixed structural sources could introduce bias. Before docking, no manual structural modification was performed on either the ligands or the receptors. Each ligand was paired with each receptor and submitted to the online blind docking platform CB‑Dock2 (https://cadd.labshare.cn/cb-dock2/, accessed August 3, 2026) for molecular docking calculations. CB-Dock2 automatically performed the necessary preparation steps, including removing co-crystallized water molecules, adding hydrogen atoms, assigning charges, and converting to docking-ready formats. This platform, which is based on the AutoDock Vina algorithm40, automatically identifies and encloses potential binding pockets on the protein surface to predict docking conformations between small molecules and proteins. After docking, a summary table of all ligand–receptor combinations was exported, containing the lowest binding energy values for each pair. For each ligand–receptor pair, the pose with the lowest predicted binding energy was selected as the representative binding mode. The resulting docking data were organized and visualized using a heatmap. For 3D visualization, the docking output file and the receptor file were imported simultaneously into ChimeraX (version 1.1). The ligand small molecule was selected, and the "Contact/H-bonds" tool under "Structural Analysis" was used with the option "Limit by selection: with at least one end selected" to reveal the atoms of interacting residues and log the interactions. The command "cartoon suppress false" was then entered to display residue atoms when interactions were connected to the protein ribbon. Finally, the command "label @@display" was used to display the residue names. Two‑dimensional interaction diagrams were generated using LigPlus (version 2.3.1) to comprehensively display molecular interactions, including hydrogen bonds and hydrophobic interactions.

결과

섬유근육통에 대한 C. yanhusuo의 중첩 유전자 획득

TCMSP 데이터베이스를 검색한 결과  C. yanhusuo에서 77개의 성분이 도출되었습니다. OB ≥30% 및 DL ≥0.18 기준을 통해 추가 스크리닝을 수행하여 49개의 활성 성분을 확보하였습니다(표 1). TCMSP 및 GeneCards 데이터베이스로부터 각각 C. yanhusuo 활성 성분에 대한 177개의 타겟과 섬유근육통 관련 485개의 타겟을 추출하였습니다. 두 타겟 세트의 교집합 분석 결과 53개의 공통 타겟이 도출되었으며, 이를 섬유근육통에 대한 C. yanhusuo의 치료 타겟으로 지정하였습니다(그림 1).

“약물-활성 성분-표적-질환” 조절 네트워크 구축

"약물-활성 성분-타겟-질환" 조절 네트워크를 추가로 구축하기 위해, 한 가지 전통 중약(C. yanhusuo), 49가지 활성 성분, 53가지 잠재적 타겟 및 한 가지 질환(섬유근육통)을 네트워크에 통합하였다(그림 2). 각 활성 성분과 연관된 타겟의 수를 스크리닝 기준으로 사용하여, quercetin, isocorypalmine, hyndarin, (R)-canadine, leonticine, (S)-scoulerine, fumarine, clarkeanidine, stigmasterol, cryptopin의 상위 10가지 핵심 활성 성분을 식별하였다.

PPI 네트워크 분석

섬유근육통에 대한  C. yanhusuo 의 치료 표적을 대상으로 PPI 네트워크 분석을 수행한 결과, 53개의 노드와 480개의 상호작용 엣지로 구성된 네트워크가 도출되었습니다(그림 3A). 상위 20위의 표적은 TNF, IL6, IL1B, ESR1, PTGS2, CXCL8, CCL2, IL1A, MMP9, ICAM1, IL10, IFNG, CRP, MYC, VCAM1, IL2, SERPINE1, CXCL10, ERBB2 및 MMP1이었습니다(그림 3B).

GO 농축 분석

섬유근육통 치료를 위한  C. yanhusuo 의 잠재적 타겟들에 대해 GO 농축 분석을 수행하였다. 농축된 생물학적 과정(BP)에는 외래물질 자극에 대한 반응, 에탄올에 대한 반응, 모노아민 수송, 리포폴리사카라이드에 대한 세포 반응, 포스포리파제 C 활성 G 단백질 결합 수용체 신호 전달 경로, 박테리아 유래 분자에 대한 세포 반응, 리포폴리사카라이드에 대한 반응, 도파민성 시냅스 전달, 혈액 순환 및 산화질소 대사 과정이 포함되었다. 세포 성분(CC)은 시냅스 후 막, 시냅스 막, 시냅스 전 막, 신경세포체, 신경세포 조밀 핵 소포, 조밀 핵 과립, G 단백질 결합 수용체 복합체, 시냅스 소포 막, 외포 작용 소포 막 및 시냅스 소포에서 농축되었다. 분자 기능(MF)의 경우, 농축된 용어에는 사이토카인 활성, 사이토카인 수용체 결합, 성장 인자 수용체 결합, 모노아민 transmembrane 수송체 활성, 카테콜아민 결합, 아민 결합, 나트륨:염화물 심포터 활성, 산소를 수용체로 하는 공여체의 CH‑NH₂ 그룹에 작용하는 산화환원효소 활성, 케모카인 활성 및 단원자 음이온:나트륨 심포터 활성이 포함되었다(그림 4A,B).

KEGG 농축 분석

 C. yanhusuo 와 섬유근육통 사이의 중첩 유전자에 대한 KEGG 풍부도 분석 결과 102개의 풍부한 신호 전달 경로가 도출되었다. 인간 질병 및 일반 대사와 관련된 경로를 제외한 후, 생물학적 조절 유의성이 뚜렷한 39개의 경로가 유지되었다. 상위 15개 경로는 IL-17 신호 전달 경로, 신경활성 리간드 신호 전달, TNF 신호 전달 경로, 사이토카인-사이토카인 수용체 상호작용, 사이토카인 및 사이토카인 수용체와 바이러스 단백질의 상호작용, NF-κB 신호 전달 경로, 세로토닌성 시냅스, 호르몬 신호 전달, C-타입 렉틴 수용체 신호 전달 경로, 신경활성 리간드-수용체 상호작용, Toll-유사 수용체 신호 전달 경로, IgA 생성을 위한 장내 면역 네트워크, 세포 노화, JAK-STAT 신호 전달 경로 및 HIF-1 신호 전달 경로였다(그림 5A). 이어서 타겟-경로 네트워크를 구축하였으며, 상위 10개 타겟은 IL6, TNF, IL1B, CXCL8, PTGS2, IL10, IL2, CXCL10, CCL2, IFNG였다(그림 5B).

분자 도킹

“약물-활성 성분-타겟-질병” 조절 네트워크에서 도출된 상위 10개 활성 성분과 상위 10개 핵심 타겟 간의 분자 도킹을 수행하였다. 해당 10개 타겟은 PTGS2, PTGS1, KCNH2, ADRB2, CHRM3, OPRM1, OPRD1, SLC6A4, SLC6A3 및 ESR1이었다. 모든 도킹 조합에 대해 예측된 결합 에너지는 -5 kcal/mol을 초과하지 않았으며, 전체 점수의 분포를 히트맵으로 시각화하였다(그림 6A). 모든 쌍 모델 중에서 stigmasterol과 CHRM3 사이의 예측 결합 에너지가 전역 최솟값(–10.1 kcal/mol)을 나타냈다. 따라서 이 복합체를 추가 시각화 대상으로 선정하여, 3차원 입체 구조와 핵심 잔기 상호작용을 보여주는 2차원 결합 모드 도표를 생성하였다(그림 6B). 이 값들은 실험적으로 결정된 결합 친화도가 아니라 예측된 도킹 점수/에너지를 나타낸다. 선정된 stigmasterol–CHRM3 복합체의 경우, 예측된 결합 모드는 주로 Thr215, Ser227, Asp518, Pro217, Leu226, Glu220, Asn514, Phe222, Lys523, Trp526, Tyr128 및 Asn527 잔기와의 소수성 접촉에 의해 안정화되었다. 해당 도킹 포즈에서 뚜렷한 수소 결합은 검출되지 않았다. 이러한 상호작용은 stigmasterol이 CHRM3의 별개로 예측된 포켓을 점유함을 시사하지만, 기설정된 정위성(orthosteric) 또는 이위성(allosteric) 결합 부위와의 관계는 독립적으로 검증되지 않았다.

데이터 가용성:

본 연구의 결과를 뒷받침하는 데이터는 Science Data Bank(https://doi.org/10.57760/sciencedb.013nm)에서 공개적으로 이용 가능합니다. 더 자세한 내용은 합당한 요청 시 교신 저자로부터 얻을 수 있습니다.

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그림 1: C. yanhusuo의 활성 성분 타겟과 섬유근육통 질환 타겟 간의 교집합을 나타낸 벤 다이어그램. 왼쪽 원은 섬유근육통 관련 타겟을 나타내며, 오른쪽 원은 C. yanhusuo 활성 성분의 타겟을 나타냅니다. 겹치는 영역은 53개의 공통 타겟을 나타냅니다. 이 그림의 확대 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

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그림 2: ‘약물-활성성분-타겟-질환’ 조절 네트워크. 노드는 약물, 활성성분, 타겟 및 질환을 나타내며, 각각 서로 다른 색상과 모양으로 구분됩니다. 엣지는 노드 간의 연관성을 나타냅니다. 여기를 클릭하여 이 그림의 확대 버전을 확인하십시오.

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그림 3: 치료 표적의 단백질-단백질 상호작용 네트워크 분석. (A) Cytoscape를 사용하여 시각화한 섬유근육통에 대한 C. yanhusuo의 53가지 중첩 치료 표적 PPI 네트워크. 53가지 표적 모두 네트워크에 매핑되어 유지되었다. 노드는 단백질을 나타내며, 엣지는 단백질-단백질 상호작용을 나타낸다. (B) 연결 중심성(degree centrality)으로 순위를 매긴 상위 20개 표적. x축은 연결 값(degree value)을 나타내고, y축은 표적 유전자 기호를 나타낸다. 약어: PPI = 단백질-단백질 상호작용. 이 그림의 확대 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

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그림 4: C. yanhusuo 활성 성분의 타겟과 섬유근육통 타겟의 GO 풍부도 분석. (A) 상위 풍부 GO 용어를 나타내는 막대 그래프. x축은 유전자 수를, y축은 GO 용어를 나타냄. (B) GO 풍부도 결과를 시각화한 원형 도표. GO 용어는 생물학적 과정(BP), 세포 성분(CC), 분자 기능(MF)으로 그룹화됨. 색상 척도는 보정 전 p-값을 나타냄. 약어: GO = Gene Ontology; BP = biological process; CC = cellular component; MF = molecular function. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

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그림 5: C. yanhusuo 유효 성분의 표적과 섬유근육통 표적에 대한 KEGG 농축 분석. (A) 상위 15개 신호 전달 경로. x축은 유전자 비율을, y축은 경로 이름을 나타낸다. 점의 크기는 유전자 수를, 점의 색상은 보정 전 p-value를 나타낸다. (B) 상위 15개 신호 전달 경로와 표적 간의 연관성. (B)에서 노드는 경로 범주에 따라 색상이 지정되었다: 빨간색/주황색 노드는 염증/면역 경로를, 파란색 노드는 신경 신호 전달 경로를 나타낸다. 이 중 IL-17, TNF, Toll-like receptor 및 C-type lectin receptor 신호 전달 경로는 상위 트리거로 작용하며; NF-κB, cytokine–cytokine receptor interaction, Janus kinase-signal transducer and activator of transcription (JAK-STAT), hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1), cellular senescence 및 intestinal immune network for IgA production은 하위 이펙터로 작용하고; neuroactive ligand signaling, neuroactive ligand–receptor interaction, serotonergic synapse 및 hormone signaling은 중추 감작의 증폭기 역할을 한다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

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그림 6: 핵심 활성 성분과 표적 단백질의 분자 도킹 분석. (A) “약물-활성 성분-표적-질병” 조절 네트워크에서 선정된 상위 10개 활성 성분과 상위 10개 핵심 표적(PTGS2, PTGS1, KCNH2, ADRB2, CHRM3, OPRM1, OPRD1, SLC6A4, SLC6A3 및 ESR1) 간의 예측 분자 도킹 결합 에너지 히트맵. (B) CHRM3와 stigmasterol의 3차원(3D) 및 2차원(2D) 결합 모드 도식. 이 그림의 확대 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

분자 ID분자 이름분자량(MW)OB(%)DL
MOL004193Clarkeanidine327.4186.650.5
MOL001460Cryptopin369.4578.740.7
MOL0042342,3,9,10-tetramethoxy-13-methyl-5,6-dihydroisoquinolino[2,1-b]isoquinolin-8-one381.4676.770.7
MOL004071Hyndarin355.4773.940.6
MOL000791bicuculline367.3869.670.9
MOL004195CORYDALINE369.565.840.7
MOL000785palmatine352.4464.60.7
MOL004191Capaurine371.4762.910.7
MOL004200methyl-[2-(3,4,6,7-tetramethoxy-1-phenanthryl)ethyl]amine355.4761.150.4
MOL001463Dihydrosanguinarine333.3659.310.9
MOL000787Fumarine353.459.260.8
MOL004232tetrahydroprotopapaverine329.4357.280.3
MOL002903(R)-Canadine339.4255.370.8
MOL00422624240-05-9353.453.750.8
MOL004196Corydalmine340.4552.50.6
MOL004230stylopine323.3748.250.9
MOL000793C09367325.3947.540.7
MOL004203Dehydrocorybulbine352.4446.970.6
MOL000098quercetin302.2546.430.3
MOL00419818797-79-0367.4346.060.9
MOL004215leonticine327.4645.790.3
MOL004190(-)-alpha-N-methylcanadine354.4645.060.8
MOL004210(1S,8'R)-6,7-dimethoxy-2-methylspiro[3,4-dihydroisoquinoline-1,7'-6,8-dihydrocyclopenta[g][1,3]benzodioxole]-8'-ol369.4543.950.7
MOL004205Dehydrocorydalmine338.4143.90.6
MOL000449Stigmasterol412.7743.830.8
MOL004228saulatine396.4742.740.8
MOL004204dehydrocorydaline366.4741.980.7
MOL004220N-methyllaurotetanine341.4441.620.6
MOL00421613-methylpalmatrubine352.4440.970.6
MOL004214isocorybulbine368.5140.180.7
MOL004763Izoteolin327.4139.530.5
MOL004202dehydrocavidine351.4338.990.8
MOL004208demethylcorydalmatine327.4138.990.5
MOL004225pseudocoptisine320.3438.970.9
MOL004199Corynoloxine365.4138.120.6
MOL001474sanguinarine332.3537.810.9
MOL004197Corydine341.4437.160.6
MOL000359sitosterol414.7936.910.8
MOL001454berberine336.3936.860.8
MOL00420913-methyldehydrocorydalmine352.4435.940.6
MOL000790Isocorypalmine341.4435.770.6
MOL002670Cavidine353.4535.640.8
MOL004231Tetrahydrocorysamine337.434.170.9
MOL001461Dihydrochelerythrine349.4132.730.8
MOL000217(S)-Scoulerine327.4132.280.5
MOL004233ST057701341.4431.870.6
MOL001458coptisine320.3430.670.9
MOL004221norglaucing341.4430.350.6
MOL004224pontevedrine381.4130.280.7

표 1: TCMSP에서 확인된 C. yanhusuo의 활성 성분 및 약동학적 파라미터. MW, 분자량; OB, 경구 생체이용률; DL, 약물 유사성. OB ≥30% 및 DL ≥0.18인 성분들을 이후 네트워크 구축을 위한 핵심 성분으로 선정하였다.

보충 표 1: 분자 도킹에 사용된 PubChem 리간드. 도킹 리간드로 사용된 10가지 활성 성분의 이름, PubChem CID 및 분자식이 나열되어 있습니다. 모든 리간드 구조는 나열된 CID를 사용하여 PubChem에서 SDF 형식으로 검색되었습니다.이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

보충 표 2: 분자 도킹에 사용된 AlphaFold 수용체 구조. 도킹 수용체로 사용된 10종의 표적 단백질을 유전자 기호, UniProt accession 번호 및 AlphaFold DB 엔트리 ID와 함께 나열하였다. 모든 수용체 구조는 AlphaFold Protein Structure Database에서 PDB 형식으로 다운로드하였다.이 파일을 다운로드하시려면 여기를 클릭하십시오.

토론

본 연구에서는 네트워크 약리학 접근법과 분자 도킹을 결합하여, 섬유근육통(FMS)의 잠재적 치료에 있어  C. yanhusuo 의 다중 타겟 메커니즘을 체계적으로 예측하였습니다. 인실리코(in silico) 분석 결과, FMS에 대한  C. yanhusuo 의 잠재적 치료 효과는 49개의 활성 성분, 53개의 중첩 타겟 및 다수의 신호 전달 경로를 포함하는 복잡한 조절 네트워크를 통해 매개될 수 있음을 예측하였습니다. 이러한 종합적인 분석은 진통 허브로서  C. yanhusuo 의 전통적인 사용법과 일치할 뿐만 아니라, FMS의 다면적인 증상을 관리하기 위한 잠재적 메커니즘에 대해 예측 기반의 예비적인 분자 수준 통찰력을 제공합니다.

"약물-활성 성분-타겟-질병" 조절 네트워크 구축을 통해 타겟 연결도를 기준으로 quercetin, isocorypalmine, hyndarin, (R)‑canadine, leonticine, (S)‑scoulerine, fumarine, clarkeanidine, stigmasterol 및 cryptopin이 상위 10가지 핵심 활성 성분으로 확인되었다. Quercetin은 항산화, 항염증 및 면역 조절 효과를 포함하여 상당한 생물학적 활성을 가진 일반적인 플라보노이드 화합물이다41. 실험 약리학 연구에서 quercetin 투여는 reserpine으로 유도된 섬유근육통 모델 쥐의 근육 과다통증, 촉각 이질통 및 냉성 이질통을 현저히 개선하는 것으로 보고되었다42. 동물 모델에서 stigmasterol은 reserpine으로 유도된 섬유근육통 생쥐 모델의 기계적 및 냉성 이질통, 열 유도 열성 과다통증, 안와 주변 기계적 이질통, 근력 손실 및 정서-동기성 통증 행동을 용량 의존적으로 감소시키는 것으로 보고되었다43. 이러한 in vivo 결과는 섬유근육통 모델에서 이 화합물들의 잠재적 관련성에 대한 간접적인 약리학적 근거를 제공하지만, 본 연구에서 예측된 특정 분자 타겟을 검증하는 것은 아니다. Isocorypalmine, hyndarin, (R)‑canadine, leonticine, (S)‑scoulerine, fumarine, clarkeanidine 및 cryptopin은  C. yanhusuo에 존재하는 알칼로이드이며, 이 알칼로이드들은 이온 채널 차단, 신경전달물질 조절 및 cyclooxygenase-2 (COX-2) 억제를 통해 통증 완화 효과를 나타내는 것으로 보고되었다.

PPI 네트워크 분석 결과 TNF, IL6, IL1B, ESR1 및 PTGS2가 최상위 허브 타겟으로 예측되었으며, 이는 섬유근육통(FMS)의 병태생리에서 신경염증과 면역 조절이 잠재적으로 중요한 역할을 함을 시사합니다. 단순한 순위 매기기를 넘어, 우리는 알려진 생물학적 기능과 네트워크 연결성을 바탕으로 허브 타겟을 세 가지 기능적 모듈로 추가 분류하였습니다: 염증/사이토카인 모듈(TNF, IL6, IL1B, CXCL8), 신경전달물질 수용체 모듈(CHRM3, ADRB2, ESR1), 그리고 신호 전달 모듈(PTGS2, MMP9)입니다. 이러한 모듈들은 개별적으로 작용하기보다 협력적으로 FMS의 “말초 면역 활성화 → 중추 감작”이라는 악순환을 유도할 수 있습니다. 만성적인 저강도 염증은 FMS의 핵심 기전인 중추 감작의 기여 요인으로 점점 더 인식되고 있습니다. TNF와 IL-1β는 핵심 전염증성 사이토카인으로서, 글리아 세포를 활성화하고 통증 처리에 관여하는 척수 및 뇌 영역의 시냅스 흥분성을 강화하여 통증 신호를 증폭시킵니다44,45,46. 예측된 네트워크는 quercetin 및 stigmasterol과 같은 C. yanhusuo의 여러 활성 성분이 이러한 염증 매개체들을 동시에 타겟팅할 수 있음을 보여주며, 이는 잠재적인 광범위 항신경염증 효과를 나타냅니다47,48,49. 이는 pregabalin 및 duloxetine과 같은 기존 약물 요법이 주로 신경전달물질 수준을 조절하도록 설계되어 FMS의 염증 성분을 직접적으로 타겟팅하지 못할 수 있다는 점을 고려할 때 특히 유의미합니다.

GO 농축 분석을 통해 C. yanhusuo가 조절할 수 있는 생물학적 과정을 추가로 예측하였으며, 주요 항목으로는 외래 화합물 자극에 대한 반응, 모노아민 운송, 도파민성 시냅스 전달 및 리포폴리사카라이드에 대한 세포 반응 등이 포함되었습니다. 이러한 예측 결과는 섬유근육통(FMS) 환자에게서 빈번하게 교란되는 통증 조절 및 기분 조절에서의 도파민과 세로토닌의 알려진 역할과 일치합니다. KEGG 경로 농축 분석 결과, C. yanhusuo의 잠재적 타겟은 주로 IL-17 신호 전달 경로, 신경 활성 리간드-수용체 상호작용, TNF 신호 전달 경로, 사이토카인-사이토카인 수용체 상호작용 및 NF-κB 신호 전달 경로에 관여하는 것으로 예측되었습니다.

IL‑17 신호 전달 경로는 염증성 및 자가면역 질환에서 만성 통증의 핵심 동인으로 밝혀졌으며, 중성구 모집을 매개하고 TNF 및 IL‑6와 같은 전염증성 사이토카인의 방출을 촉진합니다50,51,52. C. yanhusuo가 이 경로를 표적으로 한다는 점은 이 약초가 말초 면역 활성화와 그에 따른 중추 신경 염증을 완화할 수 있음을 시사하며, 이는 FMS 증상 악화의 기여 요인으로 점점 더 인정되고 있습니다. 또한, 신경활성 리간드-수용체 상호작용 경로는 글루탐산 작동성, GABA 작동성 및 콜린성 신호 전달을 포함한 여러 신경전달물질 시스템의 수렴 지점 역할을 하며, 이들 모두는 FMS의 통증 처리 및 인지 기능 장애와 관련이 있습니다50,51,52,53,54,55. C. yanhusuo에 의한 이 경로의 조절은 통증뿐만 아니라 FMS와 관련된 피로, 수면 장애 및 기분 장애를 조절할 수 있다는 이 약초의 예측된 잠재력을 부분적으로 설명해 줄 수 있습니다.

분자 도킹 결과는 “약물-활성 성분-타겟-질병” 조절 네트워크에서 선정된 상위 10가지 활성 성분과 상위 10가지 핵심 타겟(PTGS2, PTGS1, KCNH2, ADRB2, CHRM3, OPRM1, OPRD1, SLC6A4, SLC6A3 및 ESR1) 사이의 잠재적 결합 상호작용에 대한 in silico 예측을 제공했습니다. 특히, 모든 리간드-수용체 쌍에 대해 예측된 결합 에너지가 -5 kcal/mol 미만으로 나타나, 중간에서 강한 수준의 예측 결합력을 보였습니다. 가장 낮은 예측 도킹 점수는 stigmasterol–CHRM3 (−10.1 kcal/mol)에서 관찰되었으며, quercetin–ADRB2 (−9.8 kcal/mol)와 stigmasterol–OPRM1 (−9.6 kcal/mol)이 그 뒤를 이었습니다. 이전에  C. yanhusuo에서 확인된 식물 유래 피토스테롤인 stigmasterol은 다양한 질병 모델에서 항염증 및 항산화 활성을 입증했습니다56,57,58. CHRM3 및 ADRB2에 대한 강력한 예측 결합력은 알칼로이드 외에도 비알칼로이드 성분이 자율신경계 조절 및 통증 조절에 중요한 콜린성 및 아드레날린성 신호 전달을 조절함으로써 C. yanhusuo의 치료 효능에 기여할 수 있음을 시사합니다. stigmasterol의 CHRM3 및 ADRB2에 대한 강력한 예측 결합은 C. yanhusuo의 전통적인 “기(Qi)를 조절하고 통증을 완화하는” 특성과 관련이 있을 수 있습니다. 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)와 달리, C. yanhusuo는 염증 매개체와 자율신경 신경전달물질 수용체 모두를 통해 작용할 가능성이 있어 잠재적인 이중 메커니즘을 시사합니다. 콜린성 항염증 경로와 전형적인 TNF/IL-6 경로의 상대적 기여도는 향후 실험적 검증이 필요합니다. 핵심 성분 중에서 quercetin은 광범위한 항염증 성분으로 작용할 수 있는 반면, stigmasterol은 CHRM3 및 ADRB2와 같은 특정 타겟과 상대적으로 강한 예측 도킹 상호작용을 보일 수 있습니다. 이러한 “광범위한 커버리지 + 고정밀” 패턴은 섬유근육통(FMS)의 이질적인 통증 특성과 일치할 수 있습니다.

예측의 한계점 도출
네트워크 약리학은 예측적인 성격을 띠고 있으므로, 그 결과는 주의 깊게 해석해야 합니다. 이러한 예측을 바탕으로, 본 연구진은 C. yanhusuo의 임상적으로 가장 유망한 분획이 전체 혼합물보다는 quercetin과 stigmasterol이 풍부하게 함유된 특정 추출물일 것이라는 가설을 세웠습니다. 이 가설은 실험적 검증이 필요합니다. 향후 연구에서는 이러한 농축 분획을 분리하여 in vitro 및 in vivo에서 테스트함으로써 예측된 표적과 경로를 확인하는 데 집중해야 합니다.

결론

본 연구는 C. yanhusuo가 여러 성분, 타겟 및 경로가 관여하는 시너지 메커니즘을 통해 섬유근육통 증후군에 대해 치료 효과를 나타낼 것으로 예측되며, 그 핵심 작용은 신경 염증 억제 및 신경 조절에 집중될 가능성이 있음을 시사합니다. 통합 네트워크 약리학 및 분자 도킹 분석 결과, quercetin 및 stigmasterol과 같은 주요 활성 성분들이 핵심 염증 매개체와 신경 활성 신호 경로를 공동으로 조절함으로써 말초 면역 활성화와 중추 감작을 모두 조절할 수 있을 것으로 예측됩니다. 이러한 발견은 FMS에서 C. yanhusuo의 향후 실험적 조사 및 잠재적 임상 적용을 위한 기초적인 예측 기반 근거를 제공하며, 복합 만성 통증 질환을 위한 가설 기반의 다중 타겟 약물 발견에 정보를 제공할 수 있습니다. 이러한 예측을 확증하기 위해서는 실험적 검증이 필요합니다.

한계점:

본 연구는 실험적 및 임상적 검증이 결여된 in silico 네트워크 약리학 및 분자 도킹 예측에만 전적으로 기반하고 있습니다. OB ≥30% 및 DL ≥0.18 임계값은 네트워크 약리학에서 표준으로 사용되나, 특정 진통 알칼로이드와 같이 OB 값이 낮은 잠재적 활성 화합물이 제외될 가능성이 있습니다. 분자 도킹을 위해 실험적 결정 구조가 아닌 AlphaFold 예측 구조를 사용한 점은 한계점입니다. 향후 도킹 연구에서는 가능한 경우 가용한 PDB 구조를 사용하여 이러한 예측을 검증해야 합니다. 향후 연구에서는 식별된 타겟과 경로를 검증하기 위해 in vitro 및 in vivo 실험을 수행하고, 이어서 섬유근육통 환자를 대상으로 C. yanhusuo 추출물의 치료 효능과 안전성을 평가하기 위한 임상 시험을 진행할 예정입니다. 궁극적으로, 저희는 섬유근육통 증후군의 임상 적용을 위한 표준화된 C. yanhusuo 제제를 개발하는 것을 목표로 합니다.

공개 사항

저자들은 이해관계의 충돌이 없음을 선언합니다.

AI 사용 공개: 본 연구를 준비하는 동안 저자들은 언어 다듬기 및 문법 검토를 위해 Deepseek를 사용하였습니다. AI의 지원을 받은 모든 내용은 저자들이 검토 및 수정하였으며, 출판에 대한 모든 책임은 저자들에게 있습니다.

감사의 글

저자들은 본 연구 및/또는 논문 출판을 위해 어떠한 재정적 지원도 받지 않았음을 밝힙니다.

재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
AlphaFold 단백질 구조 데이터베이스DeepMind & EMBL-EBIhttps://alphafold.ebi.ac.uk/도킹 수용체로 사용할 핵심 표적 단백질의 3D 구조(PDB)를 다운로드하였습니다.
CB-Dock2온라인 블라인드 도킹 플랫폼https://cadd.labshare.cn/cb-dock2/AutoDock Vina 기반 블라인드 도킹; 결합 포켓 식별, 예측 컨포메이션 도출 및 최저 결합 에너지 내보내기.
ChimeraXUCSF 바이오컴퓨팅, 시각화 및 정보학 리소스https://www.cgl.ucsf.edu/chimerax/단백질의 시각화된 3D 결합 구조–리간드 복합체. 버전 1.1
CytoscapeCytoscape 컨소시엄https://cytoscape.org/약물 구축 및 시각화–성분–제공된 소스 텍스트가 없습니다. 번역할 내용을 입력해 주세요.–질병 및 PPI 네트워크; Network Analyzer(차수 랭킹)를 이용한 위상 분석. 버전 3.7.2
GeneCards와이즈만 과학 연구소, 이스라엘https://www.genecards.org/키워드를 사용하여 섬유근육통 관련 타겟을 추출함 “섬유근육통”추출된 모든 타겟은 추가적인 임계값 필터링 없이 유지되었습니다.
LigPlus해당 사항 없음http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/software/LigPlus/수소 결합과 소수성 상호작용을 나타내는 2D 상호작용 다이어그램 생성. 버전 2.3.1
PubChem미국 국립의학도서관 (NCBI)https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/도킹 리간드로 사용할 상위 10개 활성 성분의 2D 구조(SDF)를 추출하였습니다.
RR Foundation for Statistical Computinghttps://www.r-project.org/clusterProfiler를 사용하여 GO 및 KEGG 농축 분석을 수행하였으며, 제외함 "인간 질환" 그리고 "대사" 경로. 버전 4.3.1
제공된 텍스트가 없습니다. 번역할 소스 텍스트(STRING)를 입력해 주세요.STRING 컨소시엄 (EMBL, SIB 등)https://string-db.org/구축된 PPI 네트워크 (Homo sapiens, 신뢰도 ≥0.400); Cytoscape용으로 내보낸 TSV 파일.
TCMSP (전통 중약 시스템 약리학 데이터베이스)노스웨스트 A&F 대학교, 중국https://www.tcmsp-e.com/C. yanhusuo의 모든 성분을 추출하여 활성 성분(OB)을 스크리닝함≥30%, DL≥0.18); 해당 표적 단백질을 얻었습니다.
UniProtUniProt 컨소시엄 (EBI, SIB, PIR)https://www.uniprot.org/표적 단백질을 공식 유전자 심볼(Homo sapiens)로 변환하였습니다. 버전 2025_01

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