Name: 조직 공학 실험 접근법 (동영상) | JoVE Journal
Uploaded: 2007-08-30T00:00:00.000+00:00
Duration: 16 min 41 s
Description: 학습하세요 미세조직 공학 기법을 활용한 줄기세포 분화 연구 방법입니다. 이 접근법은 재생의학 발전과 인공 장기 개발에 중요한 통찰을 제공합니다.

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조직 공학 실험 접근법

Experimental Approaches to Tissue Engineering

제 이름은 Ali Kamasi이며, 현재 Harvard MIT 보건과학기술학부(Division of Health Sciences and Technology)의 조교수로 재직 중입니다. 또한 Harvard Medical School의 부속 병원인 Brigham and Women's Hospital을 포함하여 Harvard Medical School의 겸임 교수로 활동하고 있습니다. 저의 주요 연구 분야는 마이크로 규모의 조직 공학 및 바이오메카닉스 영역입니다.제 학문적 배경은 화학 공학에서 시작되었습니다. 토론토 대학교에서 화학 공학 학사 학위를 받았으며, 이후 생물학 중심의 공학에 깊은 관심을 갖게 되었습니다. 그래서 토론토 대학교에서 계속해서 의생명 공학 석사 과정을 밟으며, 특히 줄기세포 분화 분야를 연구했습니다.그 후 저는 MIT에 진학하여 Robert Langer 교수님 지도하에 생명공학으로 박사 학위를 받았습니다. 그리고 몇 달간의 박사후연구원 과정을 거친 뒤 현재의 직위에 임용되었습니다. 저희가 집중하고 있는 연구 분야는 생물학, 공학, 그리고 재료 과학의 접점에 위치해 있습니다.따라서 저희가 하고자 하는 것은 생물학자들이 오랫동안 답을 찾으려 노력해 온 질문들을 해결하는 것이며, 새로운 기술과 새로운 관점을 도입하여 이전에는 불가능했던 방식으로 이러한 질문들에 대한 이해를 도모하는 것입니다. 저희가 해결하려는 주요 의학적 문제 중 하나는 바로 장기 부족 문제입니다. 어떻게 하면 이식 가능한 3차원 장기를 생성할 수 있을까요? 분명히 장기 공급이 매우 부족한 상황이며, 많은 환자가 이식 가능한 장기를 필요로 하고 있고 대기 명단 또한 매우 깁니다.저희를 비롯하여 조직 공학 분야의 연구자들이 노력하고 있는 일 중 하나는 인공 조직을 제작할 수 있는 접근 방식을 개발하는 것입니다. 동일한 개념에서, 신약 발견 및 개발 단계에서 발생하는 현재의 주요 문제 중 하나는 체외에서 조직을 재현하는 더 나은 모델을 어떻게 구축하느냐 하는 것입니다. 이를 통해 약물과 화학 물질을 테스트하고 이러한 종류의 조직에 미치는 영향을 확인할 수 있습니다. 이러한 과정이 적절히 이루어진다면, 어떤 약물이 실제로 효과적일지에 대해 훨씬 더 정확한 예측이 가능해질 것입니다.따라서 약물이 승인된 이후의 리콜이나 부작용 문제를 방지할 수 있으며, 훨씬 더 개선된 약물 발견 과정을 구축할 수 있습니다. 미세유체 장치는 우리가 마이크로 스케일 기술이라고 부르는 분야의 하위 부문입니다. 먼저 이 마이크로 스케일 기술이 무엇인지부터 설명해 드리겠습니다.연구진의 목적은 생체 조직이나 생물학적 시스템의 복잡성을 모사하는 것입니다. 대부분의 세포 크기는 약 수십 µm 정도입니다. 이러한 규모에서 세포를 진정으로 이해하려면, 10 µm보다 훨씬 작은 범위부터 10 µm보다 큰 범위까지의 길이 스케일에서 세포가 무엇을 보고 감지하는지를 설계할 수 있는 기술이 필요합니다.따라서 개별 세포를 확보하여 그 주변 환경을 조절할 수 있습니다. 미세유체 시스템과 같은 체계가 제공하는 이점은 가용성 인자가 세포에 전달되는 방식을 매우 정밀하게 제어할 수 있다는 것입니다. 그 예로, 미세유체 채널을 통해 케모카인, 성장 인자 또는 사이토카인의 농도 구배를 생성하는 것을 들 수 있습니다.이제 우리가 할 수 있는 것은 정상적인 발달 과정 중에 일어나거나, 생체 시스템 내에서 유기체 전체에 걸쳐 세포가 무엇을 해야 할지 알려주는 농도 구배가 존재하는 상황을 모사하는 것입니다. 미세유체 시스템을 통해 이러한 생물학적 복잡성을 매우 빠르고 제어된 방식으로 생성할 수 있으며, 이러한 농도 구배나 생물학적 및 공간적으로 배향된 신호에 노출된 상태에서 세포의 거동을 직접 분석할 수 있습니다. 조직 공학은 아마도 20~30년 전쯤, 이식 가능한 세포를 사용하여 재료와 결합함으로써 더 나은 3차원 조직을 생성하려는 아이디어에서 시작되었으며, 초기에는 생분해성 재료를 사용하여 폼(foam)을 만드는 시도부터 시작되었습니다.따라서 아시다시피, 이들은 매우 다공성인 구조입니다. 그리고 이 폼(foam)에 세포를 접종합니다. 세포가 이 폼 내부에서 이동하면서 특정 위치에 자리 잡게 되며, 시간이 지남에 따라 세포들이 자체적인 생물학적 기질(biological matrix)을 침전시키기 시작합니다.또한 이러한 재료들은 생분해성이기 때문에 시간이 지남에 따라 분해되며, 결과적으로 완전한 생물학적 조직만이 남게 됩니다. 이러한 접근 방식은 연골과 같은 비교적 단순한 장기들에 특히 유용했습니다. 실제로 당사의 인공 피부와 같은 사례들이 FDA 승인을 받기도 했습니다.따라서 이는 임상적으로 실용적이었습니다. 이 접근 방식에서 더 많은 도움이 필요할 수 있는 부분은 심장이나 간과 같이, 마이크로 규모에서 매우 정교하게 제어된 세포 간 상호작용과 복잡성 및 구조를 가진 더 복잡한 구조물과 관련한 부분입니다. 그래서 조직 공학의 초기 아이디어 중 하나는 세포를 배치했을 때, 세포들이 스스로 재배열되어 실제 인체 내에서 볼 수 있는 이러한 복잡성을 생성해 낸다는 것이었습니다.하지만 어느 정도까지는 그렇게 되지만, 완전히 이루어지지는 않습니다. 따라서 미세 구조 수준에서 보면, 조직 공학으로 만들어진 장기는 실제 천연 생물학적 조직과는 여전히 차이가 있을 것입니다. 이는 세포들이 발생 과정에서 그러하듯이 완전히 스스로 조립되지 않기 때문입니다.따라서 저희가 시도하는 것은 마이크로 스케일의 관점에서, 그리고 마이크로 스케일의 조직 공학을 발전시키면서, 이러한 복잡성을 다시 구현해내는 것입니다. 그렇다면 이를 어떻게 수행할 수 있을까요? 그리고 우리가 구현하고자 하는 복잡성이란 구체적으로 무엇일까요?우선, 혈관화된 조직은 혈관이 매우 많이 분포되어 있으며, 이를 통해 조직에 필요한 산소와 영양분 및 기타 물질을 공급한다는 점입니다. 따라서 현재로서는 대규모 조직 구조를 실제로 설계하고, 모든 세포에 적절한 양의 영양분과 산소를 공급하는 것이 매우 어렵습니다. 마이크로 스케일 기술을 통해 우리가 실제로 가능하게 하는 한 가지는 3차원 구조 내에 미세혈관을 직접 설계할 수 있다는 것입니다.마이크로 스케일 기술을 통해 가능해지는 또 다른 작업은 이 3차원 구조 내에서 서로 다른 세포 유형이 상호작용하는 방식을 제어하는 것입니다. 예를 들어, 특정 구조 내에 한 세포 유형을 배치하고, 실제 신체 내부에서와 마찬가지로 그 옆에 보조 세포 유형을 배치하고 싶을 수 있습니다. 마이크로 스케일 기술을 이용하면 신체에 존재하는 이러한 기하학적 구조와 복잡성을 3차원 구조 내에서 재현할 수 있습니다.따라서 이들이 지지체 내부에서 반드시 직접적으로 자가 조립되기를 기대할 필요는 없습니다. 몇 가지 과제가 있습니다. 조직 공학의 주요 과제 중 하나는, 3차원 조직을 제작하더라도 그것이 기능적이어야 한다는 점입니다. 정상 조직이 수행하는 다양한 기계적, 생화학적 및 대사 기능이 있으며, 조직 공학으로 제작된 장기는 기본적으로 이러한 기능들을 회복하고 모방해야 합니다.현재 직면한 문제는 많은 조직 공학 장기들이 실제 생체 내의 생물학적 성능에 미치지 못한다는 점입니다. 그 원인 중 일부는 현재 우리가 사용하는 재료의 종류가 다양한 응용 분야에 최적화되어 있지 않다는 것입니다. 또한, 3차원 스캐폴드 내의 세포들이 정상적인 발달 과정이나 정상적인 상처 치유 과정 중에 신체 내에서 나타내는 상태에 완전히 도달할 수 있도록 하는 조건을 재현하기 위해서는, 발달 생물학과 상처 치유 생물학에 대한 더 깊은 이해가 여전히 필요합니다. 이를 통해 실제로 진정으로 재생되었거나 발달된 조직을 모사하는 최종 구조물을 얻을 수 있을 것입니다.또한 생물학적 기전은 여전히 탐구 및 개발 단계에 있습니다. 따라서 생물학적 측면이 한 가지 과제라면, 또 다른 하나는 더 나은 재료의 확보입니다. 그리고 마지막으로, 세포 공급원이 여전히 큰 문제라고 생각합니다.따라서 대체 세포원을 탐색하는 것이 매우 중요합니다. 성체 줄기세포는 매우 잠재력 있는 세포원이 될 수 있기 때문입니다. 또한 배아 줄기세포뿐만 아니라, 피부 세포나 다른 세포를 이용해 매우 원시적인 세포를 얻어 분화를 유도함으로써 실행 가능한 세포원을 확보하려는 새로운 접근 방식들이 발견되고 있습니다. 따라서 향후 5년 내에 해결해야 할 세 가지 주요 과제는 더 나은 재료의 개발, 생물학적 기전에 대한 이해 증진, 그리고 더 적합한 세포원의 확보라고 생각합니다.이러한 마이크로 스케일 기술을 생물학자와 조직 공학자 모두에게 더 널리 적용하기 위해 많은 변화가 있을 것입니다. 이제 많은 사람들이 생물학을 연구하고 마이크로 스케일 해상도로 조직을 생성하는 것이 얼마나 중요한지 깨닫고 있다고 생각합니다. 그리고 저는 이것이 향후 몇 년 동안 매우 지속적인 추세가 될 것이라고 믿습니다.또한 제가 생각하는 또 다른 측면은 최종 결과물을 다루는 임상 의사와 FDA 및 기타 규제 기관, 그리고 기본적으로 비즈니스 관계자들 사이의 상호작용이 훨씬 더 많아질 것이라는 점입니다. 따라서 기초 연구자들은 이러한 실무 주체들과 점점 더 많은 상호작용을 통해, 이미 개발된 과학적 성과를 상용화하는 과정에서 발생하는 주요 문제점이 무엇인지 실제로 파악하고 되짚어보게 될 것입니다. 그리고 저는 우리가 이를 어떻게 하면 안전하고 윤리적으로 책임감 있는 방식으로 수행할 수 있을지에 대해 고민해야 한다고 생각합니다.따라서 저는 과학적인 측면에서 여전히 큰 진전이 필요하다고 생각하며, 다른 부분에서도 여전히 많은 성과가 이루어져야 한다고 봅니다. 앞으로 최소 5년은 초기 단계가 될 것이며, 향후 10~15년쯤 되었을 때 이러한 기술들, 특히 조직 공학 및 이를 약물 스크리닝 분석 등에 적용하는 기술들이 실제 환경에서 어떻게 활용될지에 대해 정말 흥미로운 전개가 이루어질 것입니다. 이는 우리가 어떤 장기를 다루는지, 그리고 어떤 종류의 응용 분야를 논하는지에 따라 크게 달라질 것입니다. 인공 조직의 가장 첫 번째이자 가장 분명한 응용 분야는 약물 발견이나 진단 분야입니다. 이곳에서는 체외 조직 배양에서 가질 수 있는 더 나은 생리학적 모델을 구축하여 생물학적 기전을 더 잘 이해하거나, 효과적인 화학 물질 및 약물을 파악하기 위해 이를 분석하고 조사하고자 합니다. 그리고 이 분야에서의 주요 과제는 천연 조직을 최대한 완벽하게 모사하는 것입니다. 그래야만 조직 구조체에서 특정 물질이 독성을 나타낸다고 했을 때, 이를 동물에 투여했을 때도 독성이 나타날 것이라는 확신을 가질 수 있으며, 동물의 반응을 매우 정확하게 예측할 수 있기 때문입니다.따라서 실제 치료 적용과 관련하여 여전히 극복해야 할 장애물이 많이 많다고 생각합니다. 제가 생각하는 주요 과제는 이러한 치료제들이 단기 및 장기적으로 어떻게 작용할 것인가 하는 점입니다. 왜냐하면 조직 공학적으로 제작되었거나 배아 줄기세포 유래 세포, 또는 타인으로부터 유래한 세포와 같은 외래 세포가 내 몸이나 다른 사람의 몸속에서 장기적으로 어떻게 행동할지에 대해 아무도 제대로 이해하지 못하고 있기 때문입니다. 또한, 윤리적으로 책임지면서도 과학적, 임상적으로 실현 가능한 최적의 세포원은 무엇인가와 같은 다른 윤리적 문제들도 있다고 생각합니다. 그리고 실제로 장기를 공학적으로 제작하는 것과 관련하여 가장 중요한 질문은 안전하면서도 제대로 기능을 수행할 수 있는 결과물을 얻을 수 있느냐 하는 점입니다. 또한 모든 종류의 조직 공학 장기가 극복해야 할 수많은 규제 메커니즘이 존재합니다.현재 FDA는 치료 목적으로 공학적으로 설계된 생체 조직을 실제로 어떻게 규제할 것인지 탐색하기 시작했다고 생각합니다. 이러한 종류의 제품들이 상용화된 한두 가지 선례가 있기는 하지만, 실험실 단계에서 최종 제품에 이르기까지 정확히 어떤 과정이 필요할지에 대한 매우 표준화된 경로는 아직 없습니다. 이러한 인공 생체 조직의 경우, 어떤 장기인지에 따라 크게 달라집니다. 예를 들어 피부와 같은 경우에는 이미 제품화가 되어 있습니다.심장과 같은 전체 심장 조직의 경우에는 아직 갈 길이 매우 멀었다고 생각합니다. 보수적으로 잡아 아마도 50년은 더 걸릴 것 같습니다. 더 빨리 실현될 수도 있겠지만, 정상적인 생물학적 조직처럼 적절한 복잡성을 갖추고 제대로 기능하는 결과물을 얻기까지는 여전히 많은 과제가 남아 있습니다.하지만 완전한 심장이 아닌 심장 조직과 같은 더 작은 부분에 대해서는 훨씬 더 가까워졌다고 생각합니다. 그리고 임상 적용 및 실제 규제 절차를 거치는 과정과 관련하여, 이식 가능한 심장 조직 조각을 실제로 구현하는 것은 15년 이내에 가능할 것이라고 봅니다. 제 생각에 이 과정의 대부분은 규제 단계에서 시간이 소요될 것인데, 왜냐하면 현재 약물을 승인받는 데만 12년이 걸리기 때문입니다.따라서 현재 우리가 완벽하다고 생각하는 것이 있더라도, 그것이 안전하고 적절한 기능을 수행하는지 확인하여 환자들에게 광범위하게 사용할 수 있게 되기까지는 최소 10년의 시간이 걸릴 것입니다.

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Research

연구

JoVE Journal

Biology

생물학

테스트 시스템으로 인간의 3D 종양 조직을 만들 수있는 방법이 설명되어 있습니다. 이러한 기술은 decellularized 생물 혈관을 비계 (BioVaSc), 인간의 기본 세포와 흐름 생물 반응기의 동적 조건에서뿐만 아니라 정적에서 배양 할 수있는 종양 세포 라인을 기반으로합니다.

인간의 3 차원의 조직 공학<em&gt; 시험관</em&gt; 종양 테스트 시스템

복잡한 조직의 고도로 조직화된 구조를 만들려면 여러 재료 및 세포 유형을 통합된 복합체로 조립해야 합니다.  이 조합 설계는 강력한 섬유질 기질 염기를 포함하는 두 가지 별개의 생물학적으로 파생된 물질과 새로운 혈관 형성을 향상시키기 위한 내피 세포와 장기 특이적 층상 세포 시트를 통합합니다.

조직 공학 : 계층화 된 세포 시트의 전달을위한 다세포 3D 비계 건설

혈관은 성공적인 조직 공학의 접근 방법의 핵심입니다. 따라서, 신뢰성있는 기술은 조직 구조에서의 혈관 망의 발달을 평가하기 위해 필요하다. 여기서 우리는 시각화 및 생체 내에서 혈관 생성을 정량화하기 위해 간단하고 비용 효율적인 방법을 제시한다.

전체 피부 결함 모델은 생체의 혈관 신생을 평가하기<em&gt; 생체</em

여기, 우리는 두 번 시드를 부분적으로 유도 만능 줄기 세포로 쥐에 이식을위한 기능적인 조직 설계 혈관 이식을 생성하는 프로토콜을 제시 (PiPSC은) - 탈세 포화 선박 발판 생물 반응기에서 유래 내피 세포 - 평활근 세포 및 PiPSC 산출했다.

마우스 모델에서 조직 공학 혈관의 생성 및 손톱 확장

조직 공학은 종종 조직 재생을위한자가 이식을 만들기 위해 체외 확장에 포함되어 있습니다. 본 연구에서는 조직 확장 재생 및 생체 내에서 재구성하기위한 방법이 체외 세포 및 생체 물질의 처리를 최소화하기 위해 개발되었다.

압축 된 콜라겐에 다진 조직 : 단일 무대 재건 복구를위한 세포 함유 Biotransplant

Cartesian bioprinter는 정밀하고 재현 가능한 형상으로 다중 재료 증착을 허용하는 동시에 환경 요인을 제어할 수 있도록 설계 및 제작되었습니다. 3차원 바이오프린터를 사용하면 복잡하고 실행 가능한 구조를 인쇄하고 쉽게 복제할 수 있습니다.

세 디스펜서 데카르트 프린터 사용 Bioprinted 세포를 구축의 생존

이것은 조직 공학 챔버 내부의 미세 수술 동정맥 루프 또는 관류 척추경 구성을 사용하여 생체 내 혈관 조직을 구성하기 위한 지침입니다. 생성된 혈관 조직은 장기 재생 및 조직 결함 교체, 약물 검사 및 질병 모델링에 사용할 수 있습니다.

에 내장 혈관 신생에 의하여 조직 공학<em&gt; 생체</em&gt; 조직 공학 상공 회의소

우리 어디 보조 세포 유형 수 더 시드할 수이 microfibrous 구조 vascularized 조직 및 organoids를 생성 하는 틈새 공간으로 microfibrous 혈관 침대 엔지니어링에 대 한 미세 bioprinting 전략에 따라 일반화 된 프로토콜을 제공 합니다.

공학에 대 한 미세 Bioprinting 나가도록 조직 및 Organoids

여기에 제시된 것은 혈관 및 기타 관 구조의 조직 공학에 적합한 중공 비계의 한 단계 제작을 위한 사용이 간편한 코어/쉘, 3차원 생체 인쇄 설정입니다.

관 구조의 조직 공학을 위한 코어/쉘 인쇄 비계

여기에 제시된 프로토콜은 기계학 연구, 질병 모델링 및 스크리닝 애플리케이션에 적합한 이중 극이 있는 다중 우물 판에서 48개의 조직의 병렬 배양에 대한 엔지니어링 된 결합 조직을 생성하는 프로토콜입니다. 프로토콜은 다른 장기와 종에서 섬유 아세포와 호환되며 인간의 기본 심장 섬유 아세포와 함께 여기에 예시됩니다.

섬유아세포, 선별 애플리케이션을 위한 인간 공학형 결합 조직

학습하세요 미세조직 공학 기법을 활용한 줄기세포 분화 연구 방법입니다. 이 접근법은 재생의학 발전과 인공 장기 개발에 중요한 통찰을 제공합니다.

조직 공학 실험 접근법

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