Name: 사전 임상 연구에서 Pharmacological - 도전 fMRI의 사용 : 5-HT 시스템 신청 (동영상) | JoVE Journal
Uploaded: 2012-04-25T13:00:00.000+00:00
Duration: 11 min 27 s
Description: 학습하세요 약리학적 도전 fMRI를 사용하여 생체 내 세로토닌 신경전달물질 기능을 평가하는 방법을. fluoxetine을 이용한 비침습적 뇌 혈역학 반응 시각화 기술로 전임상 연구에 활용할 수 있습니다.

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이 작품은 L. Reneman에게 수여 과학 연구에 대한 네덜란드기구 (NWO) (Veni 번호. 916.86.125)에 의해 자금 지원을하고 있습니다. funder은 연구 설계의 역할, 데이터 수집과 분석, 게시하는 결정, 또는 원고의 준비 없었다. 관심 아무런 충돌이 없습니다.

<ol><li>Abramoff, M. D., Magelhaes, P. J., Ram, S. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Image+Processing+with+ImageJ%5BTitle%5D)+AND+%22Biophotonics+International%22%5BJournal%5D)">Image Processing with ImageJ.</a> Biophotonics International. 11, 36-42 (2004).</li>
<li>Anderson, I. M., McKie, S., Elliott, R., Williams, S. R., Deakin, J. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Assessing+human+5-HT+function+in+vivo+with+pharmacoMRI%5BTitle%5D)+AND+%22Neuropharmacology%22%5BJournal%5D)">Assessing human 5-HT function in vivo with pharmacoMRI.</a> Neuropharmacology. 55, 1029-1037 (2008).</li>
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<li>Cohen, Z., Bonvento, G., Lacombe, P., Hamel, E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Serotonin+in+the+regulation+of+brain+microcirculation%5BTitle%5D)+AND+%22Prog.+Neurobiol%22%5BJournal%5D)">Serotonin in the regulation of brain microcirculation.</a> Prog. Neurobiol. 50, 335-362 (1996).</li>
<li>Ferrari, L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+robust+experimental+protocol+for+pharmacological+fMRI+in+rats+and+mice%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Neurosci.+Methods%22%5BJournal%5D)">A robust experimental protocol for pharmacological fMRI in rats and mice.</a> J. Neurosci. Methods. 204, 9-18 (2011).</li>
<li>Gozzi, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Differential+effects+of+antipsychotic+and+glutamatergic+agents+on+the+phMRI+response+to+phencyclidine%5BTitle%5D)+AND+%22Neuropsychopharmacology%22%5BJournal%5D)">Differential effects of antipsychotic and glutamatergic agents on the phMRI response to phencyclidine.</a> Neuropsychopharmacology. 33, 1690-1703 (2008).</li>
<li>Houston, G. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Mapping+of+brain+activation+in+response+to+pharmacological+agents+using+fMRI+in+the+rat%5BTitle%5D)+AND+%22Magn+Reson.+Imaging%22%5BJournal%5D)">Mapping of brain activation in response to pharmacological agents using fMRI in the rat.</a> Magn Reson. Imaging. 19, 905-919 (2001).</li>
<li>Jenkins, B. G., Sanchez-Pernaute, R., Brownell, A. L., Chen, Y. C., Isacson, O. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Mapping+dopamine+function+in+primates+using+pharmacologic+magnetic+resonance+imaging%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Neurosci%22%5BJournal%5D)">Mapping dopamine function in primates using pharmacologic magnetic resonance imaging.</a> J. Neurosci. 24, 9553-9560 (2004).</li>
<li>Klomp, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Lasting+effects+of+chronic+fluoxetine+treatment+on+the+late+developing+rat+brain%3A+age-dependent+changes+in+the+serotonergic+neurotransmitter+system+assessed+by+pharmacological+MRI%5BTitle%5D)+AND+%22Neuroimage%22%5BJournal%5D)">Lasting effects of chronic fluoxetine treatment on the late developing rat brain: age-dependent changes in the serotonergic neurotransmitter system assessed by pharmacological MRI.</a> Neuroimage. 59, 218-226 (2012).</li>
<li>Logothetis, N. K., Pauls, J., Augath, M., Trinath, T., Oeltermann, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Neurophysiological+investigation+of+the+basis+of+the+fMRI+signal%5BTitle%5D)+AND+%22Nature%22%5BJournal%5D)">Neurophysiological investigation of the basis of the fMRI signal.</a> Nature. 412, 150-157 (2001).</li>
<li>Martin, C., Sibson, N. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Pharmacological+MRI+in+animal+models%3A+A+useful+tool+for+5-HT+research%5BTitle%5D)+AND+%22Neuropharmacology%22%5BJournal%5D)">Pharmacological MRI in animal models: A useful tool for 5-HT research.</a> Neuropharmacology. 55, 1038-1047 (2008).</li>
<li>McKie, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Neuronal+effects+of+acute+citalopram+detected+by+pharmacoMRI%5BTitle%5D)+AND+%22Psychopharmacology+%28Berl%22%5BJournal%5D)">Neuronal effects of acute citalopram detected by pharmacoMRI.</a> Psychopharmacology (Berl. 180, 680-686 (2005).</li>
<li>Preece, M. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Evidence+that+increased+5-HT+release+evokes+region-specific+effects+on+blood-oxygenation+level-dependent+functional+magnetic+resonance+imaging+responses+in+the+rat+brain%5BTitle%5D)+AND+%22Neuroscience%22%5BJournal%5D)">Evidence that increased 5-HT release evokes region-specific effects on blood-oxygenation level-dependent functional magnetic resonance imaging responses in the rat brain.</a> Neuroscience. 159, 751-759 (2009).</li>
<li>Schwarz, A. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+stereotaxic+MRI+template+set+for+the+rat+brain+with+tissue+class+distribution+maps+and+co-registered+anatomical+atlas%3A+application+to+pharmacological+MRI%5BTitle%5D)+AND+%22Neuroimage%22%5BJournal%5D)">A stereotaxic MRI template set for the rat brain with tissue class distribution maps and co-registered anatomical atlas: application to pharmacological MRI.</a> Neuroimage. 32, 538-550 (2006).</li>
<li>Schwarz, A. J., Gozzi, A., Reese, T., Bifone, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((In+vivo+mapping+of+functional+connectivity+in+neurotransmitter+systems+using+pharmacological+MRI%5BTitle%5D)+AND+%22NeuroImage%22%5BJournal%5D)">In vivo mapping of functional connectivity in neurotransmitter systems using pharmacological MRI.</a> NeuroImage. 34, 1627-1636 (2007).</li>
<li>Sekar, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Neuroadaptive+responses+to+citalopram+in+rats+using+pharmacological+magnetic+resonance+imaging%5BTitle%5D)+AND+%22Psychopharmacology+%28Berl%29%22%5BJournal%5D)">Neuroadaptive responses to citalopram in rats using pharmacological magnetic resonance imaging.</a> Psychopharmacology (Berl). 213, 521-531 (2011).</li>
<li>Smith, S. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Advances+in+functional+and+structural+MR+image+analysis+and+implementation+as+FSL%5BTitle%5D)+AND+%22NeuroImage%22%5BJournal%5D)">Advances in functional and structural MR image analysis and implementation as FSL.</a> NeuroImage. 23, Suppl 1. S208-S219 (2004).</li>
<li>Stark, J. A., McKie, S., Davies, K. E., Williams, S. R., Luckman, S. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((5-HT%282C%29+antagonism+blocks+blood+oxygen+level-dependent+pharmacological-challenge+magnetic+resonance+imaging+signal+in+rat+brain+areas+related+to+feeding%5BTitle%5D)+AND+%22Eur.+J.+Neurosci%22%5BJournal%5D)">5-HT(2C) antagonism blocks blood oxygen level-dependent pharmacological-challenge magnetic resonance imaging signal in rat brain areas related to feeding.</a> Eur. J. Neurosci. 27, 457-465 (2008).</li>
<li>Stark, J. A., Davies, K. E., Williams, S. R., Luckman, S. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Functional+magnetic+resonance+imaging+and+c-Fos+mapping+in+rats+following+an+anorectic+dose+of+m-chlorophenylpiperazine%5BTitle%5D)+AND+%22NeuroImage%22%5BJournal%5D)">Functional magnetic resonance imaging and c-Fos mapping in rats following an anorectic dose of m-chlorophenylpiperazine.</a> NeuroImage. 31, 1228-1237 (2006).</li>
<li>Steward, C. A., Marsden, C. A., Prior, M. J., Morris, P. G., Shah, Y. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Methodological+considerations+in+rat+brain+BOLD+contrast+pharmacological+MRI%5BTitle%5D)+AND+%22Psychopharmacology+%28Berl%29%22%5BJournal%5D)">Methodological considerations in rat brain BOLD contrast pharmacological MRI.</a> Psychopharmacology (Berl). 180, 687-704 (2005).</li>
<li>Strupp, J. P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Stimulate%3A+A+GUI+based+fMRI+Analysis+Software+Package%5BTitle%5D)+AND+%22NeuroImage%22%5BJournal%5D)">Stimulate: A GUI based fMRI Analysis Software Package.</a> NeuroImage. 3, S607(1996).</li>
<li>Tomasi, D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Methylphenidate+enhances+brain+activation+and+deactivation+responses+to+visual+attention+and+working+memory+tasks+in+healthy+controls%5BTitle%5D)+AND+%22Neuroimage%22%5BJournal%5D)">Methylphenidate enhances brain activation and deactivation responses to visual attention and working memory tasks in healthy controls.</a> Neuroimage. 54, 3101-3110 (2011).</li>
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</ol>

우리는 공개 할게 없다.

5-HT phMRI은 생체내 동물에서 신경 전달 물질의 기능을 평가하기위한 유망한 도구입니다. 그것은 기능적 MR 영상과 5-HT의 도전에 대한 뇌의 반응을 시각화. MRI는 높은 공간 해상도를 가지고하고 대비 에이전트 또는 따라서 이온화 radiations에 대한 반복적인 노출을 피하고 라디오 표시된 분자의 주사가 필요하지 않는 큰 장점이 있습니다. 이 기술은 인간과 동물 모두 과목에 해당하므로 신경 전달 물질 시스템 및 정신과 질환의 translational 연구에 매우 적합합니다. 그 응용 프로그램은 5-HT 통로로 제한하고 이미 모두 5,15 동물과 인간 22 dopaminergic 약물의 효과를 평가하기 위해 광범위하게 사용되고 안 물론이다. 그럼에도 불구하고, 작은 동물의 phMRI가 도전 남아로서 이미 마틴과 Sibson 11, 스튜 워드 20의 검토 문서에서 지적했다. 이러한 도전 과제 중 하나는 유지 보수 O입니다이미지 수집 중에 F 안정적인 생리적 매개 변수입니다. 대부분의 anesthetics는 심장 혈관 기능을 변경하고 phMRI 그것이 어떤 hemodynamic 변화가 주어진 약물 도전에 전적으로 기인 것을 보장하기 위해 필수적인 심혈관 / hemodynamic 파라미터에 매우 의존한다는 주어하실 수 있습니다. 그것은 PCO 2 레벨 기준 취득하는 동안 지속적인 유지 것을 따라서 극히 중요하다. 기계 환기는 생리 안정성을 보장하기 위해 수 있으며, 종종 실험의이 유형에서 사용됩니다. 우리는 그러나 향후 종단 연구를 수행할 수있는 가능성을 열어두고 자유롭게 호흡 동물을 사용하기로 결정했습니다. 대신, 우리는 광범위하게 기능적인 스캔 시작하고 이런 방식으로 안정적인 혈관 반응을 유지하기 때문에 T2 * / T2 신호 전에 정상적인 범위 내에서 생리 안정성을 보장하기 위해 (그리고 변경된) 호흡 속도와 혈액 가스 값을 모니터링. 대뇌 혈류 역학 및 metabolis에 대한 일반적인 anesthetics의 효과에 관한 문학m 20 풍부하고 원고의 범위를 벗어납니다. 흡입 anesthetics으로 마취의 깊이가 급속하게 쉽게 제어할 수 있기 때문에 우리는 이러한 특정 프로토콜의 isoflurane ± 2 %로 가스 마취를 사용하기로 결정했습니다. 이것은 이미지 수집의 시작 전 정상 범위의 안정적인 PCO 2 수준을 보장하기 위해 설정에 중요합니다. Isoflurane 오늘 가장 일반적으로 사용되는 흡입 마취제이며 세로 공부에 대한 중요 신속한 유도 및 복구를 위해 수 있습니다. 또한 최소한의 심혈관 및 호흡기 우울증을 생산하고 골격 근육을 잘 이완을 유도합니다. 둘째, 도전적인 약물의 정맥 행정은 인간보다 작은 동물에서 더 복잡합니다. 대퇴 동맥과 정맥의 cannulation 필요합니다 수술은 잘 훈련된 경험이 풍부한 직원이 필요합니다. 이러한 침략적 절차 때문에 그것은 주로 터미널 절차에 사용되는 순간입니다. 그러나 혈액 항상성 및 꼬리 정맥 주입의 비침습 모니터링 종방향 연구 23 사용될 수 있습니다. 또한, 동물 phMRI 특정하지 않습니다 기법에 대한 좀 더 일반적인 제한 사항이 있습니다. 또한, 같은 마틴과 Sibson 11 시까지 지적한 모든 fMRI 연구의 잠재적인 혼란 그것이 도전에 의해 evoked 뇌 활동의 변화가 오히려 말초 조직의 효과보다의 연결 활동의 변화를 반영하는 것으로 간주된다는 점입니다. 특히 깊은 뇌 구조에서 neurovascular 커플링의 상대적으로 가난한 이해 (의 연결 활동 변경 및 hemodynamic 변화 간의 관계)이 남아 있습니다. 피질에서 neurovascular 커플링을 결정하는 Logothetis 10 수행한 가지 연구는 아직 두뇌의 다른 부분에서 수행되지 않았습니다. 중요 구조물에 굵은 신호의 증가 등 striatum이나 편도가 이야기 해 뭔지 있으므로 알의 연결 활동에 대한 g 우리. 우리는 지금 말할 수있는 최상의 뇌 영역이 주어진 도전에 반응하고 치료 및 / 또는 조건에 따라, 우리는 뇌 반응의 중요한 변화를 모니터링할 수있다는 것입니다. 이것은 주로 MRI 데이터 및 생리적 반응을 모두 보면 확인할 수 있습니다. 뇌 활성화의 일반적인 패턴이 경우, 높은 5-H​​T의 innervation, 그리고 많은 일반적인 혈관 반응에있는 지역으로 지역 구체적이고 제한된 있어야합니다. 또한, 혈관 및 hemodynamic 변화 사이의 서로 다른 시간적 프로파일이 예상된다. 혈압 변화가 몇 분 내에 자신의 기준 값으로 반환 반면, 굵게 활성화에 대한 약물의 영향은 이미지 수집이 끝날 때까지 볼 수 플루옥세틴​​의 경우에이 약의 알고 pharmacokinetic 속성과 일치합니다. 마지막으로, 모든 동물의 생리적 반응은 상호 과목 비교를하기 위해 유사해야합니다. NonetheleSS, 그것은 5-HT에 의한 지역 혈류 neurogenic 규정 4 존재한다는 알려져 있습니다. 따라서 그것은 굵은 신호의 로컬 변경 사항은 선박의 근접에서 5-HT의 방출에 의한 혈관 변화에 속성 수 제외 수 없습니다. 이러한 효과는 지역의 연결을 활성화로 연결되지 않은 그래서 거짓 긍정적인 결과로 생각할 수 있지만, 그것은 또한 5-HT 시스템의 전반적인 특정 기능 (도 3 참조)의 인덱스입니다. 이 기법의 중요한 단계를 광범위하게 생리적 반응을 모니터링하고 동물의 생리적 조건 이미지 획득 이전 기간 동안 안정 있는지 확인하는 것이 있습니다. 또한 스캐너 조건은 가능한 한 안정하고 각 동물에 대해 정확히 동일해야합니다. 당신의 순서의 신호 안정성 확인하고 실험 시작 전에 확인되어야한다. 또한, 심지어 작은 제목 grou으로, 항상 대형 충분한 통계적 능력을 가지고 확실하게PS. 일반적으로 동물 phMRI의 실험적인 고려 사항에 대한 좋은 리뷰 들어, 스튜 워드 20보고 쥐 및 생쥐의 pharmacological fMRI를위한 실험적인 프로토콜의 추가 예를 들어, 페라리 5 참조하십시오. 여기에서 설명한 기법 가능한 개조 다수 있습니다. 한 수 : <ol><li> 같은 다른 SSRIs 또는 5-HT 수용체 (개미) agonists 16,13,18,7 또는 더블 도전 약물 행동 6,19의 근본적인 메커니즘을 밝혀하기 위해서에서와 같이 5-HT의 도전을 위해 다른 약물을 사용; </li><li> 이러한 서로 다른 마취 정권, 기계적 환기, 혈액 풀 대비 요원 대신 굵은 글씨로 15 세로 연구 (동물이 살아 보관해야 아니라 다른 실험 설정을 사용하므로 어떠한 침입 혈압 / 혈액 가스 측정도 및 / 또는 기계적 환기 ) 가능하거나, MR-호환 ele을 사용하는 등의 연결 활동의 기록과 같은 다른 (침략) 메소드가있는 심지어 조합ctrodes 10 또는 PET / SPECT 연구 4; </li><li> 같은 McKie 12 기능적 연결 분석 15 &#39;P-블록&#39;방법 등 다양한 MRI 데이터 분석 방법을 사용합니다. </li></ol> 당신이 실험 설정에서 만들어 선택의 가능성 및 / 또는 실험실과 당신들에게 묻고 싶습니다 연구 질문의 유형 내에서 경험에 크게 의존 있습니다.

<table border="1"><tbody><tr><td> 시약 / 장비의 명칭 </td><td> 회사 </td><td> 카탈로그 번호 </td><td> 댓글 </td></tr><tr><td> Isoflurane </td><td> 애보트 <a href="http://www.abbott.co.uk/" target="_blank">애보트 래버러토리스 (주), 술집에서, 영국</a> </td><td> 없음 B506 없음 </td><td> 의료 공기 믹스 </td></tr><tr><td> 의료 공기 </td><td> <a href="http://www.bochealthcare.co.uk/" target="_blank">BOC 의료</a> </td><td></td><td></td></tr><tr><td> 생리대 </td><td> <a href="http://www.harvardapparatus.co.uk/" target="_blank">하버드 장치</a> </td><td> 507223F <a href="http://www.harvardapparatus.co.uk/webapp/wcs/stores/servlet/haisku3_10001_11555_39108_-1_HAUK_ProductDetail_N_37610_37611_37613" target="_blank">유연한 프로브, 매체, 230 VAC, 50 Hz에서 완벽한 Homeothermic 담요 시스템</a> </td><td></td></tr><tr><td> 실크 리터<html> igature </td><td> <a href="http://www.harvardapparatus.com/" target="_blank">http://www.harvardapparatus.com/</a> </td><td> <a href="http://www.harvardapparatus.com/webapp/wcs/stores/servlet/product_11051_10001_43051_-1_HAI_ProductDetail" target="_blank">2-0 검정 꼰 실크 비 흡착성</a> 고양이 숫자판 51-7631 </td><td></td></tr><tr><td> PE-50 정맥 </td><td> <a href="http://www.scientificlabs.co.uk/" target="_blank">http://www.scientificlabs.co.uk/~~V</a> </td><td> <a href="http://www.scientificlabs.co.uk/product/TUB3662" target="_blank">Portex 튜빙 PE 0.58x0.96mm</a> </td><td> 0.58 아이디 0.96 mm OD </td></tr><tr><td> 헤파린 나트륨 </td><td> <a href="http://www.leo-pharma.com/Home/Products/List-of-LEO-Pharma-products.aspx" target="_blank">레오 연구소 (주), 벅스., 영국</a> </td><td> 헤파린 나트륨 1000IU/ml </td><td> 15 U / ML </td></tr><tr><td> Vetbond 조직 접착제 </td><td> <a href="http://solutions.3m.co.uk" target="_blank">3M</a> </td><td>ttp :/ / solutions.3m.co.uk/wps/portal/3M/en_GB/HealthCare/Home/ProdInfo/VetProducts / &quot;대상 =&quot;_blank &quot;&gt; M Vetbond 조직 접착제 </td><td></td></tr><tr><td> 모니터링 시스템 </td><td> <a href="http://www.i4sa.com/" target="_blank">SA 인 스트 루먼트</a> </td><td> <a href="http://www.i4sa.com" target="_blank">http://www.i4sa.com</a> <a href="http://69.20.42.253/web_app/main/defaultProduct.aspx?ID=16&amp;PT=3" target="_blank">모델 1025L 모니터링 시스템</a> </td><td> 모니터 호흡과 온도 </td></tr><tr><td> 압력 변환기 </td><td> <a href="http://www.biopac.com/" target="_blank">Biopac 시스템 사</a> </td><td> <a href="http://www.biopac.com/blood-pressure-transducer" target="_blank">혈액 압력 변환기 - TSD104A</a> <a href="http://www.biopac.com/data-acquisition-analysis-system-mp150-system-windows" target="_blank">MP150 데이터 수집 시스템 - WIN - MP150WSW</a> </td><td> 모니터 혈압 </td></tr><tr><td> RapidLab 혈액 가스 분석기 </td><td> <a href="http://www.medical.siemens.com/" target="_blank">지멘스 진단</a> </td><td> <a href="http://www.medical.siemens.com/webapp/wcs/stores/servlet/ProductDisplay~q_catalogId~e_-111~a_catTree~e_100001,1023069,1016115~a_langId~e_-111~a_productId~e_172940~a_storeId~e_10001.htm" target="_blank">RAPIDLab 348분의 248 시스템</a> </td><td></td></tr><tr><td> 4.7T 동물 스캐너 </td><td> 애질런트 테크놀로지 (이전 Magnex) 4.7T 주파수 199.845 MHz의 </td><td></td><td></td></tr><tr><td> MR 호환 stereotactic 침대 </td><td> <a href="http://www.m2mimaging.com/products/preclinical.html" target="_blank">m2m 이미징 사</a> </td><td> 쥐 침대 : PA 다중 요소 AHS 50-72-1003/100 </td><td></td></tr><tr><td> 코일 </td><td> <a href="http://www.m2mimaging.com/products/preclinical.html" target="_blank">m2m 이미징 사</a> </td><td> 볼륨 TH / RX RQD1 112분의 72 200 </td><td></td></tr><tr><td> 플루옥세틴​​ 하이드로 클로라이드 </td><td> 시그마 - 올드 리치 </td><td> F-132 </td><td> 염분에 5mg/kg </td></tr></tbody></table>

사전 임상 연구에서 pharmacological - 도전 fmri의 사용 : 5-ht 시스템 신청

The Use of Pharmacological-challenge fMRI in Pre-clinical Research: Application to the 5-HT System

Pharmacological MRI (phMRI)는 궁극적으로 이러한 우울증과 ADHD와 같은 약물 작용과 신경 전달 물질 관련 장애 뒤에 기본적인 신경 생물학 메커니즘을 해명하는 데 사용할 수있는 뇌 기능에 대한 물질의 효과를 연구하기위한 새롭고 유망한 방법입니다. 이미징 방법 (PET, SPECT, CT)의 대부분과 마찬가지로 그것은 뇌 장애의 조사 및 전반의 연결 연결성와 관련하여 비침습 방법으로 신경 전달 물질 경로의 관련 함수에서 진보를 나타냅니다. 또한 그것은 또한 임상 조사에 대한 번역을 위해 이상적인 도구를 제공합니다. MRI, 아직도 뒤에 분자 이미징 전략의 PET 및 SPECT에 비해 꽤 큰 장점은이를 이온화 radiations에 대한 반복적인 노출을 피하고, 높은 공간적 해상도와 명암 에이전트 또는 라디오 라벨이 표시된 분자의 주사에 대한 필요성을 가지고있다 . 그것이 g 어디 기능성 MRI (fMRI)은 광범위한 연구와 임상 환경에서 사용되는enerally 싸이코 모터 작업과 함께. phMRI는 특정 도전 약의 행정을 통해 활성화에 따라 생리적 또는 병리 학적 조건 하에서 같은 세로토닌과 같은 특정 신경 전달 물질 시스템 (5-HT)의 조사를 가능하게 fMRI의 적응이다. 여기에서 설명한 방법의 목표는 자유 호흡 동물의 뇌에 5-HT 기능을 평가하는 것입니다. 동시에 시간이 지남에 따라 기능적 MR 영상을 인수하면서 5-HT 시스템을 도전으로이 과제에 대한 뇌의 반응은 시각이 될 수 있습니다. 동물의 몇몇 연구는 이미 예 : 5-HT (발표 대리인, 선택적 다시 이해의 차단제 등)의 세포 수준에서 마약 유도된 증가 (굵게)에 의존 MRI 신호가 (때문에 신호 혈액 산소 수준에서 특정 지역과 관련된 변화를 그대로 보여주고 있다고 증명 산소와 G를 공급하는 혈액 공급의 증가를 통해 두뇌 활성화하는 동안 발생하는 deoxygenated / 산소 헤모글로빈 수준의 변화신경 전달 물질 함수의 인덱스를 제공하는) 요구 뉴런에 lucose. 또한 이러한 효과는 트리 트먼트 그 감소 5-HT 가용성 16,13,18,7으로 되돌릴 수있는 것으로 나타났습니다. 성인 쥐에서 급성 SSRI 행정을 따라 굵은 신호 변경은 몇 가지 5-HT 관련 뇌 영역, 즉 대뇌 피질의 영역, 해마, 시상 하부와 시상 9,16,15에서 설명되었습니다. 5-HT 시스템의 자극이 도전의 응답 따라서 동물과 인간 2,11 모두에서 그 기능의 척도로 사용될 수 있습니다.

이 기법의 목적은 pharmacological 자기 공명 영상 (phMRI) 및 선택적 세로토닌 reuptake 억제제 (SSRI), 플루옥세틴​​과 정맥 도전과 라이브 및 무료 숨쉬는 동물에서 세로토닌 (5-HT) 신경 전달 물질의 기능을 평가하는 것입니다.

사전 임상 연구에서 Pharmacological - 도전 fMRI의 사용 : 5-HT 시스템 신청

약리학적 MRI(phMRI)는 뇌 기능에 미치는 물질의 영향을 연구하기 위한 새롭고 유망한 방법으로, 궁극적으로 ...을 밝히는 데 사용될 수 있습니다.

다음 실험의 전반적인 목표는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제인 fluoxetine의 정맥 투여 챌린지와 약리학적 자기공명영상을 통해, 자유 호흡 동물에서의 세로토닌 또는 5-HT 신경전달물질 기능을 평가하는 것입니다. 이는 초기 기저치 측정 후 약물 챌린지와 기능적 MRI를 결합하여 수행하며, 이를 통해 실험 시작 전과 진행 중에 특정 약물에 대한 뇌 혈역학적 반응을 시각화합니다. fMRI로 시각화된 뇌 반응이 오직 투여된 약리학적 챌린지에 의한 것임을 보장하기 위해 동물의 생리적 반응에 대한 광범위한 모니터링과 유지가 필요합니다.마지막으로, 기준 값과 비교하여 신호 변화를 보이는 뇌 복셀을 결정하고, 이를 통해 세로토닌성 챌린지에 기인한 영역을 확인하기 위해 MRI 데이터의 통계적 데이터 분석을 수행합니다. 이를 통해 기능적 MRI로 측정한 세로토닌성 챌린지에 대한 뇌의 반응을 기반으로 뇌 세로토닌 기능에 대한 지표를 얻을 수 있습니다. PET 또는 SPECT와 같은 기존 영상 기법과 비교하여 이 기술이 갖는 주요 장점은 방사성 추적자를 사용하지 않으므로 침습성이 낮다는 점입니다.따라서 이 기술은 어린이 또는 환자와 같이 취약한 인간 피험자에게도 사용할 수 있어 중개 연구에 매우 적합합니다. 이 방법은 세로토닌 시스템의 기능에 대한 통찰을 제공할 수 있을 뿐만 아니라, 예를 들어 암페타민 챌린지를 통한 도파민성 시스템과 같이 다른 약물 챌린지를 사용하여 다른 신경전달물질 시스템에도 적용할 수 있습니다. 이 실험을 시작하려면 먼저 쥐를 완전히 마취한 후, 혈액 가스와 혈압 측정 및 챌린지 약물 투여를 위해 대퇴 동맥과 정맥에 캐뉼라를 삽입하십시오. 수술을 마친 후, 유지를 위해 마취 수준을 2%로 낮춥니다.동맥혈 가스 분석 값에 따라 조절합니다. 온풍 가열 시스템을 사용하여 체온을 37°C에서 1.5도 이내로 유지하며, MR 영상 촬영이 체온에 영향을 줄 수 있음에 유의하십시오. 또한, 정위 고정대 내부에 온수 베드를 설치하는 것도 가능합니다.다음으로, 귀 바와 치아 바를 사용하여 머리 위치를 고정한 상태에서 동물을 MRI 호환 정위 고정대 위에 복와위(prone position)로 배치합니다. 영상 촬영 동안 동물의 호흡수를 모니터링하고 기록하기 위해 압력 센서와 연결된 호흡 커프를 동물 아래에 배치합니다.또한 동맥압을 모니터링하기 위해 동맥관을 압력 변환기에 연결합니다. 여기서는 내경 72 mm의 원통형 쿼드러처 송수신 RF 코일이 장착된 4.7 Tesla 소동물 MRI 시스템이 사용되었습니다. 그런 다음 베드를 MRI 스캐너 보어 내로 이동시킵니다.동물을 스캐너에 배치한 후에는, 절차 전반에 걸쳐 동물이 안정적인 상태를 유지하고 완전히 마취되었으며 호흡이 원활한지 확인하기 위해 생리학적 반응을 지속적으로 모니터링해야 합니다. in vivo 영상 촬영의 경우, pH MRI 스캔 중에 마취 체계를 조정하지 않는 것이 중요합니다. 이는 MR 신호에 영향을 줄 수 있으므로, 동맥혈 가스 수치는 안정적이어야 하며 여기에 표시된 범위 내에 있어야 합니다.pH MRI 스캔을 시작하기 전, 마취 수준을 약간 조정하여 호흡의 깊이를 조절하고 수치를 확인하십시오. 잠시 후 호흡수는 분당 45~75회로 안정되어야 하며, 혈압은 100~150 mmHg 사이로 일정하게 유지되어야 합니다. 이후 설명된 바와 같이 약물 유발 시험을 통해 이러한 측정값들의 변화가 유도될 것입니다.그 후 프로토콜에 따라, 3면 스카우트 영상을 촬영하여 뇌가 MRI 시야(field of view) 중앙에 정확히 위치하도록 합니다. 이어서 국소 쉼 보정(localized shim correction)을 사용하여 자기장의 균질도를 높입니다. 다음으로, 등록 및 분할 목적으로 T2 강조 해부학적 영상 볼륨을 획득합니다.후구의 후측 가장자리에서 8mm 중심을 기준으로 1mm 두께의 관상면 슬라이스 30장을 권장합니다. 모든 생리학적 반응이 일정하게 유지되도록 하는 구체적인 이미지 파라미터는 원고를 참조하십시오. 여기에서 pH MRI 스캔을 계속 진행하십시오.T2 가중 터보 스핀 에코(weighted turbos spin echo)를 사용하여 32개의 볼륨을 획득합니다. 총 스캔 시간은 84분입니다. 부하 약물을 투여하기 전, 최소 10분 동안 일정 수의 기저치 볼륨을 획득하십시오.한 연구 내의 모든 동물에 대해 정확히 동일한 시간에 주입을 시작해야 합니다. 본 프로토콜에서는 약 21분간의 기저 스캔(Baseline scanning) 후, 아홉 번째 볼륨의 시작 시점에 투여를 시작했습니다. fluoxetine을 이용한 약리학적 챌린지는 호흡률의 일시적인 15~20% 상승과 더불어, 동맥혈압의 일시적이지만 급격한 약 20% 하락을 유도한다는 점에 유의하십시오.이는 5~10분 이내에 회복되어야 합니다. 연구 질문과 선택한 약물 투여 조건에 따라, 신호 변화를 시각화하고 MR 신호의 정상 상태 또는 회복 단계에 도달할 수 있도록 주입 후 영상 촬영 기간을 충분히 설정하십시오. 영상 촬영이 끝나면 동물을 스캐너에서 꺼내고, 마지막 혈액 가스 측정을 수행하여 앞서 설명한 영상 획득 과정 동안 혈액 가스 파라미터가 안정적으로 유지되었는지 확인하십시오.통계 분석을 위해 데이터를 최적화하기 위한 MR 데이터 전처리 단계는 다음과 같습니다. 언급된 도구들은 제안 사항이며, 다양한 다른 도구들을 사용할 수 있습니다. 먼저, 모든 로우 이미지를 사용할 MRI 분석 소프트웨어와 호환되는 파일 형식으로 변환하십시오.그 다음, 인간 데이터용으로 설계된 분석 알고리즘과의 호환성을 보장하기 위해, foxhole 크기에 10배를 곱해야 합니다. 이미지에 불규칙성이나 방향성 아티팩트, 신호 대 잡음비 및 움직임이 있는지 시각적으로 확인하십시오. 명백한 아티팩트나 과도한 움직임이 있는 스캔은 결과에 왜곡을 일으키므로 폐기해야 합니다. 모든 스캔의 방향은 해부학적 이미지와 기능적 이미지 간에 유사해야 하며, 보정에 사용되는 참조 뇌(reference brain)와 일치해야 합니다.4D 시계열 데이터의 모션 아티팩트를 제거하기 위해, 정밀한 모드 간 뇌 영상 등록을 수행하는 fsls flt와 같은 모션 보정 도구를 사용하십시오. 다음으로, 4D 시계열 데이터와 3D 해부학적 영상 모두에 대해 뇌 분할을 수행하십시오. 이를 위해 FSL 도구인 BET를 사용할 수 있습니다.기본 설정은 인간 뇌 사용을 위해 개발되었습니다. 따라서 쥐 뇌에 맞게 값을 최적화해야 합니다. 통계 분석의 목적은 약물 투여로 인해 추가적인 변동이 나타나는 복셀을 결정하는 것입니다.이를 위해 다양한 접근 방식과 소프트웨어 패키지를 사용할 수 있습니다. 여기서는 분석 전 권장되는 방법을 제시합니다. 먼저 데이터 검정에 사용할 일반 선형 모델을 결정해야 합니다.이는 단순한 사각형 온-오프(on-off) 모델이거나 데이터에 기반한 특정 모델일 수 있습니다. 데이터 기반 모델의 경우, 모든 기저치 부피와 모든 챌린지 후 부피에 대해 이표본 T-검정을 수행하십시오. 첫 번째 부피와 챌린지가 가해지는 동안의 부피는 이후의 정상 상태 영상을 대표하지 않을 수 있으므로 제외해야 합니다. 그 다음, 기저치 대비 특정 퍼센트(예: 1%) 이상의 변화가 있는 모든 복셀을 구별하십시오. 구별된 모든 복셀의 시계열 데이터를 평균하여 모델 형상의 개요를 제공하십시오.이를 통해 자극이 즉각적인 효과를 나타냈는지 또는 지연된 효과를 나타냈는지, 효과가 정체기 또는 정점에 도달했는지, 그리고 스캔 과정 동안 효과가 다시 감소하는지를 결정할 수 있습니다. 모든 동물에 대해 이 작업을 수행한 후, 다시 평균을 내어 모든 동물의 평균 신호 변화를 구할 수 있습니다. 이것이 데이터 기반 GLM의 모델이 될 것입니다.다음으로, 분석 도구 내에서 1단계 분석을 설정해야 합니다. TR을 설정하고, 고주파 또는 저주파 필터를 설정할 필요가 없음을 확인하십시오. 8mm의 반치폭(full width half maximum) 커널을 사용하여 데이터를 공간적으로 평활화합니다. 이제 각 동물의 가공되지 않은 4D 시계열 영상을 이전에 설정한 일반 선형 모델과 대조하여 통계적으로 검증하십시오.이는 설명 변수, 즉 데이터에 대해 테스트하려는 파형 또는 디자인 행렬입니다. 다음으로, 결과 통계 이미지에 임계값을 적용하여 특정 유의 수준에서 어떤 복셀 또는 복셀 클러스터가 활성화되었는지 표시합니다. 테스트하는 복셀의 수가 많으므로 다중 비교 보정을 사용해야 합니다.마지막으로, 그룹 통계를 수행하기 위해 데이터를 기준 영상에 맞춰 공간 정규화합니다. 먼저 기능적 데이터를 동물의 뇌 추출 해부학적 영상에 등록한 다음, 기준 영상에 등록합니다. 그 후 'go'를 눌러 분석을 실행하고 결과를 확인합니다.이후, 모든 동물에 대한 1차 분석 결과는 상위 수준의 통계 분석으로 통합될 수 있습니다. 이는 개별 연구의 설계 및 연구 질문에 따라 크게 달라집니다. 필요한 경우, 기록된 생리학적 반응을 MR 신호와 결합할 수도 있습니다.도전 약물이 혈관 시스템에 진입하면 명확한 생리학적 반응이 나타나야 합니다. Fluoxetine은 호흡수 증가와 혈압 감소를 유발합니다. 이러한 반응은 평균 5~10분 이내에 정상화됩니다.여기에서 혈압의 저하가 명확하게 관찰됩니다. 양성 활성화 복셀(voxel)과 그에 따른 신호 시간 경과(signal time course)의 좋은 예시를 여기서 확인할 수 있습니다. 활성화된 복셀의 평균 신호 시간 경과는 비교적 안정적인 기저선과 챌린지에 의한 명확한 효과를 보여야 합니다.가급적이면 신호 아티팩트 내의 의존적 표류(dependent drift)에 의한 문제가 없어야 하며, 호흡 억제, 저하, 마취 실패 또는 변화 등은 종종 신호에서 명확하게 관찰됩니다. 호흡 억제로 인한 일반적인 신호 손실의 예가 여기 1차 분석(first level analysis) 후에 나타나 있습니다. 활성화 패턴은 주로 양성으로 나타나며, 피질 영역, 해마, 시상하부 및 시상과 같은 특정 세로토닌 관련 영역에서만 관찰될 것으로 예상됩니다.뇌 전체에서 MR 신호가 선형적으로 감소하는 경우, 이는 흔히 더 전신적인 영향이 있음을 나타냅니다. 예를 들어, 깊은 마취나 호흡 억제 등이 이에 해당합니다. 또한 이 비디오를 시청함으로써, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제를 이용한 정맥 투여 챌린지와 약리학적 자기공명영상을 통해 살아있는 자유 호흡 동물의 세로토닌 신경전달물질 기능을 평가하는 방법에 대해 충분히 이해할 수 있을 것입니다.강한 자기장을 다루는 것은 매우 위험할 수 있으므로, 본 절차를 수행하는 동안 자기장 내에 자성 금속 물체가 들어가지 않도록 항상 주의를 기울여야 한다는 점을 잊지 마십시오. 즉, 영상 획득 중에 동물을 모니터링하는 데 사용되는 모든 장비는 호환 가능한 것이어야 합니다.

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Medicine

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