적응 깊은 뇌 자극으로 파킨슨 병을 제어

다음 실험의 전체적인 목표는 적응형 뇌심부자극술의 임상적 효과를 관찰 및 정량화하고 이를 표준 자극술과 비교하는 것입니다. 이는 수술 후 파킨슨병 환자의 뇌심부자극술(DBS) 전극으로부터 수동 기록을 수행하고, 바이폴라 몽타주(bipolar montages)에 대한 스펙트럼 분석을 실시하여 자극과 기록을 동시에 수행하기 위한 최적의 접점을 식별함으로써 달성됩니다. 두 번째 단계로, 식별된 접점에서 표준의 지속적인 임상적 모노폴라 자극을 수행하여 떨림 억제와 같은 임상적 개선을 가져오는 파라미터를 결정합니다.

다음으로, 적응형 자극에 적절한 트리거 임계값을 식별하기 위해 베타 진폭에 따라 간헐적 자극을 수행하며, 이후 이를 표준 지속적 자극과 비교하여 테스트할 수 있습니다. 결과에 따르면, 전기 전하 전달량과 자극 시간이 크게 감소했음에도 불구하고 적응형 자극이 표준 고주파 자극에 비해 임상적 결과가 개선된 것으로 나타났습니다. 기존의 일반적인 고주파 자극과 같은 방법보다 이 기술이 갖는 주요 장점은 급성 연구에서 전체적인 자극량을 줄여 배터리를 절약하는 동시에 운동 성능을 향상시킨다는 점입니다.

이 기술의 시사점은 DBS로 치료하는 다른 신경 및 신경정신 질환의 치료로 확장될 수 있는데, 이는 떨림(tremor)과 같은 다른 질환 또한 변동성을 보이며 따라서 적응형 자극 접근 방식의 적용이 가능할 수 있기 때문입니다. 이 방법의 아이디어는 여러 연구 그룹이 파킨슨병의 병태생리에서 과도한 동기화, 특히 베타 진동(beta oscillations)의 중요성을 인식함에 따라 시간이 흐르며 서서히 발전되었습니다. 우선, 약물 불응성 파킨슨병 환자로부터 실험에 대한 고지된 동의를 얻는 것으로 시작하십시오.

DBS 전극 식립 후, 각각 4개의 접점이 있는 2D BS 전극이 배치됩니다. 하나의 접점에 자극을 전달하고, 인접한 두 개의 접점에서 기록을 얻을 수 있습니다. 자극 전달에 사용되는 접점은 원하는 대로 변경할 수 있으며, 실험 절차 전날 밤에 설정합니다. 다음 날 아침 환자가 검사를 위해 도착하면 환자의 파킨슨병 약물 복용을 중단시키고, 먼저 손을 씻는 것으로 시작하십시오.

그런 다음 전극 와이어를 보호 커버에서 조심스럽게 꺼냅니다. 이어서 외부로 노출된 DBS 전극을 커넥터 케이블에 연결합니다. 그런 다음 전극을 증폭기에 연결합니다.

마지막으로 환자의 왼쪽 쇄골 위에 기준 전극을 연결합니다. 그런 다음 환자가 휴식 상태일 때 가장 심하게 영향을 받은 쪽의 반대편에 있는 0번과 2번 접점으로부터 양극 국소 전위 또는 LFP를 기록합니다. 이어서 1번과 3번 접점으로부터 양극 기록을 반복합니다.

전력 스펙트럼 분석을 수행하여 환자별 베타 피크 주파수와 자극 테스트를 위해 베타 진폭이 가장 높은 양극 접점 쌍을 확인합니다. 여기서는 L 0, L 2 전극이 이에 해당합니다. 본 예시에서는 베타 진폭이 가장 높은 양극 접점 쌍(이 경우 0번과 2번)을 결정한 후, 이 두 접점 사이에 위치한 접점을 단극 자극을 위한 접점으로 선택합니다. 이를 통해 환자를 적응형 DBS 설정에 연결합니다.

아날로그 증폭기를 A/D 컨버터 및 신호 분석 소프트웨어가 실행 중인 휴대용 컴퓨터에 연결합니다. 2단계에서는 4 Hz 통과 대역을 사용하여 환자의 특정 베타 피크 주변의 신호를 디지털 필터링합니다. 소프트웨어는 베타 진폭을 모니터링하고 이를 이용해 자극을 제어합니다. 설정된 임계값에 따라 베타 진폭은 400 milliseconds의 평활화 창(smoothing window)을 통해 평활화됩니다.

다음으로, D를 자극기의 트리거에 연결하십시오. 다음 단계는 초기 전압을 0으로 설정하여 일반적인 고주파 자극을 켜는 것입니다. 그런 다음 증폭기를 통해 광학적으로 자극기를 환자에게 연결하고, 환자로 연결되는 모든 연결 부위를 절연하십시오.

앞서 확인한 접점에 단극 자극을 가합니다. 예상되는 자극이 서서히 전달되는지 확인하기 위해 실험 전반에 걸쳐 자극기 판독값을 지속적으로 모니터링하십시오. 몇 분마다 자극 전압을 0.5 volt씩 단계적으로 높입니다.

임상적 효과 임계값을 확인합니다. 예를 들어, 떨림, 강직 또는 서동의 개선 여부를 확인합니다. 일반적으로 1.5~3 V 사이이며, 임상적으로 효과적인 전압으로 자극했을 때 감각 이상과 같은 부작용이 최소화되거나 없는, 임상적으로 유용한 자극 전압을 설정합니다.

250밀리초의 램프 다운(ramp down)과 함께 자극기를 끕니다. 그런 다음 자극 전압을 임상적으로 효과적인 수준으로 유지한 상태에서, 250밀리초의 램프 업(ramp up)과 함께 자극기를 켭니다. 부작용이 있는 경우, 자극을 끄고 켤 때 나타나는 이상감각(paresthesia)이나 기타 부작용에 대해 환자에게 문의하십시오.

전압을 0.25 volts씩 단계적으로 계속 낮추고, 더 이상 감각이상(paresthesia)이 느껴지지 않을 때 자극을 껐다 켜면서 감각이상을 테스트합니다. 전압을 이 임계값보다 0.1 volts 낮게 설정하고 자극을 켭니다. 다음으로, beta 진폭 트리거 임계값을 높여 임상적 효과가 유지되는지 확인하며, 자극 지속 시간이 최소가 되는 수준까지 beta 진폭 트리거 임계값을 점진적으로 계속 높입니다.

임상적 효과를 유지하면서, 자극 시간의 비율이 최대 50%가 되도록 목표로 합니다. 자가 트리거링(self triggering) 없이 적절한 적응형 DBS가 이루어지도록 트리거 임계값과 자극 파라미터를 조정하는 것이 매우 중요한 단계입니다. 이를 달성하려면 환자를 면밀히 모니터링하면서 임계값과 자극 전압을 신중하고 천천히 조절해야 합니다.

트리거 임계값과 자극 파라미터 설정이 완료되면, 자극 효과를 씻어내기 위해 자극을 10분 동안 중단합니다. 이때 환자가 테스트 조건을 알 수 없도록 블라인드 처리를 확실히 합니다. 이후 적응형 DBS, 기존 DBS 또는 무자극 상태의 자극 전달을 시작합니다.

테스트 조건을 5분간 유지하여 안정화 시간을 갖습니다. 5분 후, 임상 테스트를 시작하십시오. 통합 파킨슨병 등급 척도(unified Parkinson's Disease Rating Scale)를 사용하여 환자를 평가합니다.

가속도계 또는 액티그래피와 같은 객관적인 평가 지표를 사용할 수도 있습니다. 한 가지 테스트 조건을 완료한 후, 10분 동안 자극을 끄고 휴식 시간을 갖습니다. 그런 다음 다음 유형의 자극을 가합니다. 평가를 수행하기 전, 다시 한번 5분간의 안정화 시간을 가집니다.

전압 펄스 폭과 자극 빈도를 모든 테스트 조건에서 동일하게 고정하여, 자극 타이밍만이 유일한 차이점이 되도록 합니다. 임상 테스트 영상 전반의 베타 진폭과 관련하여, 추후 독립적인 전문가가 눈가림 평가를 수행할 수 있도록 과제 수행 과정을 녹화합니다. 실험 세션 동안 비눈가림 관찰자가 평가한 무자극 상태 대비 운동 개선율(%)이 기존 DBS, 적응형 DBS 및 무작위 자극에 대해 여기에 표시되어 있습니다. 운동 수행 영상을 평가하여 눈가림 평가 또한 수행되었습니다.

비맹검 및 맹검 조건에서 적응형 DBS를 시행하는 동안 운동 점수가 각각 66% 및 50% 개선되었습니다. 총 자극량의 감소에도 불구하고, 적응형 DBS 그룹의 임상 결과는 기존 DBS 그룹에 비해 비맹검 시 29%, 맹검 시 27% 더 우수했습니다. 이 절차를 수행할 때는 절차 완료 후 잠재적인 부작용이나 임상 상태의 변화가 있는지 환자를 지속적으로 관찰하는 것이 중요합니다.

다양한 가능한 적응형 DBS 패러다임을 탐구하기 위해, 서로 다른 잠재적 바이오마커를 트리거하거나 다른 트리거 수준 또는 형태를 사용하는 것과 같은 다른 접근 방식들을 수행할 수 있습니다.