Name: 이핵 항암제로 플래티넘 비스 피리딘 계 리간드와 이들 착물의 합성 아미드 커플 링 반응 (동영상) | JoVE Journal
Uploaded: 2014-05-28T14:00:00.000+00:00
Duration: 7 min 20 s
Description: 학습하세요 아미드 커플링 반응을 이용한 플래티넘 항암 착물 합성 방법을. 비스피리딘 브리징 리간드 합성 및 플래티넘 배위를 통해 다핵 플래티넘 복합체를 제조하고 프로톤 NMR로 분석하는 전체 과정을 확인하세요.

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1 N, N &#39;의 합성 -. (알칸-1, N-디일) diisonicotinamide <ol><li> 모든 수분을 제거하기 위해 오븐 (100 º C, 1 시간)에서 하나의 목 또는 3 구 둥근 바닥 플라스크를 건조. </li><li> 자기 교반 막대와 함께 플라스크에 고체 이소 니코틴산, 또는 그 유도체를 추가합니다. diaminoalkane 리간드 (들)이 실온에서 고체 인 경우에, (이소 니코틴산의 숫자 몰) 0.5 몰의이 단계에서 플라스크에 첨가된다. </li><li> 고무 격막으로 플라스크의 목 (들) 모자 및 지속적인 질소 스트림을 통해 또는 질소 채워진 풍선의 사용을 통해 하나의 질소와 함께 플라스크 내에서 공기를 교체한다. </li><li> 고체를 용해 무수 디메틸 포름 아미드 또는 디메틸 술폭 시드 (아이소 니코틴산 또는 2 - 메틸 - 아이소 니코틴산 500 mg의 당 4 ㎖)에 추가하는 피하 주사 바늘 및 주사기를 사용한다. 고형물이 쉽게 용해되지 않는 경우, 상기 용액을 온화하게 가열한다. </li><li> 에 7 몰 당량 (추가트리 에틸 아민 (약 염기)과 diaminoalkane 0.5 몰 당량 사용되는 이소 니코틴산)의 산. 용액은 실온에서 액체 인 경우, 1.5 몰 당량을 추가한다. </li><li> 연속 교반하면서 1 - 프로필 포스 무수물 (커플 링제)의 1 몰 상당을 추가하고 반응이 5-12 시간에 완료 할 수 있습니다. </li></ol> 리간드 2. 정제 <ol><li> 반응이 진행됨에 따라 제품이 용액으로부터 침전에 10 개 이상의 메틸렌 그룹과 diaminoalkane 리간드를 사용하여 만든 비스 피리딘 리간드를 들어, 기다립니다. </li><li> 비스 피리딘 리간드 디아를 사용하여 제조를 들어, ~에게 물 40 ㎖를 첨가하여 생성물을 침전. </li><li> 비스 피리딘은 2-6 메틸렌 그룹의 디아 미노를 사용하여 만든 경우, 물 ~ 40 ㎖를 추가하고 화합물 1-3 일에 걸쳐 구체화 할 수 있습니다. </li><li> 진공 여과에 의해 각 비스 피리딘 리간드를 수집하고 당 200 끓는 물에 약 400 ~ 500 ㎖의 재결정리간드의 MG. 참고 : 더 많은 물이 그들의 환원수 용해도로 인해 긴 비스 피리딘 리간드 필요하다. </li><li> 화합물은 재결정시 무료 기지를 보장하기 위해 솔루션의 NaOH 및 KOH (pH가 9)를 추가합니다. </li></ol> 이핵 플래티넘 단지 3. 합성 및 정제 <ol><li> 완전 (II), transplatin은, 뜨거운 (70 ~ 80 º C에서) 물 (transplatin 200 밀리그램 당 150 ㎖)을 분명 강하게 노란색 컬러 솔루션을 생산하는 트랜스 diamminodichloridoplatinum을 녹입니다. </li><li> 비스 피리딘 리간드의 0.5 몰 상당을 추가하고 리간드 해소 (맑은 용액)까지의 온도에서 저어. 무색 근처에 설정하는 솔루션을 기다립니다 열을 끄고, 몇 가지 추가 시간 동안 실온에서 교반. </li><li> 노란 색깔의 분말을 얻을 것이다, 회전 증발에 의해 용매를 제거합니다. </li><li> 최소 따뜻한 물 양 (~ 50 &amp;에 용해하여, 백금 착물 (들)를 정화# 186, C). 남아있는 노란색 또는 흰색 컬러 고체가있는 경우, 다음이를 필터링 할 수 있습니다. </li><li> 금속 착체의 중합체 형태로 나타나며, 반응 생성물의 10 %까지 나타내는 백색 침전물이 형성 될 때까지 용액에 아세톤을 추가. 더 이상 침전물이 나타납니다 때까지 아세톤을 첨가 (~ 추가로 20 ~ 30 ㎖)을 계속합니다. 참고 :이 흰색 침전물이 불순물이다. </li><li> 나일론 여과지 (0.2 ㎛의 공극 크기) 및 순수한 생성물을 수득 할 건고 잔류 용액을 회전 증발을 통해 내용물을 여과하여 침전물을 제거한다. 주 : 필요한 경우, 추가의 아세톤 침전 단계가 복잡 순정까지 수행 될 수있다. </li></ol>

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</ol>

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이 작품에서 이핵 백금 착물은 잠재적 인 항암제로 합성되었다. 이렇게 제조 된 비스 피리딘 가교 리간드 이소 니코틴산 및 가변 길이 디아 미노 알칸을 사용 아미드 커플 링 반응을 통해 합성 하였다. 이전에 2 ~ 8 메틸렌 그룹과 각각의 백금 착체와 비스 피리딘 리간드와 자신의 메틸 유사체의 합성이보고 된 바있다. 본 논문에서는 합성 및 정제 방법은보다 빠르고 저렴하고 개정되었습니다, 8, 10, 12, 메틸렌 그룹 (여덟 메틸렌 그룹과 최단와 비스 피리딘 리간드를 합성하여이를 증명하고있다, 비아 오는 새를 비교하기로 결정했습니다 기존의 방법으로 정제 방법). 이핵 백금 착물은 이들 배위자를 사용하여 제조 하였다. 비스 피리딘 리간드의 합성은 약 염기로서 트리 에틸 아민을 사용하여 무수 용매 및 불활성 질소 대기하에 완성시켰다커플 링 에이전트로 프로필 포스 무수물. 이소 니코틴산 그것이 DMF에보다 나은 DMSO에 용해되지만 DMF 또는 DMSO 중 하나가 용매로서 사용될 수...

백금 항암제는 인간의 암 (1)의 치료에 에이전트의 가장 널리 사용되는 제품군 중 하나 남아있다. 자신의 성공에도 불구하고, 그들은 심각한 용량 제한 부작용 2-4으로 자신의 응용 프로그램에 제한됩니다. 환자에게 투여 할 수있는 제한 용량은 종양이 저항 5를 개발할 수 있다는 것을 의미한다. 예컨대, 새로운 약물 부작용 프로파일을 개선하고 phenanthriplatin 6 및 7 phosphaplatin 같이 취득한 저항을 극복하기 위해 개발 될 계속. 1990 년대 후반, trinuclear 백금 약물, BBR3464 (반응식 1) 8, 즉 최고의 백금 약물, 시스플라틴보다 체외에서 최대 1,000 X 더 많은 세포 독성을 개발했다. BBR3464 또한 인간 암 세포주 15의 패널에서 취득한 저항을 극복 할 수있다. 불행하게도, BBR3464의 증가 된 활동은 50 일치 - 100 - 높은 독성을 배하는10-12의 사용을 제한합니다. 그것은 또한 쉽게 ​​약물의 작은 의미, 몸에서 분해되어 9 그대로 암 핵에 도달한다. Picoplatin는 2 - 메틸 - 피리딘 리간드 (반응식 1) (13)를 포함 단핵 백금 계 약물이다. 본제의 메틸기 생물학적 친핵체에 의한 공격으로부터 보호; 특히 시스테인 및 펩타이드 / 단백질 14 ~ 16가 포함 된 메티오닌. 이와 같이, 약물은 매우 안정되어 BBR3464 및 시스플라틴 (17) 모두와 비교하여 암 핵 도달 훨씬 높은 농도를 갖는다. 그 감소 된 반응성도 picoplatin가 BBR3464 및 시스플라틴 10,18,19에 비해 높은 최대 허용 선량을 의미합니다. 이 프로젝트는 따라서 개선 된 생물학적 안정성과 덜 심각한 측면 EFFE을 표시 인수 저항을 극복 할 수있는 새로운 약물을 생산하기 위해 BBR3464 및 picoplatin의 속성을 결합하는 노력CTS (예를 들어, 그림 1). 이 과정에서, 이핵 백금 착체의 범위는 가교 된 비스 피리딘 리간드와 20을 제조 하였다. 리간드 아이소 니코틴산 또는 2 - 메틸 - 아이소 니코틴산, 가변 길이 디아 미노 알칸 같은 그 유도체와의 아미드 커플 링 반응을 사용하여 제조된다. transplatin 두 몰 당량 리간드의 1 몰 상당의 반응은 원하는 백금 착물 (반응식 1)를 산출한다.

<table><tbody><tr><td>D2O</td><td>알드리치</td><td>151882</td><td>99.9% D</td></tr><tr><td>DMSO-d6</td><td>알드리치</td><td></td><td>156914 99.96% D</td></tr><tr><td>1,8-디아미노옥탄</td><td>알드리치</td><td>D22401</td><td>98%</td></tr><tr><td>1,10-디아미노데</td>칸 <td>알드리치</td><td>D14204</td><td>98%</td></tr><tr><td>1,12-디아미노데칸</td><td>알드리치</td><td>D1,640-1</td><td>98%</td></tr><tr><td>이소니코틴산</td><td>Aldrich</td><td>I17508</td><td>99%</td></tr><tr><td>1-Propylphosphonic 무수물 용액</td><td>Aldrich</td><td>431303</td><td>50 wt% in ethyl acetate</td></tr><tr><td>Trans-diaminodichloridoplatinum(II)</td><td>Aldrich</td><td>P1525</td><td></td></tr><tr><td>Dimethylsulfoxide</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>Z76855</td><td>>99.9%, 무수</td></tr><tr><td>N,N' -dimethylformamide</td><td>시그마-알드리치</td><td>227056</td><td>99.8%, 무수</td></tr><tr><td>트리에틸아민</td><td>시그마-알드리치</td><td>T0886</td><td>>99%</td></tr><tr><td>나일론 여과막</td><td>Whatman</td><td>7402-004</td><td>숨구멍 크기, 0.2 &마이크로; m</td></tr><tr><td>자석 교반기 핫플레이트</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>, 자석 교반기 바&nbsp;</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>둥근 바닥 또는 3 개의 목 플라스크</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>선택한 둥근 바닥 또는 3 개의 목 플라스크</td><td></td><td></td><td></td>에 충분한 크기의 고무 격막</tr><tr><td>5ml 피하 주사기,</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>피하 주사기 피하 주사 바늘</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>고무 파티 풍선</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>고무 밴드</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>N2 가스</td><td></td><td></td><td></td>공급원</tr><tr><td>회전 증발기</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>건조 오븐</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>NMR 튜브</td> NMR 분<td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>광계</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>500ml 비커</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>유리 또는 플라스틱 피펫</td><td></td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

이핵 항암제로 플래티넘 비스 피리딘 계 리간드와 이들 착물의 합성 아미드 커플 링 반응

Amide Coupling Reaction for the Synthesis of Bispyridine-based Ligands and Their Complexation to Platinum as Dinuclear Anticancer Agents

아미드 커플링 반응을 사용하여 다핵 백금 항암제에서 브리징 링커로 사용하기 위해 비스피리딘 기반 리간드를 합성할 수 있습니다. 이소니코틴산 또는 그 유도체는 약한 염기인 트리에틸아민과 커플링제인 1-프로필포스폰산 무수물을 사용하여 무수 DMF 또는 DMSO의 불활성 분위기 하에서 가변 길이 디아미노알칸 사슬에 결합됩니다. 생성물은 형성 시 용액에서 침전되거나 물을 첨가하여 침전될 수 있습니다. 원하는 경우, 리간드는 뜨거운 물로부터의 재결정화에 의해 추가로 정제될 수 있습니다. 비스피리딘 리간드를 사용한 이핵 백금 복합체 합성은 트랜스플라틴을 사용하여 뜨거운 물에서 수행됩니다. 비스피리딘 리간드와 최종 백금 착물 모두의 구조 및 총 순도를 결정하기 위한 화학적 특성화 기술 중 가장 유익한 것은 스펙트럼(7-9ppm)의 방향족 영역의 특정 분석을 포함한 1HNMR입니다. 백금 복합체는 항암제로 응용될 가능성이 있으며, 합성 방법을 수정하여 브리징 리간드에서 서로 다른 수소 결합 기능을 가진 삼핵 및 기타 다핵 복합체를 생산할 수 있습니다.

비스 피리딘 리간드와 각각 이핵 백금 착체 1 H, 13 C 및 195 편 NMR (표 1 및 2), 및 전기 분무 이온화 질량 분광법에 의해 특징된다. 정확한 융점은 최고의 C, H 및 N 함유율에 대한 원소 분석에 의해 측정되는 시차 주사 열량 및 순도를 사용하여 결정될 수있다. 그것이 결정적 성공 아미드 커플 링과 백금 조정 (표 1, 2)을 입증 할 수 공명과 최종 제품의 절연 분 이내에 결과를 제공, 빠르고 사용하기 쉬운 대부분의 사용의 1 H NMR입니다. 이소 니코틴산 세 공명이있다; 카복실산 양성자 두 방향족 영역에서 이중선 (12 PPM 내지 9)와 매우 넓은 공명은 약 13 ppm으로. diaminoalkane 양성자 공명은 모두 1 ~ 4 ppm의 사이에 지방족 지역에 위치하고 있습니다. ...

이 프로토콜은 항암제와 BBR3464 picoplatin의 양태를 결합 다핵 백금 착체의 합성에 사용하기에 적합한 가교 리간드를 형성하기 위해 이소 니코틴산 및 디아 미노 알칸의 아미드 커플 링 반응을 사용하는 방법을 설명한다.

Amide coupling reactions can be used to synthesize bispyridine-based ligands for use as bridging linkers in multinuclear platinum anticancer drugs. ...

본 실험 절차의 전반적인 목표는 약물 PPL 및 BBR 34 64의 구조적 특성을 기반으로 다핵 백금 항암 복합체를 합성하는 것입니다. 이는 먼저 아미드 결합 반응을 통해 이소니코틴산과 디아미노 알칸을 접합하여 비스 피리딘 가교 리간드를 합성함으로써 달성됩니다. 두 번째 단계는 뜨거운 물에서 해당 리간드를 재결정화하는 것입니다.다음으로, trans diamine di chloro platinum과 반응시켜 리간드를 백금에 배위시킵니다. 마지막 단계는 아세톤을 이용한 수계 분별 침전법으로 금속 착물을 정제하는 것입니다. 최종적으로, 연속적인 아미드 결합 및 백금 배위는 양성자 핵자기 공명 분광법을 통해 확실하게 확인할 수 있습니다.이 기술은 새로운 항암제 설계 및 합성에 응용됩니다. 저희는 서로 다른 백금 제제들의 특정 특성들을 조합함으로써 이를 수행해 왔습니다. 일반적으로 이 연구 분야의 초심자들은 화학적 특성 분석, 특히 백금 배위 시 리간드 피크와 양성자 NMR의 화학적 이동 및 모양이 어떻게 변화하는지를 파악하는 데 어려움을 겪을 것입니다.먼저, 모든 수분을 제거하기 위해 3구 둥근 바닥 플라스크를 100 °C 오븐에서 1시간 동안 건조합니다. 플라스크가 상온으로 식으면, 0.5 moles의 고체 iso acid(이 경우 10 D amino acan)와 마그네틱 스터링 바를 넣고, 플라스크의 입구를 고무 격막(rubber septa)으로 막은 뒤 질소가 충전된 풍선을 사용하여 플라스크 내부의 공기를 질소로 치환합니다. 피하 주사바늘과 주사기를 사용하여 무수 dimethyl sulfoxide 4~8 mL를 첨가하여 고체물을 용해시킵니다.고형물이 쉽게 용해되지 않을 경우, 흐르는 뜨거운 물 아래에서 용액을 가볍게 가열하십시오. 다음으로, 플라스크에 7당량의 triethylamine을 첨가합니다. 1당량의 one propyl phospho anhydride를 첨가하고, 10개 이상의 메틸렌 그룹을 가진 dia amino alkane 리간드를 사용하여 제작된 bis perine 리간드의 경우 실온에서 5~12시간 동안 반응 혼합물을 교반하십시오. 반응이 진행됨에 따라 생성물이 용액에서 침전될 때까지 기다립니다.이어서, 뷰크너 깔때기와 플라스크를 이용한 감압 여과로 각 bis paridine 리간드를 수집합니다. 리간드를 비커로 옮긴 후, 리간드 200 mg당 약 400에서 500 mL의 끓는 물을 사용하여 조물질

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연구

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Chemistry

화학

공기에 민감한 티탄 및 바나듐 항암제의 합성 방법은 MTT 분석에 의해 인간의 암 세포주를 향해 자신의 세포 상해 활성의 평가와 함께 설명한다.

MTT의 분석에 의해 합성 및 세포 독성 평가 : 항암 금속 합성물

다이 {비스 [1,1 ', 1 '' - (phosphinetriyl) tripiperidine]} 팔라듐 [(P (NC 5 H 10) 3) 2 PD (망할 CIA)이 2] (1) 쉬운 접근 싼 및 공기입니다 효율적으로 매우 높은 수율로 커플 링 제품을 제공하기 위해 온화한 반응 조건에서 동작하는 우수한 기능 그룹의 허용 오차 안정,하지만 매우 활성 지옥 촉매.

온화한 반응 조건 하에서 팔라듐 - 디클로로 {비스 [(phosphinetriyl) tripiperidine 1,1 &#39;, 1 &#39;&#39;]} 의해 촉매 Mizoroki-헥 크로스 커플 링 반응

루테늄 포스 핀 복합체는 널리 균질 촉매 수소화 반응에 사용된다. N -triphos 리간드 N (CH 2 PPH 2) (3)을 담지 세자리 신규 한 루테늄 착물의 시리즈의 합성이보고되어있다. 또한, 레 불린 산 디히 Ru- N -triphos 착체의 화학 양 론적 반응을 설명한다.

루테늄의 시리즈의 합성, 특성 및 반응성<em&gt; N</em&gt; -triphos<sup&gt; 박사</sup&gt; 단지

벤즈 이미 다 졸리움 염으로부터 4 개의 팔라듐 N- 헤테로시 클릭 카르 벤 착물의 합성 및 후속 정제를 위해 상세하고 일반화 된 프로토콜이 제시된다. 착물은 아릴 화 및 스즈키 - 미야 우라 반응에서 촉매 활성에 대해 시험 하였다. 조사 된 각 반응에 대해 4 가지 복합체 중 하나 이상이 반응에 촉매 작용을 성공적으로 수행했습니다.

보장 N - 헤테로 사이 클릭 카벤 착물 : 벤즈 이미 다 졸리움 염으로부터의 합성 및 탄소 - 탄소 결합 형성 반응에서의 촉매 활성

이 프로토콜 lysine-티로신-페닐알라닌 (KYF) tripeptide로 안정 된 올레 acids-platinum(II) 공액 nanoemulsion 합성 하는 효율적인 방법을 설명 합니다. 된 KYF는 공액의 자기 조립을 통해 가벼운 합성 조건에서 nanoemulsion 양식.

올레산의 Tripeptide 안정 Nanoemulsion

Claisen-Schmidt 응축 반응은 메틴 브리지 접합 된 비압 방향족 화합물의 생성을위한 중요한 방법론이다. 알돌 반응의 기저 매개 이체를 활용하면 일반적으로 저렴하고 운영적으로 간단한 합성 접근법을 통해 다양한 형광 및/또는 생물학적 관련 분자에 접근할 수 있습니다.

claisen-슈미트 응축 접근법을 이용한 pH 의존피라졸, 이미다졸, 이소인돌론 디피리네 플루오로포레스의 합성

여기에서는 이전에 합성 된 스피로 사이클릭 옥심을 테스트하기 위해 3- (4', 5'- 디메틸 티아 졸 -2'- 일) -2,5- 디 페닐 테트라 졸륨 브로마이드 (MTT)를 사용하는 생물학적 분석에 대해 설명합니다.

기능화된 스피로사이클릭 헤테로사이클 합성 및 세포독성 분석

이 프로토콜은 나노 크기의 콜로이드의 증착 또는 함침에 의해 합성 된지지 된 백금 촉매의 촉매 특성을 비교하는 편리한 방법을 보여줍니다. 시클로 헥센의 수소화는 촉매의 촉매 활성을 결정하기위한 모델 반응으로 작용합니다.

알켄과 알데히드의 수소화 동안 티타니아에 지지된 아민 안정화 및 리간드가 없는 백금 나노입자에서의 촉매 반응

여기에서 우리는 Upatinib의 중간체 tert-부틸(5-톨루엔설포닐-5h-피롤[2,3-b]피라진-2-일)카바메이트(ACT051-3)의 스케일 업 합성을 위한 프로토콜을 제시합니다.

Upatinib 중간체의 확대 준비, ACT051-3

펩타이드 차 아미드 (학부모 교사 협의회)를 포함하지만, 펩티드, peptoids 및 N-메틸화 펩티드에 국한되지 않습니다 펩티 도미 메틱의 슈퍼 패밀리입니다. 여기에서 우리는 학부모 교사 협의회의 한 구슬 한 화합물 라이브러리를 합성하는 분할과 풀과 하위 단량체 전략을 결합 합성 방법을 설명합니다.

분할 및 풀 합성 펩타이드 급 아미드 도서관의 특성

학습하세요 아미드 커플링 반응을 이용한 플래티넘 항암 착물 합성 방법을. 비스피리딘 브리징 리간드 합성 및 플래티넘 배위를 통해 다핵 플래티넘 복합체를 제조하고 프로톤 NMR로 분석하는 전체 과정을 확인하세요.

이핵 항암제로 플래티넘 비스 피리딘 계 리간드와 이들 착물의 합성 아미드 커플 링 반응

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