Ammide Accoppiamento di reazione per la sintesi di leganti a base di Bispyridine e il loro Complessazione di platino come diciclici agenti antitumorali

L'obiettivo generale di questa procedura è sintetizzare complessi antitumorali platinici multinucleari basati sulle caratteristiche strutturali dei farmaci PPL e BBR 34 64. Questo risultato si ottiene innanzitutto sintetizzando ligandi ponte bis-paridinici attraverso la coniugazione dell'acido iso-nicotinico e di un diaminoalcano, utilizzando una reazione di accoppiamento amidico. Il secondo passaggio consiste nel ricristallizzare il ligando dall'acqua calda.

Successivamente, il ligando viene coordinato al platino mediante reazione con il platino diammina dicloro trans. Due. L'ultimo passaggio consiste nella purificazione dei complessi metallici mediante precipitazione frazionata dall'acqua utilizzando acetone. In definitiva, l'accoppiamento ammidico successivo e la coordinazione del platino vengono osservati in modo inequivocabile mediante spettroscopia di risonanza magnetica nucleare protonica.

L'applicazione di questa tecnica riguarda la progettazione e la sintesi di nuovi farmaci antitumorali. Abbiamo ottenuto questo combinando caratteristiche specifiche di diversi agenti del platino. In generale, le persone nuove in questo settore della ricerca incontreranno difficoltà nella caratterizzazione chimica, in particolare nel modo in cui i picchi del legante e la risonanza magnetica nucleare dei protoni cambiano lo spostamento chimico e la forma in seguito al coordinamento con il platino.

Per prima cosa, asciugare un pallone a tre colli e fondo rotondo in una stufa a 100 gradi Celsius per un'ora per assicurarsi che tutta l'umidità sia rimossa. Una volta che il pallone si è raffreddato a temperatura ambiente, aggiungere 0,5 moli di isoacido solido, in questo caso un 10 D amino acan, insieme a una barretta magnetica per agitazione. Chiudere i colli del pallone con setti di gomma e sostituire l'aria all'interno del pallone con azoto utilizzando un palloncino riempito di azoto. Utilizzando un ago ipodermico e una siringa, aggiungere da quattro a otto millilitri di dimetilsolfossido anidro per sciogliere i solidi.

Se i solidi non si sciolgono facilmente, riscaldare delicatamente la soluzione sotto un getto di acqua calda corrente. Successivamente, aggiungere sette equivalenti molari di trietilammina nel matraccio. Aggiungere un equivalente molare di anidride propil fosfo, e agitare la miscela di reazione per cinque-dodici ore a temperatura ambiente; per i ligandi bis perinici ottenuti utilizzando ligandi diammino alchilici con dieci o più gruppi metilenici, attendere che il prodotto precipiti dalla soluzione man mano che la reazione procede.

In seguito, raccogliere ciascun ligando bis paridina mediante filtrazione a vuoto utilizzando un imbuto Buchner e un matraccio. Dopo aver trasferito il ligando in un becher, si cristallizza il materiale grezzo utilizzando circa da 400 a 500 millilitri di acqua bollente per ogni 200 milligrammi di ligando. Una volta che il ligando si è completamente disciolto, aggiungere idrossido di potassio alla soluzione raffreddata per assicurare che i composti siano basi libere durante la ricristallizzazione.

Quindi, mettere la soluzione in frigorifero per massimizzare la ricristallizzazione del rech. A questo punto, aggiungere transat e acqua in un becher. Riscaldare la soluzione a 70-80 gradi Celsius per sciogliere completamente il transplant e ottenere una soluzione di colore giallo intenso e limpida.

Aggiungere 0,5 moli del ligando bis perine e mescolare la soluzione a temperatura costante finché il ligando si scioglie, ottenendo una soluzione limpida. Una volta che la soluzione è quasi incolore, spegnere il riscaldamento e continuare a mescolare a temperatura ambiente per tutta la notte. Al termine della reazione, rimuovere il solvente mediante evaporazione rotativa, ottenendo una polvere di colore giallo; successivamente, purificare il complesso di platino sciogliendolo nella minima quantità possibile di acqua a 50 gradi Celsius.

Aggiungere acetone alla soluzione fino a quando si forma un precipitato bianco, che appare essere una forma polimerica del complesso metallico e rappresenta fino al 10% del prodotto di reazione. Aggiungere ulteriori da 20 a 30 millilitri di acetone fino a quando non si osserva più alcun precipitato. Rimuovere questo precipitato filtrando il contenuto attraverso una carta filtrante in nylon da 0,2 micron sotto vuoto.

Dopo aver trasferito la soluzione in un pallone a fondo rotondo, concentrare mediante evaporazione rotativa, ottenendo così un prodotto puro. I ligandi bis perine e i rispettivi complessi platinici dinucleari vengono caratterizzati mediante NMR del protone, del carbonio e del platino, nonché mediante spettrometria di massa con ionizzazione per elettrospray. In particolare, l'NMR del protone mostra risonanze che possono dimostrare in modo definitivo l'avvenuta accoppiamento dell'ammina e la coordinazione del platino.

Al crescere della lunghezza della catena dell'alkane dino, molte delle risonanze dei metileni diventano equivalenti e si osservano meno picchi a causa della simmetria; nell'NN' octano 1,8-diale bis ISOamide, si prevedrebbero cinque risonanze alifatiche, ma i quattro picchi dei metileni interni sono magneticamente equivalenti e compaiono come un'unica risonanza intorno a 1,2 ppm. La risonanza del protone amminico della catena D-amminoacida non accoppiata si trova nella regione aromatica e si sposta notevolmente in campo basso dopo l'accoppiamento con l'acido carbossilico. La successiva risonanza del protone ammidico appare intorno a 8,7 ppm come un tripletto relativamente ampio del gruppo del platino.

La coordinazione ai ligandi BIS perina è osservata attraverso uno spostamento verso campi più deboli delle risonanze di ha e uno spostamento verso campi più intensi delle risonanze di HB. Un'ulteriore conferma della coordinazione è data dall'osservazione di accoppiamento con il platino sulla risonanza a doppietto dei protoni HA del gruppo platino. La coordinazione al ligando BIS perina può essere osservata anche mediante NMR del platino.

I complessi platinici dinucleari mostrano una risonanza intorno a -2300 ppm dovuta allo stato di coordinazione degli amminici e dei cloruri. Utilizzando questo procedimento, altre reazioni di accoppiamento amidico possono essere impiegate per generare una vasta famiglia di nuovi ligandi, utilizzabili per sintetizzare non solo farmaci platinici dinucleari, ma anche trinucleari.