Name: Ammide Accoppiamento di reazione per la sintesi di leganti a base di Bispyridine e il loro Complessazione di platino come diciclici agenti antitumorali (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2014-05-28T14:00:00.000+00:00
Duration: 7 min 20 s
Description: Scopri la sintesi di complessi multinucleari di platino anticancro mediante reazioni di accoppiamento ammidico. Questo metodo consente di creare leganti a ponte e coordinarli al platino per nuovi farmaci.

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1 Sintesi della N, N &#39;-. (Alcano-1, n-diil) diisonicotinamide <ol><li> Essiccare un singolo collo o tre colli pallone a fondo tondo in un forno (100 ° C, 1 ora) per garantire tutta l&#39;umidità viene rimossa. </li><li> Aggiungere acido isonicotinico solido, o del suo derivato, al pallone con un agitatore magnetico. Se il ligando diaminoalkane (s) sono solidi a temperatura ambiente, poi 0,5 mole (al numero moli di acido isonicotinico) viene aggiunta al pallone in questa fase. </li><li> Cap collo (s) del pallone con setti di gomma e sostituire l&#39;aria nel pallone con azoto tramite un flusso di azoto continuo o attraverso l&#39;uso di azoto riempito palloncini. </li><li> Utilizzare un ago ipodermico e una siringa per aggiungere dimetilformammide o dimetilsolfossido anidro (4 ml per 500 mg di acido isonicotinico o acido 2-metil-isonicotinico) per dissolvere il solido. Se i solidi non si sciolgono facilmente, poi riscaldare lentamente la soluzione. </li><li> Aggiungere 7 equivalenti talpa (al dimonte di acido isonicotinico usato) di trietilammina (base debole) e 0,5 equivalenti talpa del diaminoalkane. Se la soluzione è un liquido a temperatura ambiente, quindi aggiungere 1,5 equivalenti molari. </li><li> Aggiungi un equivalente mole di anidride 1-propylphosphonic (agente di accoppiamento) con agitazione continua e consentire la reazione di completare più di 5-12 ore. </li></ol> 2. Purificazione dei leganti <ol><li> Per bispyridine ligandi realizzati con leganti diaminoalkane con 10 o più gruppi di metilene, attendere per i prodotti di precipitare dalla soluzione come la reazione progredisce. </li><li> Per bispyridine ligandi realizzati con diaminooctane, precipitare il prodotto aggiungendo ~ 40 ml di acqua. </li><li> Per bispyridine realizzato con diaminoalkanes di 2-6 gruppi di metilene, aggiungere ~ 40 ml di acqua e consente i composti di cristallizzare oltre 1-3 giorni. </li><li> Raccogliere ogni ligando bispyridine mediante filtrazione sotto vuoto e ricristallizzare da circa 400-500 ml di acqua bollente per 200mg di ligando. Nota: è necessaria Più acqua per i ligandi più bispyridine grazie alla loro solubilità in acqua molto ridotto. </li><li> Aggiungere NaOH e KOH (pH 9) alla soluzione per garantire che i composti sono basi libere su ricristallizzazione. </li></ol> 3. Sintesi e purificazione dei diciclici Platinum Complessi <ol><li> Sciogliere completamente trans-diamminodichloridoplatinum (II), transplatin, in (70-80 ° C) l&#39;acqua calda (150 ml per 200 mg di transplatin) per produrre una soluzione colorata fortemente trasparente di colore giallo. </li><li> Aggiungere un equivalente di 0,5 mole del ligando bispyridine e agitare la soluzione a temperatura fino a quando le si scioglie ligando (soluzione chiara). Attendere che la soluzione di girare vicino incolore, spegnere il fuoco, e mescolare a temperatura ambiente per un paio di ore aggiuntive. </li><li> Eliminare il solvente per evaporazione rotante, che produrrà una polvere di colore giallo. </li><li> Purificare, il complesso di platino (es) sciogliendo in una quantità minima di acqua calda (~ 50 &amp;# 186; C). Se rimanenti solidi di colore giallo o bianco sono presenti, poi filtrare questi fuori. </li><li> Aggiungere acetone alla soluzione fino a formazione di un precipitato bianco che sembra essere una forma polimerica di complessi metallici e rappresenta fino al 10% del prodotto di reazione. Continuare l&#39;aggiunta di acetone (~ supplementari 20-30 ml) fino a quando appare non più precipitato. Nota: questo precipitato bianco è un&#39;impurità. </li><li> Rimuovi questo precipitato filtrando i contenuti attraverso carta da filtro di nylon (0,2 micron dimensione dei pori) e rotante evaporare la soluzione rimanente a secchezza, che produrrà un prodotto puro. Nota: Se necessario, quindi ulteriori passi acetone precipitazione possono essere eseguite fino a quando il complesso è puro. </li></ol>

<ol><li>Wheate, N. J., Walker, S., Craig, G. E., Oun, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+status+of+platinum+anticancer+drugs+in+the+clinic+and+in+clinical+trials%5BTitle%5D)+AND+%22Dalton+Trans%22%5BJournal%5D)">The status of platinum anticancer drugs in the clinic and in clinical trials.</a> Dalton Trans. 39, 8113-8127 (2010).</li>
<li>Kiernan, M. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+pain+with+platinum%3A+oxaliplatin+and+neuropathy%5BTitle%5D)+AND+%22Eur.+J.+Cancer%22%5BJournal%5D)">The pain with platinum: oxaliplatin and neuropathy.</a> Eur. J. Cancer. 43, 2631-2633 (2007).</li>
<li>Markman, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Clinical+features+of+hypersensitivity+reactions+to+carboplatin%5BTitle%5D)+AND+%22J+Clin.+Oncol%22%5BJournal%5D)">Clinical features of hypersensitivity reactions to carboplatin.</a> J Clin. Oncol. 17, 1141-1145 (1999).</li>
<li>Ding, D., Allman, B. L., Salvi, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Review%3A+Ototoxic+characteristics+of+platinum+antitumor+drugs%5BTitle%5D)+AND+%22Anatomical+Rec%22%5BJournal%5D)">Review: Ototoxic characteristics of platinum antitumor drugs.</a> Anatomical Rec. 295, 1851-1867 (2012).</li>
<li>Galluzzi, L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Molecular+mechanisms+of+cisplatin+resistance%5BTitle%5D)+AND+%22Oncogene%22%5BJournal%5D)">Molecular mechanisms of cisplatin resistance.</a> Oncogene. 31, 1869-1883 (2012).</li>
<li>Park, G. Y., Wilson, J. J., Song, Y., Lippard, S. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Phenanthriplatin%2C+a+monofunctional+DNA-binding+platinum+anticancer+drug+candidate+with+unusual+potency+and+cellular+activity+profile%5BTitle%5D)+AND+%22Proc.+Natl.+Acad.+Sci.+USA%22%5BJournal%5D)">Phenanthriplatin, a monofunctional DNA-binding platinum anticancer drug candidate with unusual potency and cellular activity profile.</a> Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 109, 11987-11992 (2012).</li>
<li>Moghaddas, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((next+generation+platinum+antitumor+agents%3A+A+paradigm+shift+in+designing+and+defining+molecular+targets%5BTitle%5D)+AND+%22Inorg.+Chim.+Acta%22%5BJournal%5D)">next generation platinum antitumor agents: A paradigm shift in designing and defining molecular targets.</a> Inorg. Chim. Acta. 393, 173-181 (2012).</li>
<li>Farrell, N. P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Platinum+formulations+as+anticancer+drugs+clinical+and+pre-clinical+studies%5BTitle%5D)+AND+%22Curr.+Top.+Med.+Chem%22%5BJournal%5D)">Platinum formulations as anticancer drugs clinical and pre-clinical studies.</a> Curr. Top. Med. Chem. 11, 2623-2631 (2011).</li>
<li>Wheate, N. J., Collins, J. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Multi-nuclear+platinum+complexes+as+anti-cancer+drugs%5BTitle%5D)+AND+%22Coord.+Chem.+Rev%22%5BJournal%5D)">Multi-nuclear platinum complexes as anti-cancer drugs.</a> Coord. Chem. Rev. 241, 133-145 (2003).</li>
<li>Gourley, C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+phase+I+study+of+the+trinuclear+platinum+compound%2C+BBR3464%2C+in+combination+with+protracted+venous+infusional+5-fluorouracil+in+patients+with+advanced+cancer%5BTitle%5D)+AND+%22Cancer+Chemoth.+Pharmacol%22%5BJournal%5D)">A phase I study of the trinuclear platinum compound, BBR3464, in combination with protracted venous infusional 5-fluorouracil in patients with advanced cancer.</a> Cancer Chemoth. Pharmacol. 53, 95-101 (2004).</li>
<li>Calvert, A. H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Phase+II+clinical+study+of+BBR3464%2C+a+novel%2C+bifunctional+platinum+analogue%2C+in+patients+with+advanced+ovarian+cancer%5BTitle%5D)+AND+%22Eur.+J.+Cancer%22%5BJournal%5D)">Phase II clinical study of BBR3464, a novel, bifunctional platinum analogue, in patients with advanced ovarian cancer.</a> Eur. J. Cancer. 37, (2001).</li>
<li>Jodrell, D. I., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Phase+II+studies+with+BBR3464%2C+a+novel+tri-nuclear+platinum+complex%2C+in+patients+with+gastric+or+gastro-oesophageal+adenocarcinoma%5BTitle%5D)+AND+%22Eur.+J.+Cancer%22%5BJournal%5D)">Phase II studies with BBR3464, a novel tri-nuclear platinum complex, in patients with gastric or gastro-oesophageal adenocarcinoma.</a> Eur. J. Cancer. 40, 1872-1877 (2004).</li>
<li>William, W. N., Glisson, B. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Novel+strategies+for+the+treatment+of+small-cell+lung+carcinoma%5BTitle%5D)+AND+%22Nat.+Rev.+Clin.+Oncol%22%5BJournal%5D)">Novel strategies for the treatment of small-cell lung carcinoma.</a> Nat. Rev. Clin. Oncol. 8, 611-619 (2011).</li>
<li>Raynaud, F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((cis-Amminedichloro%282-methylpyridine%29+Platinum%28II%29+%28AMD473%29%2C+a+novel+sterically+hindered+platinum+complex%3A+In+vivo+activity%2C+toxicology%2C+and+pharmacokinetics+in+mice%5BTitle%5D)+AND+%22Clin.+Cancer+Res%22%5BJournal%5D)">cis-Amminedichloro(2-methylpyridine) Platinum(II) (AMD473), a novel sterically hindered platinum complex: In vivo activity, toxicology, and pharmacokinetics in mice.</a> Clin. Cancer Res. 3, 2063-2074 (1997).</li>
<li>Holford, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((biochemical+and+pharmacological+activity+of+the+novel+sterically+hindered+platinum+co-ordination+complex+cis-%5Bamminedichloro%282-methylpyridine%29%5D+platinum%28II%29+%28AMD473%29%5BTitle%5D)+AND+%22Anti-Cancer+Drug+Des%22%5BJournal%5D)">biochemical and pharmacological activity of the novel sterically hindered platinum co-ordination complex cis-[amminedichloro(2-methylpyridine)] platinum(II) (AMD473).</a> Anti-Cancer Drug Des. 13, 1-18 (1998).</li>
<li>Munk, V. P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Investigations+into+the+interactions+between+DNA+and+conformationally+constrained+pyridylamine+platinum%28II%29+analogues+of+AMD473%5BTitle%5D)+AND+%22Inorg.+Chem%22%5BJournal%5D)">Investigations into the interactions between DNA and conformationally constrained pyridylamine platinum(II) analogues of AMD473.</a> Inorg. Chem. 42, 3582-3590 (2003).</li>
<li>Wheate, N. J., Collins, J. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Multi-nuclear+platinum+drugs%3A+A+new+paradigm+in+chemotherapy%5BTitle%5D)+AND+%22Curr.+Med.+Chem.+-+Anti-Cancer+Agents%22%5BJournal%5D)">Multi-nuclear platinum drugs: A new paradigm in chemotherapy.</a> Curr. Med. Chem. - Anti-Cancer Agents. 5, 267-279 (2005).</li>
<li>Beale, P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+phase+I+clinical+and+pharmacological+study+of+cis-diamminedichloro%282-methylpyridine%29+platinumm+II+%28AMD473%29%5BTitle%5D)+AND+%22British+journal+of+cancer%22%5BJournal%5D)">A phase I clinical and pharmacological study of cis-diamminedichloro(2-methylpyridine) platinumm II (AMD473).</a> British journal of cancer. 88, 1128-1134 (2003).</li>
<li>Sessa, C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Clinical+and+pharmacological+phase+I+study+with+accelerated+titration+design+of+a+daily+times+five+schedule+of+BBR3464%2C+a+novel+cationic+triplatinum+complex%5BTitle%5D)+AND+%22Ann.+Oncol%22%5BJournal%5D)">Clinical and pharmacological phase I study with accelerated titration design of a daily times five schedule of BBR3464, a novel cationic triplatinum complex.</a> Ann. Oncol. 11, 977-983 (2000).</li>
<li>Brown, S. D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Combining+aspects+of+the+platinum+anticancer+drugs+picoplatin+and+BBR3464+to+synthesize+a+new+family+of+sterically+hindered+dinuclear+complexes%3B+their+synthesis%2C+binding+kinetics+and+cytotoxicity%5BTitle%5D)+AND+%22Dalton+Trans%22%5BJournal%5D)">Combining aspects of the platinum anticancer drugs picoplatin and BBR3464 to synthesize a new family of sterically hindered dinuclear complexes; their synthesis, binding kinetics and cytotoxicity.</a> Dalton Trans. 41, 11330-11339 (2012).</li>
<li>Still, B. M., Anil Kumar, P. G., Aldrich-Wright, J. R., Price, W. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((195Pt+NMR+-+Theory+and+application%5BTitle%5D)+AND+%22Chem.+Soc.+Rev%22%5BJournal%5D)">195Pt NMR - Theory and application.</a> Chem. Soc. Rev. 36, 665-686 (2007).</li>
<li>Wheate, N. J., Cullinane, C., Webster, L. K., Collins, J. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis%2C+cytotoxicity%2C+cell+uptake+and+DNA+interstrand+cross-linking+of+4%2C4%27-dipyrazolylmethane-linked+multinuclear+platinum+anti-cancer+complexes%5BTitle%5D)+AND+%22Anti-Cancer+Drug+Des%22%5BJournal%5D)">Synthesis, cytotoxicity, cell uptake and DNA interstrand cross-linking of 4,4'-dipyrazolylmethane-linked multinuclear platinum anti-cancer complexes.</a> Anti-Cancer Drug Des. 16, 91-98 (2001).</li>
</ol>

Gli autori non hanno nulla da rivelare.

In questo lavoro complessi dinucleari di platino sono stati sintetizzati come potenziali agenti antitumorali. In tal modo ligandi bispyridine ponte sono stati sintetizzati tramite una reazione di accoppiamento ammide utilizzando acido isonicotinico e diaminoalkanes lunghezza variabile. In precedenza sono stati riportati la sintesi di bispyridine ligandi e loro analoghi metilici con 2 a 8 gruppi di metilene e loro rispettivi complessi di platino. In questo documento, il metodo di sintesi e di purificazione è stata rivist...

Farmaci antitumorali Platinum rimangono uno della famiglia più utilizzato di agenti nel trattamento del cancro umano 1. Nonostante il loro successo, sono limitati nella loro applicazione da gravi effetti collaterali dose-limitante 2-4. Le dosi limitate che possono essere somministrate ai pazienti significa anche che i tumori possono sviluppare resistenza 5. Mentre continuano ad essere sviluppato per migliorare il profilo di effetti collaterali e di superare la resistenza acquisita, come phenanthriplatin 6 e 7 phosphaplatin tali, nuovi farmaci. Alla fine del 1990, un farmaco trinuclear platino è stato sviluppato, BBR3464 (Schema 1) 8, cioè fino a 1.000 x più citotossica in vitro che il principale farmaco platino, cisplatino. BBR3464 è anche in grado di superare la resistenza acquisita in un pannello di linee cellulari tumorali umane 9. Purtroppo, l&#39;aumento dell&#39;attività di BBR3464 è accompagnato da 50 - 100 - volte maggiore tossicità, chene limita l&#39;uso 10-12. Si è anche facilmente degradato nel corpo, cioè poco del farmaco raggiunge nuclei tumorali intatte 9. Picoplatin è un farmaco a base di platino mononucleare che contiene un legante 2-metil-piridina (Schema 1) 13. Il gruppo metilico di questo farmaco protegge da attacchi di nucleofili biologici; in particolare cisteina e metionina contenente peptidi / proteine ​​14-16. Come tale, il farmaco è molto stabile ed ha una concentrazione molto più elevata che raggiunge nuclei tumorali rispetto sia BBR3464 e cisplatino 17. La sua reattività ridotta significa anche picoplatin ha una dose massima tollerata più elevata rispetto a BBR3464 e cisplatino 10,18,19. Questo progetto ha quindi cercato di combinare le proprietà di BBR3464 e picoplatin per produrre nuovi farmaci che sono in grado di superare la resistenza acquisita da visualizzare per una migliore stabilità biologica e meno gravi side-effects (ad esempio, la Figura 1). In tal modo, una serie di complessi di platino diciclici stati preparati con leganti bispyridine ponte 20. I leganti sono realizzati utilizzando reazioni di accoppiamento ammide con acido isonicotinico, o suoi derivati ​​come 2-metil-isonicotinico acido, diaminoalkanes lunghezza variabile. Reazione di un equivalente molare di ligandi con due equivalenti molari dei transplatin produce i complessi di platino desiderati (Schema 1).

<table><tbody><tr><td>D2O</td><td>Aldrich</td><td>151882</td><td>99,9% D</td></tr><tr><td>DMSO-d6</td><td>Aldrich</td><td>156914</td><td>99,96% D</td></tr><tr><td>1,8-diamminottano</td><td>Aldrich</td><td>D22401</td><td>98%</td></tr><tr><td>1,10-diaminodecano</td><td>Aldrich</td><td>D14204</td><td>98%</td></tr><tr><td>1,12-diamminododecano</td><td>Aldrich</td><td>D1,640-1</td><td>98%</td></tr><tr><td>Acido isonicotinico</td><td>Aldrich</td><td>I17508</td><td>99%</td></tr><tr><td>1-Soluzione di anidride propilfosfonica</td><td>Aldrich</td><td>431303</td><td>50% in peso in acetato di etile</td></tr><tr><td>Trans-diaminodicloridoplatino (II)</td> <td>Aldrich</td><td>P1525</td><td></td></tr><tr><td>Dimetilsolfossido</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>Z76855></td><td>99,9%, anidro</td></tr><tr><td>N,N' -dimetilformammide</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>227056</td><td>99,8%,</td></tr><tr><td>trietilammina</td> anidra <td>Sigma-Aldrich</td><td>T0886</td><td>>99%</td></tr><tr><td>Membrane filtranti in nylon</td><td>Whatman</td><td>7402-004</td><td>Dimensione dei pori, 0,2 e micro; m</td></tr><tr>Piastra <td></td><td></td><td></td><td>di agitazione magnetica</td></tr><tr><td>Barra di agitazione magnetica&nbsp;</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Pallone</td><td></td><td></td><td></td>a fondo tondo o a tre colli</tr><tr><td>Setti di gomma di dimensioni sufficienti per il pallone</td><td></td><td></td><td></td>a fondo tondo scelto o a tre colli</tr><tr><td>Siringhe ipodermiche da 5 ml Aghi</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>ipodermici Palloni</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>di</td><td></td><td></td><td></td>gomma per feste</tr><tr><td>Elastici</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Una fonte di gas</td><td></td><td></td><td></td>N2</tr><tr><td>Evaporatore</td><td></td><td></td><td></td>rotante</tr><tr><td>Forno</td><td></td><td></td><td></td>di essiccazione</tr><tr><td>Tubi</td><td></td><td></td><td></td>NMR</tr><tr><td>Spettrometro</td><td></td><td></td><td></td>NMR</tr><tr><td>Becher</td><td></td><td></td><td></td>da 500 ml</tr><tr><td>Pipette in</td><td></td><td></td><td></td> vetro o plastica</tr></tbody></table>

ammide accoppiamento di reazione per la sintesi di leganti a base di bispyridine e il loro complessazione di platino come diciclici agenti antitumorali

Amide Coupling Reaction for the Synthesis of Bispyridine-based Ligands and Their Complexation to Platinum as Dinuclear Anticancer Agents

Le reazioni di accoppiamento ammidico possono essere utilizzate per sintetizzare ligandi a base di bispiridina da utilizzare come linker ponte in farmaci antitumorali multinucleari a base di platino. L'acido isonicotinico, o i suoi derivati, sono accoppiati a catene di diaminoalcani di lunghezza variabile in atmosfera inerte in DMF anidro o DMSO con l'uso di una base debole, la trietilammina, e di un agente di accoppiamento, l'anidride 1-propilfosfonica. I prodotti precipitano dalla soluzione al momento della formazione o possono essere precipitati con l'aggiunta di acqua. Se lo si desidera, i leganti possono essere ulteriormente purificati mediante ricristallizzazione da acqua calda. La sintesi del complesso dinucleare di platino utilizzando i leganti bispiridinici viene effettuata in acqua calda utilizzando il transplatino. La più istruttiva delle tecniche di caratterizzazione chimica per determinare la struttura e la purezza grossolana sia dei leganti bispiridinici che dei complessi finali di platino è laNMR 1 H con particolare analisi della regione aromatica degli spettri (7-9 ppm). I complessi di platino hanno potenziali applicazioni come agenti antitumorali e il metodo di sintesi può essere modificato per produrre complessi trinucleari e altri complessi multinucleari con diverse funzionalità di legame idrogeno nel ligando a ponte.

I ligandi bispyridine ei loro rispettivi complessi di platino diciclici sono caratterizzati da 1 H, 13 C e 195 Pt NMR (Tabelle 1 e 2), e spettroscopia di massa a ionizzazione elettrospray. Punti di fusione precisi possono essere determinate utilizzando la calorimetria differenziale a scansione e la purezza è meglio determinata mediante analisi elementare per C, H e N contenuto percentuale. Di maggiore utilità è 1 H NMR in quanto è veloce e fac...

Questo protocollo descrive l&#39;uso di reazioni di accoppiamento ammide di acido isonicotinico e diaminoalkanes per formare leganti a ponte adatto per l&#39;uso nella sintesi di complessi di platino multinucleate, che combinano aspetti dei farmaci antitumorali BBR3464 e picoplatin.

Ammide Accoppiamento di reazione per la sintesi di leganti a base di Bispyridine e il loro Complessazione di platino come diciclici agenti antitumorali

Amide coupling reactions can be used to synthesize bispyridine-based ligands for use as bridging linkers in multinuclear platinum anticancer drugs. ...

L'obiettivo generale di questa procedura è sintetizzare complessi antitumorali platinici multinucleari basati sulle caratteristiche strutturali dei farmaci PPL e BBR 34 64. Questo risultato si ottiene innanzitutto sintetizzando ligandi ponte bis-paridinici attraverso la coniugazione dell'acido iso-nicotinico e di un diaminoalcano, utilizzando una reazione di accoppiamento amidico. Il secondo passaggio consiste nel ricristallizzare il ligando dall'acqua calda.Successivamente, il ligando viene coordinato al platino mediante reazione con il platino diammina dicloro trans. Due. L'ultimo passaggio consiste nella purificazione dei complessi metallici mediante precipitazione frazionata dall'acqua utilizzando acetone. In definitiva, l'accoppiamento ammidico successivo e la coordinazione del platino vengono osservati in modo inequivocabile mediante spettroscopia di risonanza magnetica nucleare protonica.L'applicazione di questa tecnica riguarda la progettazione e la sintesi di nuovi farmaci antitumorali. Abbiamo ottenuto questo combinando caratteristiche specifiche di diversi agenti del platino. In generale, le persone nuove in questo settore della ricerca incontreranno difficoltà nella caratterizzazione chimica, in particolare nel modo in cui i picchi del legante e la risonanza magnetica nucleare dei protoni cambiano lo spostamento chimico e la forma in seguito al coordinamento con il platino.Per prima cosa, asciugare un pallone a tre colli e fondo rotondo in una stufa a 100 gradi Celsius per un'ora per assicurarsi che tutta l'umidità sia rimossa. Una volta che il pallone si è raffreddato a temperatura ambiente, aggiungere 0,5 moli di isoacido solido, in questo caso un 10 D amino acan, insieme a una barretta magnetica per agitazione. Chiudere i colli del pallone con setti di gomma e sostituire l'aria all'interno del pallone con azoto utilizzando un palloncino riempito di azoto. Utilizzando un ago ipodermico e una siringa, aggiungere da quattro a otto millilitri di dimetilsolfossido anidro per sciogliere i solidi.Se i solidi non si sciolgono facilmente, riscaldare delicatamente la soluzione sotto un getto di acqua calda corrente. Successivamente, aggiungere sette equivalenti molari di trietilammina nel matraccio. Aggiungere un equivalente molare di anidride propil fosfo, e agitare la miscela di reazione per cinque-dodici ore a temperatura ambiente; per i ligandi bis perinici ottenuti utilizzando ligandi diammino alchilici con dieci o più gruppi metilenici, attendere che il prodotto precipiti dalla soluzione man mano che la reazione procede.In seguito, raccogliere ciascun ligando bis paridina mediante filtrazione a vuoto utilizzando un imbuto Buchner e un matraccio. Dopo aver trasferito il ligando in un becher, si cristallizza il materiale grezzo utilizzando circa da 400 a 500 millilitri di acqua bollente per ogni 200 milligrammi di ligando. Una volta che il ligando si è completamente disciolto, aggiungere idrossido di potassio alla soluzione raffreddata per assicurare che i composti siano basi libere durante la ricristallizzazione.Quindi, mettere la soluzione in frigorifero per massimizzare la ricristallizzazione del rech. A questo punto, aggiungere transat e acqua in un becher. Riscaldare la soluzione a 70-80 gradi Celsius per sciogliere completamente il transplant e ottenere una soluzione di colore giallo intenso e limpida.Aggiungere 0,5 moli del ligando bis perine e mescolare la soluzione a temperatura costante finché il ligando si scioglie, ottenendo una soluzione limpida. Una volta che la soluzione è quasi incolore, spegnere il riscaldamento e continuare a mescolare a temperatura ambiente per tutta la notte. Al termine della reazione, rimuovere il solvente mediante evaporazione rotativa, ottenendo una polvere di colore giallo; successivamente, purificare il complesso di platino sciogliendolo nella minima quantità possibile di acqua a 50 gradi Celsius.Aggiungere acetone alla soluzione fino a quando si forma un precipitato bianco, che appare essere una forma polimerica del complesso metallico e rappresenta fino al 10% del prodotto di reazione. Aggiungere ulteriori da 20 a 30 millilitri di acetone fino a quando non si osserva più alcun precipitato. Rimuovere questo precipitato filtrando il contenuto attraverso una carta filtrante in nylon da 0,2 micron sotto vuoto.Dopo aver trasferito la soluzione in un pallone a fondo rotondo, concentrare mediante evaporazione rotativa, ottenendo così un prodotto puro. I ligandi bis perine e i rispettivi complessi platinici dinucleari vengono caratterizzati mediante NMR del protone, del carbonio e del platino, nonché mediante spettrometria di massa con ionizzazione per elettrospray. In particolare, l'NMR del protone mostra risonanze che possono dimostrare in modo definitivo l'avvenuta accoppiamento dell'ammina e la coordinazione del platino.Al crescere della lunghezza della catena dell'alkane dino, molte delle risonanze dei metileni diventano equivalenti e si osservano meno picchi a causa della simmetria; nell'NN' octano 1,8-diale bis ISOamide, si prevedrebbero cinque risonanze alifatiche, ma i quattro picchi dei metileni interni sono magneticamente equivalenti e compaiono come un'unica risonanza intorno a 1,2 ppm. La risonanza del protone amminico della catena D-amminoacida non accoppiata si trova nella regione aromatica e si sposta notevolmente in campo basso dopo l'accoppiamento con l'acido carbossilico. La successiva risonanza del protone ammidico appare intorno a 8,7 ppm come un tripletto relativamente ampio del gruppo del platino.La coordinazione ai ligandi BIS perina è osservata attraverso uno spostamento verso campi più deboli delle risonanze di ha e uno spostamento verso campi più intensi delle risonanze di HB. Un'ulteriore conferma della coordinazione è data dall'osservazione di accoppiamento con il platino sulla risonanza a doppietto dei protoni HA del gruppo platino. La coordinazione al ligando BIS perina può essere osservata anche mediante NMR del platino.I complessi platinici dinucleari mostrano una risonanza intorno a -2300 ppm dovuta allo stato di coordinazione degli amminici e dei cloruri. Utilizzando questo procedimento, altre reazioni di accoppiamento amidico possono essere impiegate per generare una vasta famiglia di nuovi ligandi, utilizzabili per sintetizzare non solo farmaci platinici dinucleari, ma anche trinucleari.

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