통합, 멀티 모달 통증 작업 배터리를 사용하여 통증 탐지 및 공차 임계 값을 결정
April 14th, 2016
인간 통증 모델은 새로운 화합물의 진통 가능성을 평가하고 특히 통합적인 방식으로 사용될 때 임상 효능을 예측하는 데 사용되는 유용한 도구입니다. 이러한 모델의 구현은 복잡하지만 적절한 실행을 통해 이 프로토콜에 설명된 통증 모델은 예측적이고 신뢰할 수 있는 결과를 제공할 수 있습니다.
이 방법론의 전반적인 목표는 진통제를 평가하고 약물의 약리학에 대한 정보를 제공하며 진통제를 완전히 특성화하고 프로파일링할 수 있도록 하는 것입니다. 이러한 통증 과제는 새로운 잠재적 진통제가 특정 유형의 통증을 줄이는 데 효과적인지 여부와 같은 통증 연구 분야의 주요 질문에 답하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이 기술의 주요 장점은 작업이 광범위한 진통제를 프로파일링할 수 있고 예측 타당성과 재현성을 보여주었다는 것입니다.
일반적으로 이 방법을 처음 접하는 개인은 통증 작업을 일관된 방식으로 관리해야 하고 장비 설정이 복잡하고 사용자 지정 운영 스크립트가 필요하기 때문에 어려움을 겪을 것입니다. 평가 작업 전에 정보에 입각한 동의를 얻습니다. 그런 다음 통증 점수 매기기에 대한 지침을 제공합니다.
피험자에게 전자식 Visual Analogue Scale 슬라이더를 소개하고 슬라이더를 왼쪽에서 오른쪽으로 움직여 통증의 강도를 0에서 100%까지의 척도로 표시하거나 참을 수 없는 통증을 표시하도록 지시합니다. 슬라이더를 오른쪽 끝까지 움직이면 고통스러운 자극의 투여가 끝난다고 알려주십시오. 훈련 중에, 그리고 실험 전반에 걸쳐 필요할 때마다 통증 척도 보고를 위한 표준화된 정의와 지침을 제공합니다.
다음으로, 전기 자극 작업을 위해 슬개골의 꼬리 끝에서 원위 100mm 영역을 준비합니다. 필요한 경우 피부를 면도하십시오. 그런 다음 스킨 프레임 젤을 사용하여 경골 뼈 위에 있는 부위를 청소합니다.
그런 다음 준비된 피부에 두 개의 은-은 전극을 놓습니다. 양극의 중간은 슬개골의 꼬리 끝에서 말단 100mm 지점에 위치해야 하며, 음극의 중간은 첫 번째 꼬리 바로 아래에 위치해야 합니다. 다음으로, 피험자에게 발을 바닥에 평평하게 놓고 편안하게 앉아서 두 전극의 저항을 기록하여 2킬로옴 미만이 되도록 지시합니다.
필요한 경우 전극을 제거하고 피부 제제 젤로 피부를 다시 청소하십시오. 전극을 정전류 자극기에 연결하고 초당 0.5밀리암페어 단위로 0 밀리암페어의 테타닉 펄스를 10 헤르츠의 주파수와 0.2 밀리세컨드의 지속 시간으로 적용합니다. Visual Analogue Scale을 사용하여 자극이 통증이 심해지는 시점을 기록하며, 이는 통증 감지 임계값이 0 이상인 것에 해당합니다.
또한 통증 수준이 피험자에게 더 이상 견딜 수 없을 때를 기록한 다음 고통스러운 자극의 투여를 종료하고 자극 반응 곡선 아래 영역을 기록합니다. 압력 자극 작업을 위해 먼저 피험자의 비복근 위에 11cm 너비의 지혈대 커프를 놓습니다. 그런 다음 피험자에게 실험하는 동안 발을 바닥에 평평하게 놓고 편안하게 앉도록 지시합니다.
이제 초당 0.5킬로파스칼의 일정한 압력 속도 증가로 커프를 최대 100킬로파스칼까지 팽창시켜 전기 공압 레귤레이터로 압력을 제어합니다. 이전과 마찬가지로, 피험자는 전자 시각 아날로그 척도(Electronic Visual Analogue Scale)를 사용하여 커프를 팽창시킬 때 통증 반응을 평가해야 합니다. 피험자가 참을 수 없는 통증을 호소하거나 커프의 압력이 100킬로파스칼에 도달하는 경우 커프의 공기를 풀어 자극을 중단해야 합니다.
냉압기 작업의 경우 섭씨 35도와 섭씨 1도로 설정된 두 개의 온도 조절기 제어 순환 수조를 준비하는 것으로 시작합니다. 검사를 시작하기 직전에 피험자의 안정 시 이완기 혈압을 측정합니다. 손에 담그는 동안 혈압계를 사용하거나 맞춤형 전기 공압 조절기를 사용하여 수동으로 혈압을 조절하십시오.
그런 다음, 피험자의 우세하지 않은 팔뚝에 35cm 지혈대를 놓습니다. 피험자에게 욕조 가장자리를 건드리지 말고 손가락을 넓게 벌리고 손바닥을 평평하게 펴고 편안하게 앉아서 통증의 강도를 평가하도록 지시합니다. 그런 다음 피험자는 주로 사용하지 않는 손을 섭씨 35도의 따뜻한 수조에 2분 동안 넣어야 합니다.
1분 45초가 되면 팔뚝의 혈압 커프를 안정 이완기 혈압보다 수은 20밀리미터 낮게 부풀립니다. 그런 다음 2분 후에 피험자에게 따뜻한 물 욕조에서 손을 움직여 비슷한 깊이의 냉수 욕조에 직접 넣으라고 지시합니다. 이전과 마찬가지로, 피험자는 전자 시각 아날로그 척도를 사용하여 냉침 시간이 진행됨에 따라 자신의 통증 반응을 평가해야 한다.
통증 허용 범위 또는 120초의 시간 제한에 도달한 후, 피험자에게 팔을 제거하고 혈압 커프를 수축시키라고 지시합니다. 피험자에게 팔뚝을 닦을 수 있는 수건을 준다. 조건화된 통증 조절 패러다임을 수행하려면 냉압착기 테스트 종료 후 5분 이내에 이전에 설명한 전기 자극 작업을 반복합니다.
자외선 염증 검사를 시작하기 전에 먼저 UVB 램프를 켜고 사용하기 전에 최소 10분 동안 예열하십시오. 형광등은 약 50시간에서 100시간 후에 교체해야 합니다. 그런 다음 피험자의 최소 홍반 용량(MED)을 결정하는 것으로 시작합니다.
그들에게 왼손으로 오른쪽 어깨를 잡고 서라고 지시한다. UVB 램프를 오른쪽, 등 위쪽, 어깨 부위에 놓고 피부에 직접 닿도록 합니다. 균일하고 건강한 피부에만 홍반을 유발합니다.
스크리닝 방문의 경우 피험자의 Fitzpatrick 피부 유형에 따라 UVB 노출을 적용합니다. 피험자의 등에 있는 6개의 서로 다른 1x1cm 피부 부위에 오름차순 선량을 사용하여 명확하게 식별할 수 있는 첫 번째 홍반을 생성하는 개별 UVB 선량을 결정합니다. 그런 다음 6회 접종 노출 후 24시간 후에 홍반 반응을 평가합니다.
다음으로, 첫 번째 작업 배터리 24시간 전에 피험자의 개별 최소 홍반 선량의 3배에 해당하는 3x3cm UVB 노출을 피험자의 등에 적용합니다. UVB 노출이 균일하고 잘 구분된 피부 홍반 부위를 생성하여 통각 과민을 유발하도록 합니다. 24시간 후, 3x3cm 크기의 보온계를 사용하여 피험자의 피부 열 감지 임계값을 평가합니다.
UVB 조사 부위와 반대쪽 정상 피부의 열 통증 감지 임계값을 측정합니다. 처음에는 온도를 34도로 설정한 다음 초당 섭씨 0.5도씩 높입니다. 그런 다음 UVB가 조사된 피부가 있는 쪽에도 이 작업을 반복합니다.
3회 연속 자극에 대한 평균 통증 감지 임계값을 기록합니다. 가장 중요한 단계는 피험자가 반복되는 측정 동안 자신의 통증을 지속적으로 평가하는 것입니다. 이것은 명확하고 일관된 지침에 의해 극복됩니다.
또한 피험자가 자신의 통제 역할을 하는 교차 연구 설계가 선호됩니다. 연구에 대해 정의된 결과 변수가 여기에 표시됩니다. 통증 감지 임계값, Visual Analogue Scale 통증 곡선 아래 영역 및 테스트 후 등급 Visual Analogue Scale은 통증 내성 연구의 끝점입니다.
이 그림은 냉압포 통증 내성 역치에 대한 정맥 진통제의 효과를 보여줍니다. 예시 시간 경과는 위약, S-케타민 10mg, 펜타닐 1kg당 3마이크로그램 및 페니토인 300mg의 30분 정맥 투여 후 표시됩니다. 여기에서 우리는 경구 진통제가 냉압기 통증 내성 역치에 미치는 영향을 볼 수 있습니다.
예시 시간 경과는 위약, 이미프라민 100mg, 이부프로펜 600mg, 프레가발린 300mg을 경구 투여한 후 표시됩니다. 일단 마스터하면 모든 작업을 제대로 수행하면 약 30분이 걸립니다. 이를 통해 하루에 걸쳐 여러 번 측정 라운드를 반복할 수 있으며 피사체에 너무 부담이 되지 않습니다.
절차를 시도하는 동안 작업 자체와 관련된 지침을 제외하고 피험자와의 상호 작용을 최소화해야 한다는 것을 기억하는 것이 중요합니다. 이 절차에 따라 신경 생리학적 검사 또는 인지 작업과 같은 다른 방법을 사용하여 약물 부작용 또는 기타 약력학 효과를 확인할 수 있습니다. 예를 들어, 호흡기 측정 및 동공 측정법을 사용하여 오피오이드의 부작용을 확인할 수 있습니다.
개발 후, 이러한 통증 과제는 통증 분야의 연구자들이 다양한 작용 기전을 가진 약물의 진통 잠재력을 탐구할 수 있는 길을 열었습니다.
개요
이 기사는 신규 화합물의 효능을 평가하는 데 필수적인 인간 통증 모델을 사용하여 진통제를 평가하는 방법론을 제시합니다. 설명된 프로토콜은 통증 연구에서 신뢰할 수 있고 예측 가능한 결과를 제공하는 것을 목표로 합니다.
주요 연구 구성 요소
과학 분야
- 신경과학
- 약리학
- 임상 연구
배경
- 인간 통증 모델은 복잡하지만 약물 평가에 가치가 있습니다.
- 적절한 실행은 신뢰할 수 있는 데이터를 얻는 데 중요합니다.
- 이러한 모델은 진통제의 임상 효능을 예측할 수 있습니다.
- 정보 제공 동의 및 표준화된 절차가 필수적입니다.
연구 목적
- 신규 진통제의 효과를 평가합니다.
- 진통제 화합물을 특성화하고 프로파일링합니다.
- 통증 연구의 주요 질문에 답합니다.
사용된 방법
- 통증 강도 평가를 위한 시각적 아날로그 스케일.
- 통증 역치를 결정하기 위한 전기 자극 작업.
- 투르니케 커프를 사용한 압력 자극 작업.
- 온도 변화에 대한 통증 반응을 평가하기 위한 냉압 작업.
주요 결과
- 다양한 자극에 대한 통증 감지 역치를 설정했습니다.
- 통증 작업의 재현성 및 예측 타당성을 입증했습니다.
- 진통제 효능 평가를 위한 프레임워크를 제공했습니다.
- 작업의 일관된 관리의 중요성을 식별했습니다.
결론
- 인간 통증 모델은 진통제 평가에 효과적입니다.
- 적절한 방법론은 신뢰할 수 있고 유효한 결과를 보장합니다.
- 이러한 프로토콜은 통증 연구 및 약물 개발을 발전시킬 수 있습니다.
자주 묻는 질문
Executive Industry Relevance
This multi-modal pain task battery enables comprehensive profiling of analgesic candidates across distinct nociceptive pathways, supporting mechanistic de-risking in early discovery. By integrating electrical, pressure, thermal, and inflammatory pain modalities with conditioned pain modulation, the approach provides predictive confidence in target validation and analgesic mechanism characterization. The reproducible, rapid-throughput design supports iterative compound screening and go/no-go decisions in analgesic portfolio management.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Scientific Value: Interrogates therapeutic hypotheses across multiple pain pathways to clarify target engagement and functional validity.
- Operational Value: Enables biological de-risking by detecting analgesic effects on detection thresholds, tolerance, and conditioned pain modulation.
- Predictive Value: Supports portfolio triage through quantitative, repeatable endpoints predictive of analgesic efficacy.
Screening & Assay Development
- Scientific Value: Prepares validated human pain models for standardized, quantitative assessment of compound effects.
- Operational Value: Ensures assay reproducibility and scalability across electrical, pressure, cold, and thermal pain modalities.
- Translational Value: Delivers multi-dimensional pain phenotyping to enable reliable compound evaluation and mechanism classification.
Translational & Preclinical Research
- Scientific Value: Aligns with disease-relevant pain mechanisms through UVB-induced hyperalgesia and conditioned pain modulation paradigms.
- Operational Value: Supports translational continuity from target validation to preclinical efficacy testing via repeated, low-burden assessments.
- Risk Mitigation: Enhances predictive confidence in analgesic profiling by capturing complex, clinical-like pain phenotypes.
Pipeline & Workflow Integration
The method fits within the discovery continuum from target validation through lead identification to preclinical efficacy, enabling iterative analgesic profiling across mechanism classes.
- Discovery Biology: Supports hypothesis testing and pathway clarification by isolating contributions of distinct nociceptive systems to analgesic response.
- Screening: Delivers assay readiness through standardized, quantitative pain threshold and tolerance measurements across modalities.
- Analytics: Provides pain detection threshold, area under the VAS curve, and post-test VAS ratings as quantitative readouts for cross-condition comparison.
- Translational Research: Connects to preclinical continuity via disease-relevant inflammatory and conditioned pain models that mirror clinical pain complexity.
- Enterprise Reuse: Functions as a reusable capability for iterative analgesic characterization across projects and therapeutic areas.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Predictive confidence in target validation, reduction of mechanistic ambiguity, and pathway-specific analgesic profiling.
- Operational Value: Standardization, reproducibility, and scalability of multi-modal pain assessment with minimal subject burden.
- Strategic Value: Improved go/no-go decisions, capital efficiency, and reduced late-stage biological risk in analgesic development.
- Portfolio Impact: Risk-adjusted prioritization and advancement decisions based on comprehensive analgesic mechanism profiling.
Implementation Considerations
- Requires expertise in psychophysical pain assessment and standardized stimulus delivery.
- Depends on instrumentation including constant current stimulators, electro-pneumatic regulators, thermodes, and UVB lamps.
- Necessitates cross-team standardization of pain scale training, electrode placement, and stimulus timing protocols.
- Involves adaptation considerations across skin types, pain sensitivity profiles, and contraindications for thermal or ischemic stimuli.
- Limited by subject availability and the need for consistent environmental control during repeated testing sessions.
