손쉬운 준비 (2 Z, 4 E) - 알렌 아세테이트를 이용한 전자 불충분 알켄의 합성에 의한 디에나 미이드
2017년 6월 21일
알릴 아세테이트에 의한 전자 불완전 알켄의 루테늄 촉매 올레핀 형성이 여기에 설명되어있다. 방향족 그룹으로 아미노 카르 보닐을 사용함으로써,이 외부 산화제없는 프로토콜은 고효율 및 양호한 입체 및 위치 선택성을 가지며, ( Z , E ) - 부타디엔 골격에 대한 새로운 합성 경로를 개시한다.
이 루테늄 촉매 및 산화제 프리 프로토콜의 전반적인 목표는 아미노카르보닐을 지시 그룹으로 사용하여 전자 결핍 알켄의 올레핀화에 의해 Z, E-부타디엔을 합성하는 것입니다. 이 방법은 알릴 아세테이트를 사용한 알켄의 올리피네이션과 같은 C-H 결합 기능화의 주요 질문에 답하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이 기술의 주요 장점은 Z, E- 부타디엔이 아크릴 아미드에서 직접 얻을 수 있고 알릴 아세테이트가 촉매에 저렴한 루테늄을 사용하여 항산화 효과를 얻을 수 있다는 것입니다.
절차를 시연하는 것은 우리 연구실의 대학원생인 Chunbing Yu입니다. 이 절차를 시작하기 전에 호환 가능한 마그네틱 교반 막대가 있는 8ml 나사 캡 반응 바이알을 섭씨 120도의 오븐에서 2시간 이상 건조합니다. 오븐에서 바이알을 꺼낸 후 사용하기 전에 불활성 가스로 실온으로 식히십시오. 분석 저울을 사용하여 3.7mg의 루테늄 심 클로라이드 다이머와 13.7mg의 헥사플루오로안티모네이트을 반응 바이알에 넣습니다.
다음으로, 반응 비아에 건조 1, 2-디콜로로에탄 1ml를 추가합니다. 분석 저울을 사용하여 0.2 millimol의 아크릴아마이드를 반응 바이알에 넣습니다. 그런 다음 마이크로 주사기로 반응 바이알에 43마이크로리터의 알릴 아세테이트를 추가합니다.
그런 다음 반응 바이알을 아르곤으로 덮고 즉시 호환 가능한 나사 캡으로 덮습니다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 저어줍니다. 그런 다음 반응 혼합물을 오일 배스에서 섭씨 110도까지 가열하고 16-18 시간 동안 교반합니다.
바이알을 냉각시킨 후 박층 크로마토그래피 또는 TLC를 사용하여 반응 혼합물을 아크릴아미드 표준물질과 비교하여 반응 진행 상황을 모니터링합니다. 에틸 아세테이트와 석유 에테르를 1:2 비율로 사용하여 TLC 플레이트를 개발합니다. 이제 최소한의 디클로로메탄에 조제품을 용해시키고 석유 에테르로 적신 실리카겔 컬럼에 로드합니다.
에틸 아세테이트(ethyl acetate)와 석유 에테르(petroleum ether)의 혼합물을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 교차 커플링 생성물을 분리합니다. 플라스크에 용리액이 함유된 제품을 연결한 후 회전 증발기에서 용매를 증발시킵니다. 그런 다음 플라스크를 최소 2시간 동안 고진공 상태에서 놓고 NMR 분광법으로 특성화할 수 있도록 20-50mg의 생성물을 얻습니다.
1, 3-부타디엔의 제조를 위한 조건의 최적화, 다양한 첨가제 및 용매의 스크리닝을 포함하여, 루테늄 시메네 클로라이드 이량체를 촉매로 사용하는 것이 여기에 나와 있습니다. 반응의 범위는 알릴 아세테이트 2a의 존재 하에서 최적화된 조건에 다양한 아크릴아미드를 제출함으로써 탐구되었습니다. 양호한 비율의 선택성 및 알켄 선택성으로 적당하거나 우수한 수율을 얻었다.
상이한 알릴 유도체와 분지형 알릴 아세테이트의 반응성도 조사하였다. 알파 및 베타 치환 알릴 아세테이트는 교차 결합에 대해 완전히 불활성이었습니다. 감마로 대체된 알릴 아세테이트는 미량 제품만 제공했습니다.
다른 알릴 카르복실산 에스테르는 알릴 아세테이트 2a에 비해 반응성이 감소한 것으로 나타났습니다. 그리고 알릴 메틸 카보네이트 2f는 더 비활성 상태였으며 24 % 수율로 생성물을 형성했습니다. 반응 메커니즘을 조사하기 위해 두 가지 중수소 표지 실험이 수행되었습니다.
아크릴아미드 1g가 아세트산 D4의 존재 하에서 표준 촉매 시스템에 적용되었을 때, 양이온성 루테늄 종은 아크릴아미드에서 Z 선택적 수소 중수소 교환을 유도하여 가역적 사이클로메탈화 이벤트를 나타냅니다. 또한, 분자간 동위원소 연구에서 3.2의 운동 동위원소 효과가 관찰되었으며, 이는 올레핀 탄소-수소 결합 금속화 단계가 속도 결정 단계에 관여할 가능성이 있음을 시사합니다.
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개요
본 논문은 알릴 아세테이트(allyl acetate)를 사용하여 전자 부족 알켄(electron-deficient alkenes)으로부터 (Z,E)-부타디엔(butadienes)을 합성하는 루테늄 촉매 올레핀화 방법을 설명합니다. 이 프로토콜은 아미노카보닐(aminocarbonyl)을 지향기로 사용하여, 외부 산화제 없이도 높은 효율과 선택성을 달성합니다.
주요 연구 구성 요소
과학 분야
- 화학
- 유기 합성
- 촉매 작용
배경
- 올레핀화(Olefination)는 유기 합성의 핵심 반응입니다.
- 전자 부족 알켄은 올레핀화 반응에서 까다로운 기질입니다.
- 루테늄 촉매는 다양한 반응에서 그 효과가 입증된 것으로 알려져 있습니다.
- 지향기(Directing groups)는 C-H 기능화의 선택성을 높일 수 있습니다.
연구 목적
- (Z,E)-부타디엔을 합성하기 위한 효율적인 방법을 개발하는 것입니다.
- 올레핀화 반응에서 아미노카보닐을 지향기로 활용하는 것입니다.
- 산화제가 필요 없고 비용 효율적인 프로토콜을 입증하는 것입니다.
사용된 방법
- 루테늄 촉매 올레핀화 반응.
- 시약으로서의 allyl acetate 사용.
- 불활성 조건 하에서의 반응 바이알 준비.
- 촉매 성분의 칭량 및 혼합.
주요 결과
- 아크릴 아미드와 알릴 아세테이트로부터 (Z,E)-부타디엔의 성공적인 합성.
- 반응에서 관찰된 높은 효율성과 선택성.
- 대학원생에 의한 해당 방법의 시연.
- 촉매로서 루테늄의 비용 효율적인 사용.
결론
- 개발된 방법은 (Z,E)-butadiene의 새로운 합성 경로를 제공합니다.
- aminocarbonyl을 지향기로 활용하여 반응 결과를 향상시켰습니다.
- 이 프로토콜은 C-H 작용기화 기술의 중요한 진전입니다.
자주 묻는 질문
산업적 관련성 요약
이 방법은 아미노카르보닐을 지향기로 사용하여 전자 결핍 알켄으로부터 Z,E-부타디엔을 직접 합성할 수 있게 하며, 생성 활성 디엔 골격에 대한 단계 경제적인 경로를 제공합니다. 외부 산화제를 제거하고 저렴한 루테늄 촉매를 사용함으로써, 초기 단계의 의약 화학에서 폐기물과 공정 복잡성을 줄여줍니다. 높은 입체 선택성과 광범위한 기질 범위는 부타디엔을 포함하는 리드 후보 물질의 구조-활성 관계를 신속하게 탐색하는 것을 지원합니다.
바이오제약 R&D의 전략적 응용
초기 발견 및 타겟 검증
- 과학적 가치: 타겟 검증 분석에서 구조-활성 관계를 조사하기 위한 Z,E-butadiene 모티프의 신속한 생성을 가능하게 합니다.
- 운영적 가치: 정의된 입체 이성질체를 생산하기 위한 신뢰할 수 있는 무산화제 프로토콜을 제공하여, hit-to-lead 최적화 단계에서의 이성질체 분리 부담을 줄여줍니다.
스크리닝 및 어세이 개발
- 과학적 가치: 고순도의 일관된 (Z,E)-dienamide 생성물을 제공하여, 생물학적 표적에 대한 재현성 있는 화합물 스크리닝을 가능하게 합니다.
- 운영적 가치: 저렴한 루테늄 촉매를 사용하며, 수율이 높고 선택적인 전환 반응을 통해 크로마토그래피 정제 과정의 병목 현상을 방지합니다.
중개 및 전임상 연구
- 과학적 가치: 부타디엔 약전단(pharmacophore)이 표적 결합을 조절하는 전임상 후보 물질 개발을 위한 디에나미드 중간체 합성을 지원합니다.
- 운용적 가치: 다양한 N-치환 아크릴아마이드와 호환되어 ADME/독성 프로파일링을 위한 아날로그 라이브러리의 병렬 합성이 가능합니다.
파이프라인 및 워크플로우 통합
이 방법은 초기 발견 워크플로우에 적합하여 리드 화합물 식별을 위한 부타디엔 스캐폴드에 빠르게 접근할 수 있게 하며, 의약 화학 프로그램의 반복적인 설계-제조-테스트(design-make-test) 사이클을 지원합니다.
- 발견 생물학: 입체 정의된 dienamide 프로브를 제공하여 표적 결합 포켓 및 구조-활성 관계를 조사함으로써 가설 검증을 촉진합니다.
- 스크리닝: 일관된 화합물 품질이 요구되는 고농도 스크리닝 캠페인에 적합한, 정량 가능하고 순수한 (Z,E)-dienamide 결과물을 생성합니다.
- 분석학: NMR 및 LC-MS 분석이 가능한 분리 가능 생성물을 제조하여, 신뢰성 있는 화합물 추적 및 순도 평가를 가능하게 합니다.
- 중개 연구: 질병 관련 모델에서의 SAR 탐색을 위한 dienamide 빌딩 블록을 공급함으로써 전임상 연구와 연계합니다.
- 기업 내 재사용: 여러 프로젝트에 걸쳐 부타디엔 합성을 위한 재사용 가능한 촉매 플랫폼을 구축하여 재최적화 노력을 줄여줍니다.
운영 및 기업 영향
- 과학적 가치: 생성물인 생성물인 생물활성 디엔(diene) 모티프의 입체선택적 형성을 통해 예측 신뢰도를 높이며, SAR 해석 시 메커니즘적 모호성을 줄여줍니다.
- 운영적 가치: 폐기물을 최소화하면서 높은 수율(최대 80%)을 제공하여 물질 효율성을 높이고 정제 시간을 단축합니다.
- 전략적 가치: 타겟 결합 연구를 위한 다양한 부타디엔(butadiene) 유사체에 신속하게 접근할 수 있게 함으로써 고/노고(go/no-go) 결정을 앞당깁니다.
- 포트폴리오 영향: 합성이 까다로운 디엔 스캐폴드에 대해 신뢰할 수 있고 확장 가능한 접근 방식을 제공함으로써 위험 조정 우선순위 설정을 지원합니다.
실행 시 고려 사항
- 루테늄 촉매 및 은염 취급을 위한 유기금속 촉매 작용 및 공기 민감 기술에 대한 전문 지식이 필요합니다.
- 비활성 기체 분위기(아르곤 또는 질소) 조성 능력과 110 °C 오일 배스 가열 장치가 16–18시간 동안 필요합니다.
- 반응 모니터링 및 생성물 정제를 위한 분석용 TLC 및 컬럼 크로마토그래피 인프라 접근 권한이 필요합니다.
- 감마-치환된 알릴 아세테이트의 반응성이 낮으므로 기질 범위의 제한 사항을 고려해야 합니다.
- 실험실 간 일관된 결과를 얻기 위해 용매(DCE) 및 촉매 함량([Ru(p-cymene)Cl₂]₂ 3 mol %, AgSbF₆ 20 mol %)의 최적화가 필요합니다.
