Name: 연구 초기 단계 약물 개발에 해 약의 중추 신 경계에 Pharmacodynamic 효과 컴퓨터 테스트 배터리 (동영상) | JoVE Journal
Uploaded: 2019-02-11T13:40:00.000+00:00
Duration: 7 min 2 s
Description: 배우세요 중추신경계 약물 효과를 평가하는 컴퓨터화된 신경심리 및 신경생리학적 테스트 배터리를 사용하는 방법입니다. 이 기법은 건강한 지원자와 환자에서 약물 농도-효과 관계를 신속하게 분석하여 신약 개발 초기 단계의 의사결정을 지원합니다.

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저자 아무 승인 있다.

이 테스트 배터리를 사용 하 여 각 독립 연구 독립적인 윤리 위원회, 즉 중 하나는 '의료 윤리 위원회 라이덴 대학 의료 센터의 '에 의해 승인 되었다 네덜란드, 레이 든, 또는 ' Stichting 하다 고 평가 하였습니다 Ethiek Biomedisch Onderzoek의 아 센, 네덜란드
1. 컴퓨터 테스트 배터리 평가
참고: 테스트 배터리 (예를 들어, 빛의 강도, 실내 온도, 및 배경 잡음)의 결과에 외 인 요인의 영향을 최소화 하기 위해 제어 된 조건 하에서 구현 되어야 합니다. 테스트 반복 수행 될 수 있는 약국으로 봉사 하기 전에 적어도 한 번 관리 한다. 재료의 테이블 자료의 개요 및 테스트 배터리의 장비를 제공합니다.
<ol><li>적응형 추적 테스트
	<ol>
<li>테스트 배터리 컴퓨터의 전원 스위치와 컴퓨터와 스크린.</li>
		<li>주제 (주제) 컴퓨터 스크린 및 조이스틱 앞 좌석.</li>
		<li>피사체의 선호 손은 확인 하 고 조이스틱을 적절 하 게 조정.</li>
		<li>테이블에 휴식 하는 팔으로는 펜으로 조이스틱을 주제를 지시 합니다.</li>
		<li>설치 된 프로그램을 통해 테스트 스크립트를 시작 합니다.</li>
		<li>제목 등 요청 된 구체적인 밖으로 숫자 공부.</li>
		<li>테스트 도우미 화면에서 '시작'을 클릭 하 여 테스트를 실행 합니다.</li>
		<li>테스트 도우미 화면에 피사체의 성능을 모니터링 하 고 주제 주제 어려움 요소 2를 초과할 수 없습니다 하는 경우는 점 주위에 원을 유지 하는 것이 좋습니다.</li>
	</ol></li>
	<li>Saccadic 눈 운동 및 부드러운 추구 테스트 참고: 눈 운동 전극 Electroencephalography 임상 신경 생리학에 대 한 국제 사회 연맹의 10-20 시스템에 기반 하는 임상 연구 프로토콜에 지정 된 사이트에 연결할 합니다.<ol>
<li>(즉, 눈 꺼 풀 사이 균열의 외부 끝에 각도) 오른쪽 눈의 외부 법을 식별 합니다.</li>
		<li>왼쪽된 눈에 대 한이 절차를 반복 합니다.</li>
		<li>접지 전극 (즉, 코의 루트) 교정 위 2 cm에 대 한 장소를 식별 합니다.</li>
		<li>철저 하 게 문질러 면 닦아 피부 클렌징 젤 bioelectrical 측정을 사용 하 여 눈 전극의 사이트 (단계 3.1 참조) 피부 임피던스를 감소 하 여 면 wisp 막대기를 사용 하 여.</li>
		<li>피부, 침식 하지 않도록 주의 있지만 너무 부드럽게 문 지 하지 마십시오. 거 즈와 잔여 젤을 멀리 닦으십시오.</li>
		<li>준비 사이트에서 3 개의 접착 전극 적용 됩니다.</li>
		<li>눈 전극에 와이어를 연결 합니다. 피부에에서 그것을 방지 하기 위해 전극의 프레스 버튼 뒤에 손을 넣어.</li>
		<li>매달려 눈 앞에서 와이어를 방지 하기 위해 피사체의 어깨 너머로 귀를 따라 와이어를 직접.</li>
		<li>전극 임피던스 미터에서 3 개의 전선을 연결 합니다.</li>
		<li>디스플레이에 임피던스를 확인: 임피던스 이상의 5 k ω 인 경우에, 전극-첨부 파일의 품질을 확인.</li>
		<li>눈 운동 측정 시스템에 모든 전극은 telefector에 연결 하 여 주제를 연결 하 고 증폭기에 케이블을 연결.</li>
		<li>주제 머리 머리 받침에 놓고 휴식을, 눈을 이동 하 여 화면에 빛을 따라 그리고 머리를 이동 하지 지시 합니다.</li>
		<li>설치 된 프로그램을 통해 테스트 스크립트를 시작 합니다. 제목 등 요청 된 구체적인 밖으로 숫자 공부.</li>
		<li>테스트 도우미 화면에서 '이동' 명령에 따라 스페이스바를 눌러 테스트를 시작 합니다.</li>
	</ol></li>
	<li>본드 및 Lader VAS
	<ol>
<li>어떻게 현재 화면에 제시 하는 시각적 아날로그 라인을 표시 하려면 마우스를 사용 하 여 느끼고 점수 주제를 지시 합니다.</li>
		<li>라인에 가장 극단적인 포인트 상상할 수 있는 가장 극단적인 감각을 나타내는 주제에 지시 합니다.</li>
		<li>설치 된 프로그램을 통해 테스트 스크립트를 시작 합니다. 제목 등 요청 된 구체적인 밖으로 숫자 공부.</li>
		<li>마우스를 클릭 하 여 테스트를 시작 하는 주제를 지시 합니다.</li>
	</ol></li>
	<li>바디 웨이 참고: 과목이이 테스트 기간 동안 플랫 슈즈를 착용 해야 합니다. 아무 지침 또는 다른 자극은 컴퓨터 화면에 표시 됩니다.<ol>
<li>요청을 약 10 ㎝의 피트와 시체와 함께 매달려 팔 사이의 거리와 함께 컴퓨터 앞에 서 서.</li>
		<li>연결 문자열은 문자열의 끝에 클립을 사용 하 여 (예를 들어, 벨트, 또는 바지) 자원 봉사자의 허리에 테스트 배터리 컴퓨터에 내장 된 포 텐 쇼 미터에서 발생 합니다.</li>
		<li>문자열은 수평; 때까지 그것에 컴퓨터와 테이블의 높이 조정 5 °의 최대 편차는 허용. 그의 혹은 그녀의 눈을 요구 하십시오.</li>
		<li>설치 된 프로그램을 통해 테스트 스크립트를 시작 합니다. 제목 등 요청 된 구체적인 밖으로 숫자 공부.</li>
		<li>테스트 도우미의 컴퓨터 화면에 ' 몸 흔드는 샘플링 세션 시작 '을 클릭 하 여 테스트를 시작 합니다.</li>
	</ol></li>
	<li>VVLT 참고: 자원 봉사자 전체 테스트 과정 중 언제 든 지 단어를 적어 허용 되지 않습니다.<ol>
<li>주제를 지시 하는 다음 자동 (시각) 프레 젠 테이 션의 단어, 주제 해야 이름을 단어 때 나타나고, 그들을 기억 하 고 그 목록의 끝에는 리콜 모든 단어 명명 해야, 각 단어를 한 번만.</li>
		<li>설치 된 프로그램을 통해 테스트 스크립트를 시작 합니다. 제목 등 요청 된 구체적인 밖으로 숫자 공부.</li>
		<li>화면에 표시 하는 서 면된 지시를 읽고 주제를 지시 합니다.</li>
		<li>주제에 게 테스트 주제가 스페이스바를 누를 때 시작 됩니다.</li>
		<li>리콜된 단어를 기록 (잘못 된, 수정 하 고 여러 번 언급 하는 단어) 테스트 도우미 화면에서 리콜된 단어를 클릭 하 여.</li>
	</ol></li>
	<li>수립이 뇌 파 참고: 전극, 프로토콜에 지정 된 사이트에 연결 해야 하 고 위치는 Electroencephalography 임상 신경 생리학에 대 한 국제 사회 연맹의 10-20 시스템에 기반.<ol>
<li>측정 하 고 피사체의 머리에 전극의 정확한 위치를 식별 합니다.</li>
		<li>철저 하 게 문질러 피부 임피던스를 감소 면 닦아 막대기와 피부 클렌징 젤을 사용 하 여 사이트. 피부, 침식 하지 않도록 주의 있지만 너무 부드럽게 문 지 하지 마십시오.</li>
		<li>주제에 뒤에 서 있고 전극 정리한 사이트로 연결. 앞으로 뒤에서 작동 합니다.</li>
		<li>붙여넣기 상자를 통해 전극의 캡을 넣고 나머지 상자의 테두리를 따라 모자를 쳐서 닦아. 참고: 뚜껑 붙여넣기 하지 오버 하지만 완전히 가득 해야 합니다.</li>
		<li>필요한 경우 두 피 머리를 확산 하 여 정리한 사이트에 전극을 누릅니다. 피부에 전극을 밀어 하 고 가능한 작은 머리는 전극 아래는 다는 것을 조심.</li>
		<li>피사체의 무릎에 피사체의 어깨 위에 전극 와이어를 넣어.</li>
		<li>붙여넣기 (전극 cap의 개통에서 나타나는)와 전극을 해결 하기 위해 머리의 작은 조각과 일부 붙여넣기 (직각 다른 조각에) 머리의 추가적인 조각을 사용 하 여 피부에 전극 더 수정.</li>
		<li>전극 임피던스 5 k ω 아래와 필요한 경우 조정 여부를 확인 합니다.</li>
		<li>테이프를 사용 하 여 와이어 번들 하 고 피사체의 옷에 번들을 흥분 시키는.</li>
		<li>녹음 장비에 전극 와이어를 연결 합니다.</li>
		<li>컴퓨터에 뇌 파 프로그램을 엽니다.</li>
		<li>긴장을 하지 이동 또는 측정 기간에 대 한 이야기를 하도록 지시 합니다.</li>
		<li>피사체의 눈을 지시 합니다.</li>
		<li>설치 된 프로그램을 통해 테스트 스크립트를 시작 합니다.</li>
	</ol></li>
</ol><table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always"><tbody>
<tr>
<td>평가</td>
			<td>도메인</td>
			<td colspan="2">설명</td>
			<td colspan="2">결과 값</td>
			<td>세부 사항</td>
		</tr>
<tr>
<td>적응형 추적 테스트</td>
			<td>Visuo 모터 조정, 경계</td>
			<td colspan="2">동그라미 무작위로 컴퓨터 화면에 대 한 이동합니다. 주제는 조이스틱을 운영 하 여 이동 원 안에 점을 유지 하려고 합니다. 이 노력에 성공 하면 이동 원의 속도 증가 합니다. 속도는 테스트 주제는 원 안에 점 유지 수 없습니다 줄일 수 있다.</td>
			<td colspan="2">올바르게 추적 하는 시간의 백분율</td>
			<td>관리 시간: 4 분</td>
		</tr>
<tr>
<td>Saccadic 눈 운동 테스트</td>
			<td>Saccadic 눈 운동</td>
			<td colspan="2">주제는 58 cm 거리에서 화면에 가로로 이동만 눈으로 광원에 따라 필요 합니다. 광원 saccadic 눈 운동 측정에 대 한 측면에서 이동합니다.</td>
			<td colspan="2">시간 비율의 눈은 각 자극의 속도 각 자극 주파수에 대 한 대상의 부드러운 추구에</td>
			<td>관리 시간: 2 분.</td>
		</tr>
<tr>
<td>매끄러운 추적 테스트</td>
			<td>매끄러운 추적</td>
			<td colspan="2">주제는 58 cm 거리에서 화면에 가로로 이동만 눈으로 광원에 따라 필요 합니다. 광원 매끄러운 추적의 측정에 대 한 지속적으로 이동합니다.</td>
			<td colspan="2">최대 속도 (deg/s), 반응 시간 (s), 크기 (deg) 점프, 기본 saccadic 편향 (deg)과 부정확 (%)는 각 saccadic 눈 운동에 대 한 계산 됩니다.</td>
			<td>관리 시간: 2 분.</td>
		</tr>
<tr>
<td>몸 흔드는 테스트</td>
			<td>단일 면에 자세 제어</td>
			<td colspan="2">주제는 눈 감고 코드에 의하여 미터에 연결 하는 동안 가만히 요청 받는다. 발은 신체와 함께 편안한 위치에 손을 약 10 cm 부분 해야 합니다.</td>
			<td colspan="2">Mm에서 Antero 후부 운동</td>
			<td>관리 시간: 2 분.</td>
		</tr>
<tr>
<td>시각적 아날로그 저울 (b 조 & 패)</td>
			<td>경보, 분위기, 평온의 주관적인 평가</td>
			<td colspan="2">주제를 어떻게 100 m m, 2 개의 반대 형용사에 의해 형벌의 줄에 클릭 하 여 특정 상태에 관한 생각을 나타내는 요청 (예: 졸려-깨어). 16 항목 (예: 라인)이 시험에 의하여 이루어져 있다.</td>
			<td colspan="2">모든 점수는 m m, 마크는 주제에 의해 생산 라인을 교차 하는 지점에 왼쪽에서 줄의 시작 부분에서 측정 됩니다. 점수는 라인의 오른쪽에 형용사를 나타냅니다 (예: 규모에 높은 점수 표시 깨어-주제 drowsier 느낌 나른한 나타냅니다). 3 개의 도메인에 대 한 합성 점수 계산: 경보에 대 한 합성 점수는 9 점수, 5의 분위기와 평온의 두 구성.</td>
			<td>관리 시간: 2 분.</td>
		</tr>
<tr>
<td>시각적인 구두 학습 테스트</td>
			<td>학습, 짧은-및 긴 기간 기억, 검색</td>
			<td colspan="2">주제 3 연속 단어 시험, 즉 단어 학습 테스트 30 단어 제공 됩니다. 각 시도 제시 단어 (즉각적인 리콜-테스트 수집 및 정보의 통합을 결정)의 무료 리콜으로 끝납니다. 첫 번째 재판의 시작 후 약 30 분 (지연 리콜-긴 장기 메모리에서이 테스트 측정 활성 검색) 가능한 많은 단어를 기억 하는 주제 질문입니다. 즉시 이후에, 주제 이루어져 있는 메모리 인식 테스트를 겪 습 15 제시 단어 15 '선택 항목' (지연 인식 테스트 메모리 저장).</td>
			<td colspan="2">시도 당는 총 정확 하 고, 총 수 잘못 된 총 번호와 복식의 기록 됩니다. 인식 시험에 대 한 총 정확 하 고, 총 번호 잘못 된 반응 시간 (및 SD의 RT) 기록 됩니다.</td>
			<td>관리 시간: 10 분</td>
		</tr>
<tr>
<td>수립이 뇌 파</td>
			<td>양적, 대뇌 뇌 파 활동</td>
			<td colspan="2">주제는 긴장을 물었고 프로토콜 유지에 따라 그들의 눈 열리거나 닫힌.</td>
			<td colspan="2">각 리드 (정면 리드: 정면 (Fz)-중앙 (Cz), 중앙 지도: Cz-정수 리 (Pz), 정수 리 리드: Pz-후 두 (온스)), 델타-(2-4에서 진폭의 합계를 빠른 푸리에 변환 분석 수행 Hz), 세타 (4-7.5 Hz), 알파-(7.5-13.5 Hz), 베타-(13.5-35 Hz), 그리고 감마-(35-48.9 Hz) 주파수 범위</td>
			<td>관리 시간: 4 분</td>
		</tr>
</tbody></table>표 1: 설명 및 평가의 구체적. 테스트 도메인의 설명, 관리 시간, 및 특정 결과 변수를 포함 하는 개별 테스트의 구체적인 설명입니다.

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저자는 공개 없다.

Pharmacodynamic 효과의 증명은 초기 단계 약물 개발에 키 소개 환자34의 더 큰 숫자에서 새로운 약물의 다음 단계 영장. CNS에서 활성 개발 약의 경우 그것은 특히 혈액-뇌 장벽35의 침투를 나타내는 효과 표시 하는 것이 중요. 주제 약을 받은 후 요 추 찔린 종종 혈액-뇌 장벽 침투에 대 한 프록시 선택, 비록 그것은 침략과 부담이 기술 및 또한, 뇌 척추 액체 (CSF)에 약물의 존재는 활성화 동등 하지 않습니다. 두뇌에는 별로에 바인딩하여 마약.
단계 연구는 전통적으로에, 새로운 약물의 pharmacokinetic 및 pharmacodynamic 프로필 특성 평가의 여러 시리즈와 데이터 집약적인 연구는. CNS에서 일 하는 약물 다른 수용 체는 그냥 단일 두뇌 지역에 있는 종종 하나 이상의 신경 심리적 및 신경 생리학 도메인에 영향을 미칠 가능성이 있다. 인식에 관련 된 주요 nicotinic 수용 체는 전 두 엽에 있는 모터, 그리고 entorhinal 외피가 낮은 밀도, 대상 및 임시 피 질, 시상, 기초 중추36. 또한, 단일 두뇌 지역 여러 다른 두뇌 지역37에 자주 연결 됩니다.
따라서, 컴퓨터 테스트 배터리 핵심 구성 변경 될 수 있는 민감한 테스트의 집합으로 구성 (즉, 테스트를 추가 또는 배터리에서 제거할 수 있습니다) 긍정적인 결과의 기회를 최대화 하기 위해 예상된 CNS 효과에 따라. 이 유연성 배터리를 사용 약물의 종류와 연구 뿐만 아니라 다른 인구에 적합 수 있습니다. 예를 들어 Huntington의 질병 (신경 운동 장애)와 24 환자의 작은 그룹에서 새로운 약물 조사 연구, 핵심 테스트 배터리 (손가락 테스트, 어디에서 도청 5 연속 괜 찮 모터 기술 테스트를 포함 하도록 업데이트 되었습니다. 10의 s 각, 스페이스바는 가능한 한 빨리 지배적인 손 검지 손가락으로 도청 필요가), 헌팅턴의 질병의 특징 중 하나는 괜 찮 모터 기술38에 소요. 미세 운동 능력의 측정 핵심 테스트 배터리에 포함 되지 않습니다 하지만 헌팅턴의 질병에서 작동 하는 모터에 잠재적인 변화를 공부 하는 중요성의. 그럼에도 불구 하 고, 핵심 테스트는 상당히 안정 유지 시간이 지남에, 많은 약물의 효과 대 한 배터리의 감도 나타내는.
배터리에서 테스트 수 있도록 여러 약국 다음 테스트는 약물의 (추정된) pharmacokinetic 프로필은 밀접 하 게 뒤에 테스트 세션을 계획 해야 합니다 어디 간결 유지 되어야 한다. 이 정보 pharmacodynamic 효과 흡수, 피크 농도 pharmacokinetic pharmacodynamic 모델에 결합 될 수 있는 정보, 약의 제거 등 pharmacokinetic 프로세스와 동시에 귀 착될 것 이다 또한이 종이29에서 설명 하는 프로토콜에 대 한 개발.
어떤 경우에는 조사 가능한 화합물의 행동의 정확한 메커니즘은 아직 완전히 이해 되지 동물에서 연구에서. 지난 2 년간 컴퓨터 배터리에서 핵심 테스트 특성 행동의 메커니즘은 알려져 다른 조사 가능한 하지만 또한 등록 된 약물의 다 수의 효과의 프로필 사용 되었습니다. 이것은 어디 행동의 동일한 메커니즘으로 다른 약물에 대 한 비교 테스트 배터리 프로필은 관찰3약물 특정 프로필 데이터베이스 귀착되 었 다. 이로써 새로운 약물의 프로필의 행동의 메커니즘은 알려져 있다, 화합물의 프로필에 비교할 수 및 유사 조사 가능한 화합물의 행동의 메커니즘에 대 한 통찰력을 줄 수 있는이 발견 되 면. 비교 테스트 프로필 활동의 유사한 기계 장치를 가진 다른 화합물에 대 한 확인 되었습니다 그 사실을 CNS 약물 효과 대 한 테스트 배터리의 핵심 테스트의 감도 대 한 강력한 증거를 제공 한다.
다음 약국은이 문서에 설명 된 테스트 컴퓨터 배터리 처럼 배터리의 성공을 위한 중요 한 시간의 짧은 기간 동안 반복성에 대 한 가능성이 있습니다. 그러나 CNS 그로 인하여 피사체의 테스트 성능39변경 exogenous와 내 생 적인 요인에 의해 좌우 된다. 이것의 다른 주제 특정 요인 함께 테스트 환경의 조건 표준화의 중요성을 강조 한다. 테스트의 실행 기간 동안 유지 되어야 하는 정확한 조건 연구 프로토콜에 지정 하 고 연구를 통해 모든 과목에서 균일 하 게 확정 해야 합니다. 조명 및 실 온 보관 해야 일정 테스트 기간 동안 고 산만 (잡음, 테스트, 등동안 방에 여러 명)의 양을 최소한으로 유지 되어야 한다. 제어할 수 있는 다른 요소는 일주 리듬, 나머지 고 피로, 음식과 음료의 특정 유형과 psychoactive 물질의 사용의 섭취는 주제의 생활의 특정 측면입니다.
또한, 그것은 알려진된 사실 신경 심리적 시험 결과, 연습에 의해 영향을 받을 수 또는 학습 효과40, 특히 메모리 테스트 이야기 등 단어 목록을 학습41 (예를 들어, VVLT 테스트). 따라서, 특정 주의 한다에 할당 훈련 세션 및 테스트 실행의 수에.
다른 표준화, 전산화 테스트 배터리 개발 되 고 Egerhazi 그 외 여러분 에서 설명한와 함께 신약 개발에서 널리 이용 된다 22 와 언더우드 외. 23 중 임상에서 가장 많이 사용 되 고. 컴퓨터 테스트 배터리에서 설명 하기 전에 언급 했 듯이 현재 종이 이러한 시스템에서 다른 그것은 또한 쉽게 추가 기능을 통해 신경 생리학 평가 (예를 들어, pupillometry, 눈 운동, 뇌 파)의 측정을 포함 (알바 레즈-네즈 외 에 설명 된 n-다시 테스트와 같은 전통적인 신경 심리적 시험 뿐만 아니라 컴퓨터 시스템 그러나 29). 다른 시스템 가능한 여러 사이트에서 테스트 하 게 휴대용 컴퓨터는. 현재 CHDR에 의해 개발 된 컴퓨터 테스트 배터리의 설정 사이트 사이 쉬운 수송을 위해 적합 하지 않습니다. 더 많은 휴대용 버전 (즉, 노트북) 설계 되었습니다 그리고 현재 확인 되 고. 이것은 되 임상에서 테스트를 위해 허용 하 고 가능성의 가정 에서도 예를 들어 연구를 방문하실 수 있습니다 누가 환자 연구소 이동성 문제 때문.
컴퓨터 배터리 CNS 약물 효과에 민감한 표시 되었습니다 다른 신경 심리적 또는 생리 적 테스트 시스템에 통합 될 수 있다 감에서 유연한 배터리가입니다. 이벤트 관련 후보 (르 프 스크 웨)42 는이 프로세스의 최근 예: 임상 시험에서 다른 르 프 스크 웨를 측정 하는 테스트의 포함에 대 한 수요가 증가 르 프 스크 웨 임상 연구에 대 한 관심을 얻고 있다. 구현 컴퓨터 테스트 배터리에 르 프 스크 웨의 지속적인 유효성 검사는 현재 CHDR에서 수행 되 고 있습니다.
요약 하자면,이 문서에서 설명 하는 신경 심리적 및 신경 생리학 평가의 표준화, 전산화 테스트 배터리는 초기 단계 약물 개발에 CNS 활성 약물의 pharmacodynamic 효과 조사 설계 되었습니다. 코어 테스트는 안정적이 고 반복 해 서 표시 CNS 효과 나타내는 혈액 두뇌 방 벽의 침투 및 CNS에 대상 사이트의 약리 활성화에 민감한.

인간의 평균 수명 성장 또한 꾸준히 증가 하 고 지난 세기 정도와 치 매 등 다른 신경 퇴행 성 프로세스 노화 두뇌의 질병의 발생률. 동시에 이러한 질병을 치료 하는 새로운 약물의 개발은 따라서 확대 되었다. 그러나, CNS에서 활성화 하기 위한 많은 새로운 약물 약물 개발1의 이후 단계 중앙 효과 또는 원치 않는 부작용의 부족으로 인해 시장에 도달 하지. 전통적인 단계 1 연구 목표는 약물 동력 학, 인체에 약물 (예를 들어 metabolizing)에 의해 안전 및 새로운 약물의 내성 효과 즉,에 대 한 정보를 얻을 수 있습니다. 그러나 Pharmacodynamic 효과 (본문에 약물 효과)의 초기 증거, 더 새로운 화합물의 임상 개발에 앞으로 이동에 대 한 결정에 중요 한 있을 수 있습니다 및 잘못 된 결정 결과를 나중에 방지할 수 있습니다 개발 과정2단계
지난 2 년간 인간의 약물 연구 (CHDR)를 위한 센터의 신경 심리적 및 신경 생리학 측정 CNS 효과에 민감한 약물의 컴퓨터 테스트 배터리를 개발 했다. 이 테스트 배터리는 새로운 화합물의 pharmacodynamic 효과 측정 하는 일에 반복적으로 사용 됩니다. 그것은 그로 인하여3을혈액-뇌 장벽 침투 하 여 뇌, 또는 그것의 부족을 입력 원하는 효과를 약의 능력의 증거를 제공 합니다. 또한, 테스트 배터리의 결과 수 있는 정보를 제공 화합물의 행동의 메커니즘에 특정 약물 반응 CNS 도메인에 해당 하는 개별 테스트로. 예를 들어 새로운 약물의 효과 테스트, visuospatial 작업 중인 메모리에 대 한 테스트는 학습 미로에 보인다면이 마약 visuospatial 작업 중인 메모리에 관련 된 뇌의 수용 체에 작용을 나타낼 수 있습니다. 또한, 테스트 배터리를 사용 화합물을, CNS에서 작동 하도록 설계 되지 않은 및 CNS 활성화 배제 될 필요가 대 한 CNS 부작용에 대 한 화면으로.
테스트 배터리 CNS 활성 약3,4,,56의 pharmacodynamic 효과 감지에 민감한 표시 인지 및 신경 생리학 검사의 많은 수의 구성 되어 있습니다. 6 신경 심리적 도메인을 구성 하는 핵심 테스트 배터리: 집행 기능, 관심, 메모리, visuomotor 또는 조정, 운동 능력, 기능과 주관적인 약물 효과. 코어 테스트: saccadic 눈 운동7, 매끄러운 추적 눈 운동8, Bowdle이 야9, 채권 및 Lader VAS10, 바디 웨이, 적응형 추적11, 시각적 언어적 학습12및 qEEG는 앞에서 언급 한 주요 인지 및 신경 생리학 도메인을 커버. 이러한 테스트는 여러 종류와 약물 (아래 참조)의 클래스의 결과로 CNS 기능에 변화를 측정 수 표시 되었습니다. 배터리 반복적으로 관리 될 수 있습니다 (최대 12 시간 약국에 따라) 30 분 총 관리 시간이 약물의 농도-효과 프로필을 특성화 하기 위해 필수적 이다. 테스트 배터리 확장 하 고 특정 약물 클래스 또는 특정 수용 체 조사에 맞게 서로 다른 테스트를 사용 하 여 조정할 수 있습니다. 테스트 배터리 다른 CNS 시스템 (예를 들어, benzodiazepines, 정신병 치료제가, 에탄올, 그리고 대마초12,,1314,15에 약의 넓은 범위에서 검증 된 ,,1617,18,19,20,21) 안정적으로 마약 관련 CNS 효과 보여줄 수를.
다른 전산화 하는 동안 테스트 배터리 존재 (Egerhazi 그 외 여러분 의 예를 설명 22 와 언더우드 외. 23), 그리고 널리 사용 임상 시험에서이 문서에 설명 된 테스트 배터리 밖으로 서 그것은 뿐만 아니라 신경 심리적 테스트는 VVLT와는 VASs, 뿐만 아니라 (예를 들어, 뇌 파, 안구 운동 신경 생리학 측정 등을 포함 테스트), 그로 인하여 한 테스트 배터리에서 작동 하 고 더 나은 인지 행동의 복합 특성을 반영 하는 두뇌의 다른 측면을 결합 합니다. 또한, 테스트 배터리, 전산화로 테스트 결과 전자적으로 생성 됩니다. 다른 연구에서 결과의 표준화에 대 한 허용 하는 다른 연구 직원에 의해 사용 될 때 동일한 결과 값으로 값을 적은 오류가 발생 하기 쉬우며 손으로 점수에 비해 발생 합니다. 결과 파일 전자 데이터베이스 시스템에 쉽게 업로드 될 수 있으며 하루 내에서 새로운 약물의 pharmacodynamic 효과의 중간 보고서를 생성 하는 데 사용할 수 있습니다.
하나 이상의 클래스 약물의 뇌에 약리 효과의 초기 증거 어려운; 되었습니다. (프로) 해 마약입니다. 아 세 틸 콜린 CNS의 주요 신경 전달 물질 중 하나 이며 인지, 학습 및 메모리24,25같은 프로세스에서 특히 중요 한 역할을 보여줘 왔다. 따라서, 해 역 기능 Alzheimer의 질병26같은 신경 퇴행 성 프로세스를 기초를 표시 됩니다. Muscarinic 및 nicotinic 수용 체 특정 촉진제, 등 인지 기능을 향상 시키기 위해 설계 된 새로운 화합물은 이제 임상 연구를 입력 합니다.
초기 단계 연구는 일반적으로 인 정상 수준에서 수행 하는 건강 하 고, 종종 젊은 과목에서 수행 됩니다, 그것은 어려운 공부 하거나 심지어의 질병을 가진 환자에서 인지에 관한 약화를 치료 하기 위한 새로운 약물의 pharmacodynamic 효과의 증거를 보여 두뇌입니다.
우리의 그룹은 따라서 새로운 약물의 약리학의 초기 증거를 보여주는 사용할 수 있는 도구를 개발: 약리학 도전 모델. 이미 승인 되 고 판매 마약 새로운 화합물에 대 한 표시로 대상 질환 관련 약리 메커니즘을 통해 건강 한 과목에서 일시적이 고 가역 질병 같은 증상을 유발 하는 데 사용 됩니다. 대부분의 경우에서이 효과 마약, 약물 일 것입니다 사이트에 비해 인체에 다른 위치에 수용 체의 활성화에서 결과의 원치 않는 부작용. 예를 들어 muscarinic 아 세 틸 콜린 수용 체 길 항 제 scopolamine 메스꺼움과 멀 미 때문에 구 토 치료에 사용 됩니다. Antagonizing muscarinic 아 세 틸 콜린 수용 체는 뇌에서에서 발생 하는 부작용 감소 관심과 Alzheimer의 질병의27에서 적자를 닮은 메모리 같은 안티 인지 효과가 있습니다.
Scopolamine muscarinic 아 세 틸 콜린 도전 모델 츠 처럼, 아직 임시를 유도 하는 데 사용은, 건강 한 과목27, CHDR에서에서 인지 효과 개발 하 고 mecamylamine와 약리 도전 모델 검증. Mecamylamine 비 경쟁 nicotinic 아 세 틸 콜린 수용 체 길 항 제28 해 부전, 즉, 건강 한 젊은 남성29,30에서 일시적인 인식 적자 귀착되는.
위에서 언급 한 컴퓨터 테스트 배터리 신경 생리학 및 인지 테스트에 대 한 효과 보여주는 mecamylamine의 다른 복용량 수준의 가능성을 조사 하는 데 사용 되었습니다. 기대는 복용량을 증가, 다른 테스트에 미치는 영향 것 또한 증가 했다. 그 후 이러한 효과 mecamylamine29의 플라즈마 농도-효과 (pharmacokinetic pharmacodynamic) 관계에 따른 약물의 혈장 농도에 관련 되었다.
이 연구의 디자인에 통합 하는 테스트는 문학과 mecamylamine nicotinic 수용 체에 행동의 약리 메커니즘에서 알려진 기대 효과에 따라 선정 되었습니다.
적응형 추적 테스트:
이것은 visuomotor 조정, 지속적인된 관심의 측정에 대 한 추적 추적 작업입니다. 알려진된 크기의 원을 무작위로 화면에 대 한 이동합니다. 주제는 조이스틱을 운영 하 여 이동 원 안에 점을 유지 하려고 합니다. 이 노력에 성공 하면 이동 원의 속도 증가 합니다. 반대로, 속도 테스트 주제는 원 안에 점 유지할 수 없습니다 하는 경우 감소 합니다. 비 적응 추적 방법, 달리이 절차 내내 일정 하 고 개별적으로 적응 도전 이끌어 낸다. 사용 적응 추적 테스트 홉스 & Strutt, 볼 랜드와 니콜 슨11의 사양에 따라 개발 되었다.
매끄러운 추적 그리고 Saccadic 눈 운동 테스트:
Saccadic 눈 운동 및 부드러운 추구의 측정을 위한 컴퓨터를 사용 하 여 Baloh 그 외 여러분 에 의해 원래 기술 되었다 7, Bittencourt 그 외 여러분 에 의해 부드러운 추구에 대 한 8, 그리고 광범위 하 게 검증 되었습니다 CHDR에서 밴 Steveninck 그 외 여러분 에 의해 19 , 20 , 21 주제 58 cm 거리에서 화면에 가로로 이동 하는 눈으로 광원을 준수 해야 합니다. 광원 매끄러운 추적의 측정에 대 한 지속적으로 이동 하 고 측면에서 saccadic 눈 움직임의 측정을 위한 점프.
VASs:
경보, 분위기, 그리고 평온의 주관적인 감정의 평가 노리 스 (1971)와 채권과 Lader10에 의해 설명 된 대로 16 시각적 아날로그 라인의 집합을 사용 하 여 수행 되었다. 시각적 아날로그 점수 주관적인 상태 반 계량 하는 과목의 능력에 의존합니다. 시각적 아날로그 라인 10 cm 선 세그먼트로 구성 됩니다. 주제는 16 라인, 컴퓨터 화면에서 한 번에 1 제공 됩니다. 선의 두 끝에 반대 하는 두 마음의 상태를 나타내는 단어 (예를 들어, 행복-슬픈, 긴장-이완) 되 게 됩니다. 과목 테스트 조건에 해당 하는 그들의 주관적 상태 가장 잘 나타내는 선에 지점에 표시를 넣어. 결과 선 마크에서 계산 거리 (mm)입니다.
바디 웨이:
주제 서 여전히 눈을 감고 하는 동안 단일 평면에서 자세 안정성을 측정 하는 포 텐 쇼 미터, 테스트 배터리 컴퓨터에 통합 됩니다, 어떤에서 발생 하는 문자열 사용 됩니다 (드 하 스 외에 설명. 12).
VVLT:
VVLT은 단어 학습 및 메모리 테스트, 드 하 스 외 에 좀 더 자세하게 설명 12 과목 30 단어의 시리즈와 함께 제공 됩니다 컴퓨터 화면에 하나 하나. 단어 발음을 기억 해야 합니다. 3 즉시 리콜 재판, 1 회 무료 평가판 (즉, 약 20 분 후 단어의 프레 젠 테이 션 없이) 및 인식 재판 지연.
수립이-뇌 파:
표준 수립이-뇌 파에 대 한 전극 midsagittal 리드 (Fz, Cz, Pz 및 온스), 눈 움직임 (외부 canthi), 기록에 대 한 두 전극과 접지 전극 배치는 교정 위에 2cm로 제한 됩니다. 다음 주파수 대역의 진폭에 있는 변화는 스펙트럼 분석 (즉, 고속 푸리에 변환)에 의해 계량: ß-밴드 (13.5-35 Hz), γ-밴드 (35-48.9 Hz), α-밴드 (7.5-13.5 Hz), 그리고 θ-및 δ-밴드 (7.5 Hz 이하의).

<table><tbody><tr><td>NeuroCart 일반 컴퓨터 하드웨어</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Amplicon Impact E70 (=computer)</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>의료 절연 변압기</td><td>Thalheimer Trenntransformator</td><td>ERT 230/23/6G</td><td></td></tr><tr><td>24인치 와이드스크린</td><td>DELL</td><td>U2412M</td><td>주제</td></tr><tr><td>PS2 마우스</td><td>DELL</td><td></td><td></td> 주제</tr><tr><td>PS2 키보드</td><td>DELL</td><td></td><td>대상</td></tr><tr><td>포토 카메라</td><td>캐논</td><td>EOS 1100D</td><td></td></tr><tr><td>EOS 유틸리티 프로그램</td><td>캐논</td><td>N.A.</td><td>포토 카메라 소프트웨어</td></tr><tr><td>17인치 컴퓨터 화면(연구 보조)</td><td>DELL</td><td>1708FP 모니터</td><td>연구 보조용</td></tr><tr><td>USB 키보드(연구 보조)</td><td>DELL</td><td></td><td>연구 보조</td></tr>용 <tr><td>USB 마우스(연구 보조)</td><td>DELL</td><td></td><td>연구 보조</td></tr><tr><td>Name</td><td>Company</td><td>카탈로그 번호</td><td>Comments</td></tr><tr><td>NeuroCart 일반 컴퓨터 소프트웨어</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Windows 7 이상</td><td>Microsoft</td><td></td><td></td></tr><tr><td>E-prime 2.0</td><td>Psychology Software Tools, Inc. (PST)</td><td>N.A.</td><td>모든 테스트에는 내부적으로 검증된 사용자 지정 스크립트가 있습니다.</td></tr><tr><td>Name</td><td>Company</td><td>카탈로그 번호</td><td>Comments</td></tr><tr><td>EEG 및 눈 전극 하드웨어</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Grass 시리즈 증폭기 시스템</td><td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. 제품 그룹/Natus</td><td>15LT</td><td>EEG 전극</td></tr><tr><td>용 증폭기쿼드, 광대역, 고게인, 프로그래밍 가능한 AC 증폭기</td><td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. 제품 그룹/Natus</td><td>15A54</td><td>15LT 앰피파이어</td></tr><tr><td>쿼드의 일부, 고이득, 프로그래밍 가능한 AD 증폭기</td><td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. 제품 그룹/Natus</td><td>15A94</td><td></td></tr><tr><td>생체 전기 입력 상자, 전극 보드 모델 BIPOLA</td><td>잔디 텔레팩터, Astro-Med, Inc. 제품 그룹/Natus</td><td>15LT</td><td>입력 상자 전극</td></tr><tr><td>전극 임피던스 측정기</td><td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. 제품 그룹/Natus</td><td>F-EZM5</td><td></td></tr><tr><td>A/D 변환기</td><td>Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK</td><td>1401 Mk1 및 Mk2</td><td></td></tr><tr><td>Gold</td><td>전극 Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. 제품 그룹/Natus</td><td>Fx-E5GH</td><td>EEG 전극</td></tr><tr><td>Ambu ECG 전극</td><td>BlueSensor</td><td>N-OO-s/25</td><td>눈 전극</td></tr><tr><td>EC2 크림</td><td>잔디 텔레팩터, Astro-Med, Inc. 제품 그룹/Natus</td><td>N.A.</td><td>전극 크림</td></tr><tr><td>Nuprep</td> Weaver and Company N.A. (뉴프렙 <td>위버 앤 컴퍼니</td><td>N.A.)</td><td>스킨 프렙 젤</td></tr><tr><td>Name</td><td>Company</td><td>카탈로그 번호</td><td>Comments</td></tr><tr><td>><EEG 및 눈 전극 소프트웨어</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Grass link 15 소프트웨어</td><td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. 제품 그룹/Natus</td><td>N.A.</td><td></td></tr><tr><td>스파이크 2</td><td>케임브리지 전자 디자인 제한</td><td>N.A.</td><td>모든 테스트에는 검증된 사용자 지정 스크립트가 있습니다.</td></tr><tr><td>Name</td><td>Company</td><td>카탈로그 번호</td><td>Comments</td></tr><tr><td>Adaptive tracking materials (hard and software)</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Adaptive tracking joystick</td><td>Job Kneppers Ontwerp en Realisatie B.V., Delft.</td><td>해당 없음</td><td>맞춤형 제작</td></tr><tr><td>TrackerUSB</td><td>Kevin Hobbs, CarbisDesign, 영국</td><td>N.A.</td><td>적응형 추적 소프트웨어</td></tr><tr><td>Name</td><td>Company</td><td>카탈로그 번호</td><td>Comments</td></tr><tr><td>Bodysway hardware</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Posturograph</td><td>Sentech BV</td><td>Celesco SP2 -50</td><td></td></tr><tr><td>의료 절연 변압기</td><td>Thalheimer Trenntransformator</td><td>ERT 230/23/6G</td><td></td></tr><tr><td>잔디 시리즈 증폭기 시스템</td><td>잔디 텔레팩터, An Astro-Med, Inc. 제품 그룹/Natus</td><td>15LT</td><td></td></tr><tr><td>쿼드, 광대역, 고이득, 프로그래밍 가능 AC 증폭기</td><td>잔디 텔레팩터, An Astro-Med, Inc. 제품 그룹/Natus</td><td>15A54</td><td></td></tr><tr><td>쿼드, 고이득, 프로그래밍 가능 AD 증폭기</td><td>잔디 텔레팩터, An Astro-Med, Inc. 제품 그룹/Natus</td><td>15A94</td><td></td></tr><tr><td>생체 전기 입력 상자, 전극 보드 모델 BIPOLA</td><td>잔디 텔레팩터, Astro-Med, Inc. 제품 그룹/Natus</td><td>15LT</td><td></td></tr></tbody></table>

연구 초기 단계 약물 개발에 해 약의 중추 신 경계에 pharmacodynamic 효과 컴퓨터 테스트 배터리

A Computerized Test Battery to Study Pharmacodynamic Effects on the Central Nervous System of Cholinergic Drugs in Early Phase Drug Development

중앙 신경 조직 (CNS) 약 연구의 초기 단계에서 잠재적인 pharmacodynamic 효과 조사 하 고 새로운 화합물의 추가 개발에 대 한 유용한 정보를 제공할 수 있습니다. 약물 유발 효과 여러 신규 및 기존 화합물의 검출에 민감한 신경 심리적 및 신경 생리학 검사의 전산화와 철저 하 게 검증 된 배터리 표시 되었습니다. 테스트 배터리 주요 CNS 도메인, 약물 효과에 대응 표시 되었습니다 및 관리할 수 있습니다 반복 해 서 약국 약물의 농도-효과 프로 파일 특성을 다음을 포함 한다.
배터리에서 표준 테스트는 saccadic 눈 운동, 매끄러운 추적 눈 운동, Bowdle 시각 아날로그 척도 (VAS), 채권 및 Lader VAS, 바디 웨이, 적응형 추적, 시각적 언어 학습 및 양적 electroencephalography (qEEG)입니다. 그러나, 테스트 배터리는 자연, 그것은 구성 및 테스트 조사 특정 약물 클래스 또는 특정 수용 체에 맞게 조정 될 수 있습니다 의미에 적응.
결과 프로 인지 하도록 설계 된 새로운 해 약물의 효과 보기 어려운 되었습니다. 약리학 도전 모델은 초기 약리학의 증거는 도구 이다. 여기, 시판된 약물은 새로운 화합물에 대 한 표시로 대상 질환 관련 약리 메커니즘을 통해 건강 한 과목에서 일시적이 고 가역 질병 같은 증상을 유발 하는 데 사용 됩니다. 테스트 배터리 신경 장애에서 보이는 것과 같이 해 전에 대 한 도전 모델으로 사용할 nicotinic 수용 체 길 항 제 mecamylamine의 가능성을 조사 하기 구현 되었습니다.
악화의 시각적 언어적 학습 테스트 (VVLT, 학습 및 기억 능력에 대 한 테스트)에 적응 추적 테스트 (visuomotor 제어 및 흥분의 측정), 복용량 의존 방식으로 특히, 테스트 배터리가 민감한 반대로 해 약의 관리 후 급성 pharmacodynamic 효과 보여주는.

컴퓨터 테스트 배터리 평가 표준화 및 전자 데이터 파일을 생성합니다. 테스트 당 결과 값에 구체적인 표 1 을 참조 하십시오.
테스트 배터리 (비활성) 위약 또는 (활성) 비교 약물에 비해 소설 화합물의 효과 조사 하는 초기 단계 임상 약물 연구에 주로 사용 됩니다. 따라서, 요소는 '치료'는 데이터의 통계 분석에 고려 되어야 한다. 사전 복용량 (즉, 마약 없는) 평가 기준 데이터로 제공 하는 프로토콜에 사용 하는 테스트의 대부분을 위해 수행 되어야 한다. 있으 나는 VVLT 사전 복용량 측정, 학습 효과 사전 복용량 및 복용량 후에 대 한 학습 과정의 간섭 없이 (종종 시간-지점에서 약물의 농도 최고), 한 시간-포인트 후 복용량에서만 수행할 수 있습니다. 다른 단어 목록은 사용 됩니다. 대부분의 테스트 수행된 여러 약국 약물 효과의 시간 프로 파일 특성을 다음 번으로, 시간의 효과 데이터의 통계 분석에 고려 되어야 한다.
여기 프로토콜에서 테스트 결과 임의의 효과; 시간 주제, 치료, 주제와 주제 (ANCOVA) 공분산의 혼합된 모델 분석으로 분석 되었다 치료, 연구 기간, 그리고 치료 효과와 시간에 의해. 테스트 당 평균 기준 값 기준 측정 평가 중 부족 한 입증 하는 경우 초기 데이터의 손실을 방지 하기 위해 두 번 수행 했다 covariate로 찍은. 혼합된 모델을 구현 하기 전에 데이터 Q Q 플롯을 사용 하 여 배포의 정상에 대 한 검사 했다. 필요한 경우 데이터 것 이다 정규 분포 되도록 로그 변환. 분석 수행, 분석에서 치료 당 평균 예상 모델 (즉,는 LSM)에 의해 계산 됩니다 최소 제곱된 의미 (LSM) 접근을 사용 하 여. LSM는 치료에 대 한 원시 데이터 평균 동일 때문에 아니다 기준선에 대 한 수정 했다, 및 누락 된 값 모델에서 추정 하 고 분석에 포함 되었다.
분석 분석의 예측에 기반 하 고 원시 데이터 시간 프로필에 따라 평균 그래프에서 다른 LSM 그래프에 표시 됩니다. LSMs가 표준 편차로 95% 신뢰 구간 오차 막대 그래프가 만들어집니다. 그래프를과 밀을 방지 하려면만 높은 값 처리의 오차 막대 표시 됩니다 하 고 낮은 값을 갖는 치료의 아래로 표시 됩니다.
Mecamylamine 염 산 염 10mg과 20mg에서의 단일 경구 투여의 급성 pharmacodynamic 효과, 0.5 mg scopolamine hydrobromide, 이중 위약 (구두와 정 맥)의 15-분 주입은 그림 1 (기준선 LSM 그래프에서에서 변화)에 표시 됩니다. 일단 후 복용량은 VVLT만 수행, 치료 당 다른 상자와 함께, 전통적인 상자-플롯 방식에서 VVLT 데이터 표시 됩니다 ( 그림 2참조).
이 문서에서 설명 하는 프로토콜은 출판 된 문학에 설명 된 더 큰 연구의 일부29,30 에 언론 출판 종이. 아래에 설명 된 결과 12 건강 한 젊은 남성 과목, 4 웨이 크로스 오버 디자인에서 두 컴퓨터 배터리 테스트 결과의 예입니다. 에 대 한 자세한 내용은 연구, Baakman 그 외 여러분 보십시오 30
예상 했던 대로, 적응 추적 테스트 (올바르게 추적 하는 비율)에 성능 cholinergic 길 항 제 mecamylamine 및 scopolamine의 관리에 의해 부정적인 영향을 받았습니다. 모두는 mecamylamine 20 mg을 0.5 mg scopolamine 치료 크게 악화 위약 관리에 비해 점수. 전반적인 치료 효과 F (3,33) 43.25, p < 0.0001 = mecamylamine 추정 20 밀리 그램 차이-2.06% 올바르게 추적 (95% 신뢰 구간 [CI]:-3.97,-0.15)는 p = 0.0355 그리고 scopolamine 추정 차이 -10.4는 올바르게 추적 % (95% 신뢰 구간 [CI]:-12.4,-8.39) p < 0.0001와.
일단 즉각적인 리콜 시련과 + h는 지연에 대 한 인식 시험, +3.5 h 후 복용량을 관리 하는 VVLT에서 볼 때 모든 치료 즉시 회수의 세 번째 시험에서 가난한 성능 (즉, 기억 단어에 더 적은)을 유도 그리고 지연된 리콜 재판 (전반적인 치료 효과 F = (3,33) 15.17, 3 즉각적인 리콜 재판 및 F p < 0.0001 (3,34) 9.98, 지연된 리콜 재판에 대 한 p < 0.0001 =). Mecamylamine의 2 개의 복용량 수준을 보여주었다 복용량 관련 효과 20 밀리 그램 복용량 위약에 비해 10 밀리 그램 복용량 보다 위약에 비해 제대로 리콜 총 수에서 더 큰 감소를 보였다. 3 즉시 리콜 재판에 대 한 결과: 평균-2.7 단어에 (95% 신뢰 구간 [CI]:-5.1,-0.3), p = 0.0286 10 mg mecamylamine 관리 및 평균-3.6 단어에 (95 %CI:-5.9,-1.4), p = 0.0025 20 mg에 대 한 mecamylamine 관리입니다. 지연된 회 재판에 대 한 결과: 평균-3.1 단어에 (95% 신뢰 구간 [CI]:-5.8,-0.4), p = 0.0259 10 mg mecamylamine 관리 및 평균-3.8 단어에 (95% 신뢰 구간 [CI]:-6.4,-1.2), p = 0.0051 20 mg mecamylamine 관리에 대 한. Scopolamine 0.5 mg 보여도 강한 부정적 단어 회수에의 관리: 평균-7.7 단어에 (95% 신뢰 구간 [CI]:-10.1,-5.4), p < 0.0001 3 즉각적인 리콜 재판 및 평균-7.1 단어 (95% 신뢰 간격 [CI]:-9.8,-4.5), p < 0.0001 모두 위약에 비해 지연된 회수 시도 위해.
Scopolamine 건강 한 과목에서의 인지 테스트 결과, 같이 되었다 예 90 건강 한 남성 과목6큰 연구에 큰 부정적인 효과 유발 알려져 있다. 위의 설명된 결과 컴퓨터 배터리의 테스트 0.5 mg을 정 맥 투여 scopolamine의이 중요 한 안티 인지 효과 보여줄 수 있었다 또한 보여준다. Mecamylamine의 관리에 관한 문학 보고 20 밀리 그램의 더 낮은 복용량 인지 테스트 결과31,,3233에 부정적인 영향을 유발 하지만 실제 효과에 비해 훨씬 작은 scopolamine30, 또한이 프로토콜에 결과에서 분명 하다의 효과.
이러한 결과 표시 컴퓨터 테스트 배터리에서 테스트 후 단일 행정 조사 반 해 약물의 급성 pharmacodynamic 효과 표시에 민감합니다. 테스트 수 구별 위약의 관리와 마약, 그리고 더 중요 한 것은, muscarinic 적 scopolamine nicotinic 적 mecamylamine 사이 분화 할 수 있다. 이러한 효과 반복적으로 통계 결과 및 테스트 결과 (Baakman 외. 데이터와 비슷한 그래프에서 분명 여러 테스트에 표시 된 30)입니다.
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56569/56569fig1.jpg"> 그림 1: 12 건강 한 젊은 남성에서 적응 추적 테스트에 위약, 구두 10mg과 20mg mecamylamine, 그리고 정 맥 0.5 mg scopolamine의 효과. 평균 값 (및 SD 최고 및 최저 점수를 위해) 적응형 추적 테스트에 대 한 여러 시간 점에서 측정의 시간 과정 다음 약국 (t = 0), 12 건강 한 남성 과목에 대 한 초기 계획 데이터에서 변경. 백분율은 올바르게 추적 시간 포인트 후 복용량은 결과 발표, x 축에 이중 위약 (구두와 정 맥) 결과 (회색 원), 10 mg mecamylamine (자홍색 사각형), 20 mg mecamylamine (녹색 결과 y 축에 표시 삼각형) 및 0.5 mg scopolamine (블루 다이아몬드). 이 그림 Baakman 그 외 여러분 에서 수정 되었습니다. 30 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/56569/56569fig1large.jpg" target="_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.</a>
<img alt="Figure 2" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56569/56569fig2.jpg"> 그림 2: 12 건강 한 젊은 남성에서 시각적 언어적 학습 테스트에 위약, 구두 10mg과 20mg mecamylamine, 그리고 정 맥 0.5 mg scopolamine의 효과. VVLT의 Boxplot 결과 인식 재판 (왼쪽 그림)과 y 축에 제대로 기억된 단어 수 x 축에서 12 건강 한 남성 과목에 대 한 치료와 3 즉각적인 리콜 재판 지연. 전반적인 치료 효과 p왼쪽된 하단 모서리에 표시 됩니다-위약에 비해 치료의 개별 대조의 값으로 별표 (*)에 표시 됩니다. 중간 상자에서 두꺼운 검은 선으로 표시 됩니다. 평균 빨간색으로 표시 됩니다 거 야 '. 회색 서클 (즉, 관측) 실제 데이터 요소를 나타냅니다. 이 그림 Baakman 그 외 여러분 에서 수정 되었습니다. 30 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/56569/56569fig2large.jpg" target="_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.</a>

신경 생리학 신경 심리적 시험의 유효한 컴퓨터 배터리는 초기 단계 개발에서 새로 개발된 된 약물의 중추에 pharmacodynamic 효과 공부 하는 데 사용 됩니다. 설명 하기 위해 테스트 배터리, mecamylamine의 급성 효과 두 개의 길 항 제 약물에 의해 이러한 효과의 반전 설명 합니다.

연구 초기 단계 약물 개발에 해 약의 중추 신 경계에 Pharmacodynamic 효과 컴퓨터 테스트 배터리

Investigating potential pharmacodynamic effects in an early phase of central nervous system (CNS) drug research can provide valuable information for ...

우리의 연구에서, 우리는 여러 가지 신경 심리학 및 신경 생리학적 방법으로 구성된 테스트 배터리를 사용합니다. 각 시험은 CNS 활성 약의 다른 종류에 민감합니다. 이 기술의 주요 장점은 연구 일 동안 반복 측정을 할 수 있다는 것입니다.이러한 방식으로, 농도 효과 관계에 있는 그 결정할 수 있습니다. 데이터가 거의 즉시 처리되고 분석되기 때문에 결과는 지체없이 용량 에스컬레이션 결정에 사용할 수 있습니다. 이 절차를 시작하려면 테스트 배터리 컴퓨터의 전원을 켜고 컴퓨터와 화면을 켭니다.그런 다음 컴퓨터 화면과 조이스틱 앞에 피사체를 앉히게 합니다. 피사체의 바람직한 손을 확인하고 그에 따라 조이스틱을 조정한다. 피사체에게 조이스틱을 테이블에 팔을 놓는 펜으로 잡도록 지시한다.그런 다음 설치된 프로그램을 통해 테스트 스크립트를 시작합니다. 과목 및 학습 번호와 같은 요청된 세부 사항을 작성합니다. 다음으로 테스트 지원 화면에서 시작을 클릭하여 테스트를 실행합니다.테스트 지원 화면에서 피사체의 성능을 모니터링하고 피사체가 난이도 2를 초과할 수 없는 경우 피사체가 도트 주위에 원을 유지하도록 권장합니다. 이 단계에서 오른쪽 눈의 외부 캔투스를 식별합니다. 왼쪽 눈을 위해 이 절차를 반복합니다.그런 다음 나시온 보다 2센티미터 높은 지상 전극이 있는 장소를 식별합니다. 모전기 측정을 위해 면 닦아 피부 클렌징 젤을 사용하여 눈 전극의 부위를 철저히 문지르면 피부 임피던트를 줄입니다. 피부를 배반하지 않도록 주의하십시오.그러나 너무 부드럽게 문지르지 마십시오. 그 후, 거즈로 잔류 젤을 닦아. 준비된 부위에 자체 접착제 전극 3개도 적용합니다.그런 다음, 완충제로 세척, 눈 전극에 와이어를 연결합니다. 전극의 누압 버튼 뒤에 손을 놓아 피부로 밀어 넣는 것을 방지하십시오. 전선이 눈 앞에 매달려 있는 것을 방지하기 위해 피사체의 어깨 너머로 귀를 따라 전선을 직접 합니다.그런 다음 전극 임피던스 미터에 세 개의 와이어를 연결합니다. 설치된 프로그램을 통해 테스트 스크립트를 시작하고 피사체 및 학습 번호와 같은 요청된 세부 사항을 작성합니다. 그런 다음 시험 지원 화면에 Go 명령이 표시되면 테스트를 시작합니다.표준 Pharmacode EEG의 경우 전극은 중증 리드에 부착됩니다. 위치는 10/20 시스템을 기반으로 합니다. 여기서는 눈을 감고 EEG를 쉬는 방법을 제시하지만, 이벤트 관련 잠재력을 포함한 다른 패러다임도 가능합니다.4개의 전극은 많은 경우에 충분하지만, 전극의 수는 32의 최대와 실험에 따라 변경될 수 있습니다. 시각적, 아날로그 스케일 테스트를 수행하려면, 화면에 제시 된 시각적 인 줄에 표시하기 위해 마우스를 사용하여 자신의 현재 느낌을 점수 피사체를 지시. 줄에서 가장 극단적인 점은 상상할 수 있는 가장 극단적인 감각을 나타낸다는 것을 피사체에 알립니다.테스트 스크립트를 시작하고 주제 및 학습 번호와 같은 요청된 세부 사항을 작성합니다. 그런 다음 마우스를 클릭하여 피사체에 테스트를 시작하도록 지시합니다. 신체 동요 테스트에서 피사체에게 약 10센티미터의 발과 팔 사이의 거리가 몸 옆에 매달려 있는 컴퓨터 앞에 서도록 요청하십시오.테스트 배터리 컴퓨터에 내장된 전위온도에서 비롯된 문자열을 클립을 사용하여 피사체의 허리에 부착합니다. 그런 다음 문자열이 수평이 될 때까지 테이블의 높이를 컴퓨터로 조정합니다. 그 후, 피사체에게 눈을 감도록 요청하십시오.테스트 스크립트를 시작하고 요청된 세부 사항을 작성합니다. 그런 다음 테스트 지원 컴퓨터 화면에서 시작 바디 흔들 기 샘플링 세션을 클릭하여 테스트를 시작합니다. 시각적, 구두 학습 시험에서, 그 또는 그녀가 표시하고 기억할 때 그 또는 그녀가 단어의 시각적 프리젠 테이션 동안, 그 또는 그녀가 단어를 이름을 지정해야한다는 주제를 지시한다.그리고 목록의 끝에, 이름이 단어를 기억. 테스트 스크립트를 시작하고 요청된 세부 사항을 작성합니다. 그런 다음 피사체에게 화면에 표시된 서면 지침을 읽도록 지시합니다.피사체가 스페이스 바를 누를 때 테스트가 시작된다는 것을 피사체에 알릴 수 있습니다. 테스트 지원 화면에서 리콜된 단어를 클릭하여 리콜된 단어를 기록합니다. 여기에 나타난 것은 약물 투여 후 여러 시간 지점에서 측정된 적응추적 시험을 위한 12명의 건강한 남성 과목의 평균 값의 시간 과정입니다.올바르게 추적된 백분율은 Y 축에 표시됩니다. 시간 포인트 사후 복용량은 이중 위약 결과 와 X 축에 제시. 10 메카마일라민 결과의 밀리그램, 20 밀리그램 메카밀라민 결과 와 0.5 밀리그램 스코폴라민.테스트 배터리는 유연하며 특정 약물 프로파일로 조정할 수 있습니다. 절차는 또한 그밖 약역학 측정과 결합될 수 있고 또는 심전도 및 혈압 같이 혈액 샘플링 또는 의학 평가와 결합될 수 있습니다. 이 안전 및 약물 동학에 대 한 추가 질문에 대답할 수 있습니다.테스트 배터리는 연구원이 건강한 자원 봉사자뿐만 아니라 신경 학적 또는 정신 질환을 가진 환자에서도 새로운 화합물의 뇌 침투 및 약리 활동을 탐구 할 수 있습니다. 이 비디오를 시청 한 후, 당신은이 테스트 배터리가 신경 심리학 및 신경 생리적 기능 영역의 넓은 범위에 걸쳐 약물의 민감한 측정을 얻기 위해 사용할 수있는 방법의 좋은 이해를해야합니다.

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Research

연구

JoVE Journal

Neuroscience

신경과학

초기 단계 약물 개발에서 콜린성 약물의 중추 신경계에 대한 약력학적 효과를 연구하기 위한 컴퓨터 테스트 배터리

이 비디오에서는 시험 약물로 치료할 때 대사가 활성화된 생체 외 쥐 뇌 절편의 뉴런에서 모노아민 방출 메커니즘을 조사하는 분석을 보여줍니다. 이 분석은 신경자극제는 세포 모노아민 수송체를 통해 모노아민 방출을 유도하는 반면, 높은 KCl 농도는 시냅스 소포 외세포작용 매개 소포 모노아민 방출을 유도한다는 것을 보여줍니다.

테스트 약물 노출 시 뇌 절편에서 모노아민 방출을 측정하기 위한 플레이트 기반 분석

이 논문에서, 우리는 심하게 절연 뇌 조각의 뉴런에 리간드 - 개폐 이온 채널 기능을 연구 할 수있는 유용한 방법을 설명합니다. 이 방법은 표준 패치 클램프 기술을 사용하여 기록 뉴런에 약물의 로컬 응용 프로그램에 대한 약물 채워진 micropipette의 사용을 포함한다.

마우스 뇌 슬라이스의 Nicotinic 아 세티 콜린 수용체 기능을 공부하는 약물의 로컬 응용 프로그램

일반적으로 파킨슨 병 및 운동 장애에 민감하고 안정적​​인 행동 분석은 새로운 잠재적 인 치료를 테스트하기 위해 필수적입니다. 여기, 우리는 흑질 선조체 시스템에 손상의 정도를 변화와 전임상 연구에 유용에 민감한 쥐를위한 감각 테스트의 관리 배터리를 설명합니다.

파킨슨 병의 마우스 모델에서 감각 기능의 평가

에 유전 및 약리 조작의 효과를 평가하기 위해, 공간 지역화 시간적 지역화, 재생 시간, 속도 및 확률 추정, 위험 평가, 충동 성, 및 정확도와 메모리의 정밀도를 중재 메커니즘의 생리 학적 의미있는 특성을 측정하기위한 완전 자동화 시스템 마우스에있는 인식의 기초 메커니즘.

마우스의 자동화, 정량인지 / 행동 검사 : 유전학, 약리학, 동물인지 및 학부 교육을위한

마우스 ES 세포를 기능적 시냅스와 창발적 네트워크 행동을 나타내는 매우 순수한 뉴런의 정의된 집단으로 구별하기 위한 사용자 정의 프로토콜이 설명됩니다. 전기생리학적 분석은 보툴리눔 신경독소 혈청형/A-/G 및 파상풍 신경독에 노출된 후 시냅스 전달의 상실을 보여줍니다.

줄기의 네트워크 문화 생물 신경 독소의 기능 평가 중추 신경계 신경 세포가 유래

Presented는 마우스 신생아 운동 테스트의 간결한 배터리입니다. 이러한 검사를 사용하면 다양한 신생아 운동 장애에서 신생아 운동 결손을 입증할 수 있습니다. 표준화된 테스트 세트를 통해 서로 다른 연구의 결과를 비교할 수 있으므로 그룹 간에 더 우수하고 정확한 보고가 가능합니다.

뇌성 마비의 신생아 마우스 모델에서 모터 테스트의 배터리

관상내 아세틸콜린 검사는 30여 년 전에 심외막 관상동맥 경련을 평가하기 위해 확립되었습니다. 최근에는 미세순환으로 초점이 옮겨졌으며 ACH 테스트를 사용하여 미세혈관 경련을 감지할 수 있는 것으로 나타났습니다. 이 기사에서는 ACH 테스트와 일상 생활에서의 구현에 대해 설명합니다.

평가 관상 동맥의 혈관 운동 장애에 대한 관상 동맥 내 아세틸 콜린 도발 테스트

행동 테스트 질병 또는 동물의 웰빙에 대 한 치료의 phenotypic 효과 평가 하기 위해 전 임상 시험에 사용 됩니다. 세계적으로 모터 기능 평가, 우리는 일반적인 운동, 근 력, 및 조정에 대 한 테스트를 선택: 오픈 필드 테스트, 메쉬 테스트 및 rotarod 테스트, 각각.

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여기에는 β- 아밀로이드증 및 타우 병증 유전자 변형 마우스 모델에서인지 및 기능 운동 행동에 대한 생체 내 효능을 나타내는 화합물을 스크리닝하는데 사용될 수있는 단계적 행동 스크리닝 방법이 기재되어있다. 이 방법은 단기 및 작업 메모리 작업에서 활동을 위해 화합물을 스크리닝하기 위해 최적화됩니다.

아밀로이드 -β 및 타우 신경 병증의 유전자 변형 마우스 모델에서 자발적 교대, 새로운 대상 인식 및 사지 걸림의 평가

모터 기술의 포괄적인 행동 테스트 배터리 분위기-사회적 상호 작용, 우울증, 불안 등-인식 neurodegeneration 관련 행동 변화 생쥐에서의 반복 된 평가 위해 설계 되었습니다.

모터 기술, 분위기, 그리고 쥐에 있는 인식의 반복 된 평가 행동 테스트 배터리

이 방법은 급성 뇌 슬라이스를 사용하여 내인성 모아민 방출의 검출을위한 간단한 기술을 소개합니다. 설정은 모노아민 방출을 위한 조직 홀더를 포함하는 48웰 플레이트를 사용합니다. 방출된 모노아민은 HPLC에 의해 전기화학적 검출과 결합하여 분석된다. 또한,이 기술은 약물 발견을위한 스크리닝 방법을 제공합니다.

급성 뇌 슬라이스에서 내인성 모아민 방출 측정을 위한 판 기반 분석

배우세요 중추신경계 약물 효과를 평가하는 컴퓨터화된 신경심리 및 신경생리학적 테스트 배터리를 사용하는 방법입니다. 이 기법은 건강한 지원자와 환자에서 약물 농도-효과 관계를 신속하게 분석하여 신약 개발 초기 단계의 의사결정을 지원합니다.

연구 초기 단계 약물 개발에 해 약의 중추 신 경계에 Pharmacodynamic 효과 컴퓨터 테스트 배터리

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