호스트-게스트 상호 작용을 통해 수성 매체에서 수용 성 루 테 늄 올레 Metathesis 촉매의 다른 유형의 제거
2018년 8월 23일
이동식 수용 성 N-호스트-게스트 상호 작용을 통해 수성 매체에 있는 이종 환 식 구조 (NHC) 리간드 개발 되었습니다. 우리 dichloromethane 뿐만 아니라 물에 대표적인 올레 metathesis 반응을 설명 했다. 호스트-게스트 상호 작용 또는 추출 통해 잔여 루 테 늄 (Ru) 촉매 반응 후 0.14 ppm으로 낮은 했다.
이 방법은 고분자 과학 및 제약 산업과 같은 전이 금속 촉매 분야의 실제 적용에서 주요 질문에 답하는 데 도움이 될 수 있습니다. 우리는 이 기술을 사용하여 매우 순수한 제품을 생성해서 좋습니다. 이 기술의 가장 큰 장점은 호스트-게스트 상호 작용을 사용하여 수행하기 어려운 동종 촉매를 쉽게 제거할 수 있다는 것입니다.
이 기술의 의미는 촉매 제거 방법인 Host-Guest Interaction이 가역적이기 때문에 재활용 가능한 균질 촉매로 확장됩니다. 이 방법은 동일한 전이 촉매 제거에 대한 통찰력을 제공할 수 있습니다. 또한 팔라듐, 백금, 구리, 니켈 및 금 촉매와 같은 촉매를 함유하는 다른 금속에도 적용할 수 있습니다.
Host-Guest Catalyst remover는 새로운 제품이기 때문에 합성 절차와 균질한 촉매 제거가 너무 길기 때문에 이 방법을 시각적으로 시연하는 것이 중요합니다. 먼저 마그네틱 교반 막대, 20ml 바이알 및 주걱이 들어 있는 25ml의 둥근 바닥 플라스크를 오븐에서 건조시킵니다. 이미다졸륨 소금 118mg을 4ml 바이알에 넣습니다.
준비한 이미다졸륨 소금, 건조된 유리 그릇, 격막, 주걱을 글로브박스 챔버에 넣고 2시간 동안 진공 청소기로 청소합니다. 글로브 박스 캔 챔버의 공기를 완전히 제거한 후 불활성 가스를 챔버로 퍼지합니다. 그런 다음 이미다졸륨 소금, 유리 제품, 격막 및 주걱을 글로브 박스로 옮깁니다.
글로브 박스에 20ml 바이알에 1세대 Hoveyda-Grubbs 촉매 54mg을 추가합니다. 이미다졸륨 염을 2밀리리터의 톨루엔에 녹이고 마그네틱 교반 막대가 들어 있는 25밀리리터의 둥근 바닥 플라스크에 옮깁니다. 다음으로, 0.18 밀리리터의 0.5 몰 KH MDS 용액을 이미다졸륨 염 용액에 첨가합니다.
플라스크를 휘젓아 시약을 섞습니다. 이제 3 밀리리터의 톨루엔에 촉매를 용해시키고 용액을 반응 플라스크에 첨가하십시오. 플라스크를 격막으로 밀봉합니다.
그런 다음 글로브 박스에서 플라스크를 꺼냅니다. 그 후, 반응 혼합물을 섭씨 80도에서 3 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 중성 알루미나에 크로마토그래피로 촉매를 정제한다.
에틸 아세테이트와 메탄올의 15 대 1 혼합물을 사용하여 짙은 녹색 용액을 수집합니다. 제품을 포함하는 분획을 결합한 후, 감소된 압력에서 용매를 제거했습니다. 완료되면 최종 잔여물을 진공 상태에서 건조시켜 짙은 녹색의 왁스 같은 고체를 얻습니다.
질소 가스로 2시간 이상 버블링하여 탈기된 중수소산화물을 준비합니다. 루테늄 촉매 4.4mg과 테트라 알킬 암모늄 기질 41mg을 별도의 4ml 바이알에 추가합니다. 테트라 알킬 암모늄 기판을 0.5 밀리리터의 탈기된 이산화중수소에 용해시킵니다.
그런 다음 용액을 촉매에 첨가하십시오. 반응 바이알을 밀봉하고 반응 혼합물을 섭씨 45도에서 24시간 동안 가열합니다. 양성자 NMR에 의한 반응 변환을 모니터링합니다.
반응이 완료된 후 반응 바이알을 실온으로 냉각합니다. 그런 다음 반응 혼합물에 150mg의 베타 CD 이식 실리카를 추가합니다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 저어줍니다.
10시간 후 면 플러그를 통해 반응 혼합물을 여과합니다. 그런 다음 동결 건조기에서 용제를 제거합니다. 질소 가스로 2시간 이상 버블링하여 탈기된 중수소산화물을 준비합니다.
4.4 밀리그램의 루테늄 촉매와 17.1 밀리그램의 단량체가 별도의 4 밀리리터 바이알에 들어 있습니다. 단량체를 0.5 밀리리터의 탈기된 중수소 산화물에 용해시킵니다. 그런 다음 용액을 촉매에 첨가하십시오.
반응 바이알을 밀봉하고 반응 혼합물을 섭씨 45도에서 2시간 동안 가열합니다. 양성자 NMR에 의한 반응 변환을 모니터링합니다. 반응이 완료된 후 반응 바이알을 실온으로 냉각합니다.
그런 다음 0.1 밀리리터의 에틸 비닐 에테르로 반응 혼합물을 담금질합니다. 다음으로, 150mg의 베타 CD 이식 실리카를 반응 혼합물에 첨가합니다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 저어줍니다.
면 플러그를 통해 반응 혼합물을 여과합니다. 그런 다음 동결 건조기에서 용제를 제거합니다. 루테늄 촉매 4.4mg과 디에틸 디알릴말로네이트 48mg을 작은 바이알에 별도의 형태로 추가합니다.
디에틸 디알릴말로네이트를 0.5밀리리터의 디클로로메탄에 용해시킵니다. 그런 다음 용액을 촉매에 첨가하십시오. 반응 바이알을 밀봉하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 유지합니다.
양성자 NMR에 의한 반응 변환을 모니터링합니다. 반응이 완료된 후 반응 혼합물을 30ml 바이알로 옮깁니다. 혼합물을 15ml의 디에틸 에테르로 희석합니다.
그런 다음 유기 용액을 15ml의 물로 5 번 씻으십시오. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 그런 다음 면 마개를 통해 용액을 걸러서 황산마그네슘을 제거합니다.
그런 다음 여과 된 용액에 마그네틱 교반 막대와 활성탄 60mg을 추가합니다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 저어줍니다. 면 플러그를 통해 용액을 여과하여 활성탄을 제거합니다.
마지막으로 감소된 압력 하에서 용매를 제거합니다. 루테늄 올레핀 메타테제 촉매 작용에 대한 리간드 교환 반응이 여기에 나와 있습니다. 양성자 NMR 스펙트럼이 여기에 표시됩니다.
고리 폐쇄 메타 반응, 수용액 및 Host-Guest Interaction을 통한 사용된 촉매의 후속 제거가 여기에 나와 있습니다. 어두운 반응 용액은 호스트-게스트 제거 후 명확해졌습니다. 4 차 암모늄 기질은 촉매의 1 몰 퍼센트와 함께 해당 제품으로 완전히 전환되었으며 53 ppm의 잔류 루테늄이 유도 결합 플라즈마 질량 분석기 또는 ICP-MS에 의해 최종 생성물에서 검출되었습니다.
1차 암모늄 기질의 완전 변환은 촉매의 3몰 퍼센트로 달성되었으며, 생성물 내 잔류 루테늄 수준은 284ppm이었습니다. Ring-Opening metathesis, polymerisation 및 aqueous solution이 여기에 표시됩니다. 그리고 ICP-MS에 의해 검출된 잔류 루테늄 함량은 269ppm이었습니다.
디클로로메탄의 고리 폐쇄 복분해 반응과 추출을 통해 사용된 촉매를 제거하는 방법이 여기에 나와 있습니다. 크게 방해된 기질을 제외하고, 기질은 촉매의 1몰 퍼센트로 고리 폐쇄 복분해 반응에서 완전한 변환을 달성했습니다. ICP-MS는 제품에서 5.9ppm의 루테늄을 검출했습니다.
활성탄 처리를 하지 않은 경우 잔류 루테늄 수치는 63ppm으로 제약 목적으로는 허용되지 않습니다. 이 기술은 제대로 수행되면 12시간 안에 완료할 수 있습니다. 저희 연구팀은 현재 촉매 제거 시간을 단축하고 촉매 제거 효율을 높이기 위한 연구를 진행
하고 있습니다.이 절차를 시도하는 동안 촉매 분자를 포함하는 사용 가능한 모든 호스트를 캡처하기 위해 충분한 게스트 결합 고체를 추가하는 것을 기억하는 것이 중요합니다. 이 절차에 따라 팔라듐, 백금, 구리, 니켈 및 금 중심 촉매와 같은 다른 촉매는 NHC 리간드 및 호스트-게스트 상호 작용 원리를 포함하는 새로운 게스트를 사용하여 제품에서 쉽게 제거할 수 있습니다. 개발 후 이 기술은 유기 금속 촉매 분야의 연구자들이 초순수 폴리머 및 의약품을 생산하기 위해 균질 촉매의 편리하고 효율적인 제거 방법을 탐구할 수 있는 길을 열었습니다.
이 비디오를 시청한 후에는 Host-Guest Interaction에 의한 반응 혼합물에서 균질한 유기 금속 촉매를 제거하는 방법을 잘 이해하게 될 것입니다. 에틸 아세테이트 메탄올, 에틸렌 클로라이드 및 디에틸 에테르로 작업하는 것은 매우 위험할 수 있다는 것을 잊지 마십시오. 이 절차를 수행하는 동안 항상 흄 후드에서 반응을 수행하는 것과 같은 예방 조치를 취해야 합니다.
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개요
호스트-게스트 상호작용을 통해 수용체 매체에서 사용하기 위해 제거 가능한 수용성 N-이종고리 카르벤(NHC) 리간드가 개발되었습니다. 이 방법을 통해 반응 후 잔류 루테늄(Ru) 촉매를 효과적으로 제거할 수 있어 0.14 ppm 수준까지 낮출 수 있습니다.
주요 연구 구성요소
과학 분야
- 촉매
- 전이 금속 화학
- 고분자 과학
배경
- 균일 촉매는 반응 혼합물에서 제거하기 어려운 경우가 많습니다.
- 호스트-게스트 상호작용은 촉매 제거를 위한 가역적 방법을 제공합니다.
- 이 기술은 다양한 금속 함유 촉매에 적용할 수 있습니다.
- 이 방법을 사용하면 매우 순수한 제품을 얻을 수 있습니다.
연구 목적
- 균일 촉매를 효과적으로 제거하는 방법을 개발합니다.
- 재활용 가능한 균일 촉매 작용에서 이 기술의 의미를 탐구합니다.
- 올레핀 메타테시스 반응에서 NHC 리간드의 효과를 입증합니다.
사용된 방법
- 제거 가능한 NHC 리간드의 개발.
- 물과 디클로로메탄에서 올레핀 메타테시스 반응의 수행.
- 촉매 제거를 위한 호스트-게스트 상호작용의 활용.
- 반응 후 잔류 촉매 수준의 측정.
주요 결과
- 수용체 매체에서 올레핀 메타테시스 반응의 성공적인 시연.
- 잔류 Ru 촉매 수준을 0.14 ppm까지 감소시켰습니다.
- 호스트-게스트 상호작용을 통한 가역적 촉매 제거.
- 팔라듐 및 백금과 같은 다른 금속 촉매에 잠재적 적용 가능성이 있습니다.
결론
- 개발된 방법은 전이 금속 촉매의 실용성을 향상시킵니다.
- 매우 순수한 제품 생산에 중대한 이점을 제공합니다.
- 이 기술은 고분자 과학 및 제약 산업을 포함한 다양한 분야에 광범위한 영향을 미칩니다.
자주 묻는 질문
Executive Industry Relevance
Removal of homogeneous transition metal catalysts remains a critical bottleneck in pharmaceutical and polymer manufacturing, where trace metal residues impact product safety and regulatory compliance. This host-guest interaction method enables efficient, reversible capture of ruthenium-based olefin metathesis catalysts from aqueous and organic reaction media, reducing residual Ru to sub-ppm levels. The approach supports ultra-pure product generation without chromatography, aligning with industry needs for scalable, cost-effective purification in early-stage discovery and process development.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Scientific Value: Enables mechanistic de-risking by providing catalyst-free intermediates for accurate structure-activity relationship studies.
- Operational Value: Reduces false positives in screening by eliminating metal-induced assay interference.
Screening & Assay Development
- Scientific Value: Delivers quantifiable, metal-free outputs essential for reliable hit confirmation in enzymatic and cell-based assays.
- Operational Value: Supports assay standardization through consistent, reproducible catalyst removal across compound libraries.
Translational & Preclinical Research
- Scientific Value: Facilitates preclinical continuity by ensuring toxicologically relevant exposure profiles in efficacy and safety studies.
- Operational Value: Enables risk-adjusted advancement decisions by meeting ICH Q3D elemental impurity thresholds early in development.
Pipeline & Workflow Integration
The method integrates into the discovery workflow post-reaction, enabling seamless transition from hit validation to lead optimization by delivering purified intermediates for downstream characterization.
- Discovery Biology: Supports hypothesis testing by providing clean reaction products for target engagement and pathway analysis.
- Screening: Enhances assay readiness by removing catalytic contaminants that confound dose-response and selectivity measurements.
- Analytics: Generates metal-free samples compatible with sensitive detection techniques such as LC-MS and NMR for accurate quantification.
- Translational Research: Maintains biological relevance by preserving native compound structure during purification, critical for PK/PD modeling.
- Enterprise Reuse: Functions as a platform technology applicable across diverse catalytic reactions, reducing redundant method development.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Increases predictive confidence in structure-property relationships by eliminating metal-mediated artifacts.
- Operational Value: Improves standardization and scalability through simple filtration or extraction steps compatible with existing lab infrastructure.
- Strategic Value: Reduces late-stage attrition risk by addressing elemental impurities early, enhancing capital efficiency in candidate selection.
- Portfolio Impact: Enables risk-based prioritization of candidates with confidence in clean synthetic routes and manufacturability.
Implementation Considerations
- Requires expertise in organometallic synthesis and host-guest chemistry for ligand design and catalyst preparation.
- Depends on availability of β-cyclodextrin-functionalized silica or analogous solid supports for efficient host-guest capture.
- Necessitates cross-team standardization of removal protocols to ensure consistent residue levels across discovery and development sites.
- Adaptation to alternative metal catalysts requires screening of guest-modified ligands for optimal host affinity and binding kinetics.
- Practical limitations include dependence on catalyst solubility in aqueous or biphasic systems and potential steric hindrance affecting inclusion efficiency.
Biopharma FAQs
Chapters in this video
0:04
Title
1:16
Synthesis of Ruthenium Olefin Metathesis Catalyst 1
3:30
Metathesis Reaction and Removal of Catalyst Residue in Aqueous Media
4:39
Ring-opening Metathesis Polymerization and Removal of Catalyst Residue in Aqueous Media
5:52
Metathesis Reaction and Removal of Catalyst Residue from CH2Cl2
7:20
Results: Removal of Water-Soluble Ruthenium Olefin Metathesis Catalyst via Host-Guest Interaction
9:02
Conclusion
