Name: 양전자 방출 단층 촬영 (PET) Radiotracer 합성 프로토콜의 임상 생산을 위한 자동화 (동영상) | JoVE Journal
Uploaded: 2018-10-26T14:00:00.000+00:00
Duration: 10 min 20 s
Description: 배우세요 PET 방사성표지자 자동 합성 프로토콜을 사용하여 [18F]Clofarabine의 임상 생산을 수행하는 방법을 알아보세요. 이 기술은 방사화학자의 안전성과 합성 재현성을 향상시킵니다.

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이 작품 국립 암 연구소 (R44 CA216539) 및 분자 이미징 제품용으로 랄 프와 마 저리 Crump UCLA Crump 연구소에 대 한 기부에서 UCLA 재단 부분에서 지원 되는.

1. 일반 절차는 자동화 및 임상 제조를 위한 Radiosynthesis 프로토콜의 유효성 검사에 대 한
<ol><li>
임상 제조 하기 위한 수동 합성 체계의 자격 분석
	<ol>
<li>모든 원치 않는 잔류 화학 물질과 제품 오염의 위험 분석을 수행 합니다.<ol>
<li>클래스 1 용 매 벤젠 등을 방지 하 고 적절 한 대안 용 매 (Class 2 또는 Class 3)와 그들을 대체.</li>
			<li>화학 물질을 잠재적인 잔여 불순물으로 최종 배합에 감지 하기 어려운 것을 하지 마십시오.</li>
			<li>고 순도 등급 (USP 또는 Ph.Eur. 학년 원하는)에서 상업적으로 사용할 수 있는 분석의 인증서와 함께 제공 됩니다 유일한 화학 물질을 선택 합니다.</li>
		</ol>
</li>
		<li>어떤 바람직하지 않는 화학 물질이 나 용 매 위험 분석에 의해 감지 하 고 아무도 남아 섹션 1.1 반복 합성 구조를 구체화 합니다.</li>
	</ol>
</li>
	<li>
자동화 합성 프로토콜
	<ol>
<li>경우 같은 합성기를 사용 하 여 추적 프로그램에 대 한 자동화 된 프로토콜 이미 생성 되 고 있는 온라인 저장소에 업로드, 합성 프로그램의 사본을 다운로드 하십시오.</li>
		<li>자동된 합성 프로그램 이미 존재 하지 않는 경우 만듭니다.<ol>
<li>종이 펜을 사용 하 여, 높은 수준의 단계 나눌 수동 합성 (예:, 건조/활성화 [18F] 불 소, 방사선 화학 반응, 정화 단계, 등 수행을 촉진 하기 위하여 난방.). 더 필요한 개별, 기본 프로세스에 높은 수준의 단계를 나눈다. 예를 들어, [18F]의 합성 계획 CFA는 그림 1에 표시 된, 고급 단계 식별 그림 2A에 표시 됩니다 및 프로세스로 분석 그림 2B에 표시 됩니다.</li>
			<li>종이 펜을 using 합성기 소프트웨어에서 제공 하는 개별 단위 작업으로 각 프로세스를 매핑하십시오. 예를 들어, 기본 프로세스 [18F]의 합성에서의 매핑의 분석 합성기 소프트웨어13 에서 적당 한 단위 작업에 CFA 그림 2C에 표시 됩니다.</li>
			<li>Radiosynthesizer 프로그래밍 인터페이스를 사용 하 여 빈 프로그램 만들고 메뉴 버튼 (왼쪽 상단)을 클릭 하 고 시퀀스를 선택 하는 새로운 클릭 하 여 각각의 식별된 단위 작업 시퀀스에 추가 시퀀스 버튼. 1.2.2.2 단계에서 식별 된 각 단위 작업에 대 한 슬라이드 보기와 클릭 또는 단위 작업의 각 매개 변수에 원하는 값 작성 형식에 사용 가능한 작업에서 단위 작업을 끕니다. 그림 3 인터페이스의 예를 보여 줍니다 때 모든 작업 [18F] 합성을 CFA 구성 되었습니다, 그리고 사용자가 선택한 매개 변수 값을 편집 하려면 첫 번째 반응 단위 작업. [18F]에 대 한 최종 합성 프로그램 CFA 보충 자료, 테이블 s 1 과 s 2에서 설명.</li>
		</ol>
</li>
		<li>합성 프로그램을 확인 합니다.<ol>
<li>드라이 실행을 수행 합니다. 설정 하 고 실행 단계에서 프로그램 2.1-2.3를 사용 하 여 모든 시 약 및 용 매 이외의 방사성 핵 종 (예: [18F] 불 소) 예상 되는 동작을 확인 합니다.</li>
			<li>필요한 경우 조정 단위 작업 매개 변수 값 (예: 시간 또는 완전히 전송 시, 원하는 수준, 등을 용 매를 증발 시간/온도를 운전 압력), 프로그램에서 다시 테스트. 매개 변수 값을 조정 하려면 먼저, 메인 메뉴 (왼쪽 상단)에서 시퀀스 를 선택 하 여 편집 모드를 반환 하 고 새로 만든된 프로그램을 선택 합니다. 다음, 슬라이드 보기 (화면 하단)에서 원하는 단위 작업 클릭, 탐색 하 여 원하는 매개 변수 고 선택 하거나 새 값을 입력 합니다.</li>
		</ol>
</li>
		<li>낮은 활동 (< 370 MBq) 테스트 프로그램 평가를 실행을 수행 합니다.<ol>
<li>수확량, 합성, 반복성, 시간과 다른 원하는 측정 결과 개선 하기 위해 매개 변수 값을 조정 하 여 자동된 합성을 최적화 합니다.</li>
		</ol>
</li>
	</ol>
</li>
	<li>
품질 관리 (QC) 테스트 절차를 개발
	<ol>
<li>사용 최종 제품의 비 방사성 참조 및 잠재적인 화학 불순의 샘플, 개발 분석 라디오 HPLC 및/또는 라디오-얇은의 결정에 대 한 종의 충분 한 분리 층 크로마토그래피 (TLC 라디오) 메서드 화학 순수성, 어 금 니, 방사선 화학 순수성, 활동과 방사선 화학 신원. 반복성 및 선형에 대 한 분석 방법의 유효성을 검사 하 고 탐지 및 정량화 한계를 결정 합니다.</li>
		<li>마찬가지로, 개발 하 고 휘발성 불순물 (예를 들어, 합성 하는 동안 사용 되는 용 매에의 잔여 금액)을 분석 하는 가스 크로마토그래피 방법의 유효성을 검사 합니다.</li>
		<li>개발 및 검색 및 기타 잠재적인 불순물 (예를 들어, cryptand 222 통해 표준 색상 자리 테스트)의 정량화를 허용 하는 분석 분석 실험의 유효성을 검사 합니다.</li>
		<li>불 임, 산도, radionuclidic id, radionuclidic 순수성, 방사능 농도, 제품 볼륨, 및 내 레벨의 결정에 대 한 표준 절차를 사용 합니다.</li>
	</ol>
</li>
	<li>
합성 유효성 검사 수행
	<ol>
<li>합성 및 QC 테스트 절차에 대 한 표준 운영 절차 (Sop)를 설정 하 고 자료를 통합 및 장비 추적 시스템 준수-현재 좋은 제조 관행 (cGMP) 요구 사항.</li>
		<li>합성 절차는 Sop에 따라 임상 제조에 대 한 의도 한 대로 동일한 방사능 수준에서 통해 3 독립적이 고 연속 생산 실행을 확인 합니다. 종합 성능 및 품질 관리 테스트의 결과 문서화 합니다.</li>
		<li>모든 연속 유효성 검사 실행 pre-set QC 제한을 통과 해야 합니다. 유효성 검사 실패를 실행 하는 경우 적절 하 게 실패의 근본 원인을 해결 한 후 전체 유효성 검사 프로세스를 반복 합니다.</li>
	</ol>
</li>
</ol>2. 예: 임상 사용에 대 한 [18F] CFA의 합성 자동화
<ol><li>radiosynthesizer을 준비
	<ol>
<li>파워는 radiosynthesizer에.</li>
		<li>불활성 가스 공급 충분 한 압력으로 설정 되어 있고 필요한 밸브는 열려는 radiosynthesizer 가스 공급 장치에 연결 되어 있도록 확인 하십시오.</li>
		<li>반응 기 # 1과 #2 위치에서 새로운 일회용 카세트를 설치 하 고 자기 볶음 바 포함 된 반응 혈관 삽입. 각 카세트 전송 딥 튜브 곧장 가리키는 확인 하십시오.</li>
		<li>시 약 유리병을 준비 하 고 그림 4의 다이어그램에 따라 카세트에 설치.</li>
		<li>빈 [18O] 설치 카세트 # 1의 W1 위치에 H2O 복구 유리병.</li>
		<li>제 사기 methylammonium (에서는) 카트리지를 활성화 처음에 의해 전달, 그것을 통해 1 M KHCO3 솔루션의 12 mL 이어서 이온된 물 12 mL. 그것을 통해 에틸 아세테이트의 5 mL을 전달 하 여 실리 카 9 월-박 카트리지를 조건.</li>
		<li>카트리지를 연결 하 고 그림 5A와 같이 모든 카세트 배관 연결을 확인 합니다. 없는 카세트 튜브 (를 포함 하 여 사용 하지 않는 튜브) 인테리어, 어디 그것은 로봇의 움직임을 방해할 수 있는 응답을 확인 합니다.</li>
		<li>카세트 # 1 [18F] 불 소 입력된 라인에는 싸이 클 로트 론에서 [18F] 불 소 소스 라인을 연결 합니다.</li>
		<li>폐기물 컨테이너 비어 확인 하십시오. 장소 폐기물 라인 정화/배합 하위 시스템에서 폐기물 컨테이너 (즉, 샘플 루프 1 폐기물, HPLC 하위 시스템 폐기물 라인, 라인과 주사기 펌프 폐 선).</li>
		<li>HPLC 입력된 라인에 연결 합니다. 장소 HPLC 모바일 단계 25 m m 염화 아세테이트 및 HPLC 모바일 위상 입력된 라인 "B" EtOH 컨테이너에서 컨테이너에 선 "A"를 입력합니다.</li>
		<li>Equilibrate 정화/배합 하위 시스템 및 HPLC 열.<ol>
<li>메인 메뉴 (왼쪽 상단)에서 HPLC 를 선택 하 여 소프트웨어에서 정화/배합 모듈에 대 한 제어 페이지를 엽니다. 기본적으로 정화 탭에서 이미 선택 됩니다. (이 페이지는 그림 6에 표시 됩니다.)</li>
			<li>정의 용 매 조성에 5.0 mL/min 유량 설정 하 고 정화 열에 설치 된 열 위치를 선택 합니다. 적어도 10 분 동안 isocratic 모드에서 HPLC 펌프를 켭니다.</li>
			<li>린스 제품 라인 및 모바일 단계 1 분에 대 한 각 모든 분수 컬렉션 라인.</li>
			<li>각 HPLC 샘플 루프 및 HPLC 샘플 루프 전송 10 mL 주사기를 사용 하 여 모바일 단계와 튜브를 헹 굴.</li>
		</ol>
</li>
		<li>정화/배합 하위 시스템 주사기 펌프 입력된 라인에 연결 합니다. 사용은 Elute 라인과 Reconstitute 선 0.9% 식 염 수에 대 한 염화 나트륨 (90 mg/mL)을 집중.</li>
		<li>정립 서브 프라임.<ol>
<li>정화/배합 제어 페이지의 배합 탭으로 이동 합니다.</li>
			<li>집중된 나트륨 염화 물 (90 mg/mL)를, 보도 주사기 펌프를 초기화 하려면 초기화 Elute 탭을 선택 합니다. 5 mL를 분배.</li>
			<li>0.9% 식 염 수를, 다시 구성 탭 분배 5 mL을 선택 합니다.</li>
		</ol>
</li>
		<li>T-연결에서 정화/배합 하위 시스템의 전면에서 제품 그리고 최종 제품 라인을 연결 합니다. 살 균 필터 (0.22 μ m)는, 차례 차례로, 최종 멸 균 제품 유리병에 연결 되어 T-연결의 출력을 연결 합니다. 최종 제품 유리병의 headspace에 살 균 필터 환기 바늘을 삽입 합니다. 최종 시스템 설정의 사진 그림 5B에 표시 됩니다.</li>
		<li>콜드 트랩에 드라이 아이스와 EtOH 또는 MeOH를 추가 합니다.</li>
	</ol></li>
	<li>합성 프로그램 실행
	<ol>
<li>메인 메뉴 버튼 (맨 왼쪽)에서 시퀀스 를 선택 하 여 프로그램의 목록으로 이동 합니다. [18F] CFA 프로그램을 선택 하 고 실행 버튼을 눌러 프로그램을 시작 합니다.</li>
		<li>신중 하 게 미리 실행된 검사 목록에 각 항목을 통해가 고 그들은 완료 되는 대로 그들을 확인. 사전 실행된 검사 목록 화면의 일부는 그림 7에 표시 됩니다.</li>
		<li>계속 설치 완료 되 면 확인을 누르고 시작 자동된 합성을 발생할.<ol>
<li>원하는 경우, 모니터링에 합성 시각적 피드백 (반응 기 카메라), 센서 판독값 (예: 온도, 압력, 진공, 방사선 읽기, 등) 및 카운트 다운 타이머를 통해 실시간으로. 그림 8에 대표적인 화면 표시 됩니다.</li>
			<li>정화 장치 작업 중 제품 피크 방사선 검출기 크로마에 게재 하기 시작 했다 때 제품 을 선택 합니다. 이 단위 작업 중 대표적인 스크린샷 (포함 하는 UV 검출기 및 방사선 검출기의 크로마 출력) 그림 9에 표시 됩니다.</li>
			<li>일단 방사선 검출기 크로마 피크는 기준선에 반환에, 폐기물 컨테이너를 HPLC 시스템의 흐름 경로 다른 곳으로 낭비 를 선택 합니다.</li>
		</ol>
</li>
	</ol></li>
	<li>배합 프로그램을 실행 하 고
	<ol>
<li>프로그램 (시퀀스 화면) 목록에서 열는 [18F] CFA 배합 프로그램.</li>
		<li>공식 단위 작업의 매개 변수를 조정 합니다.<ol>
<li>HPLC 펌프 유량과 분수 컬렉션 기간에 따라 수집 된 제품 분수 (V분수)의 볼륨을 계산 합니다.</li>
			<li>Isotonicity를 달성 하 고 10 %EtOH 농도 희석 하는 데 필요한 추가 염 분의 양을 계산 하는 데 필요한 추가 나트륨 염화 (90 mg/mL)의 볼륨을 계산 합니다.</li>
			<li>이러한 값으로 프로그램을 수정 합니다. 염화 나트륨 (90 mg/mL)의 볼륨 Elute 단계에 대 한 입력 하 고 염 분의 볼륨 다시 구성 단계에 대 한 입력 됩니다. (계산 보충 자료, 그림 s 2에 설명 되어 있습니다.)</li>
			<li>프로그램을 저장 합니다.</li>
		</ol>
</li>
		<li>프로그램을 실행 합니다. 시스템은 염화 나트륨 및 염 분 배합의 isotonicity를 확인 하 고 살 균 제품 유리병에 살 균 필터를 통해 그것을 제공 하는 수집된 정제 제품 분수를 희석 것 이다.</li>
	</ol></li>
	<li>수집 공식화 [18F] 품질 관리 및 출하에 대 한 CFA
	<ol>
<li>핫 셀에서 공식화 [18F] CFA 제품을 제거 합니다.</li>
		<li>무 균 작업 기법을 사용 하 여, 품질 관리 테스트를 수행 하려면 2 개의 샘플 (300 µ L) 철회.</li>
		<li>첫 번째 예제를 사용 하 여 어떤 성장을 관찰 하지 않고 유체 thioglycolate 미디어와 14 d tryptic 간장 국물을 접종 하 여 최종 배합의 불 임에 대 한 테스트.</li>
		<li>1.3 단계에서 개발 하는 절차에 따라 품질 관리를 수행 하기 위해 두 번째 예제를 사용 합니다. 미국 약전 따라 UCLA Ahmanson 생명 사이클 로트 론 시설 설립 절차는 아래 설명 되어 있습니다.<ol>
<li>육안 검사에 의해 외관을 평가 합니다.</li>
			<li>산도 표시기 용지를 평가 합니다.</li>
			<li>운동 비 세균성 내 테스트 (내기)을 사용 하 여 세균성 내 콘텐츠를 평가 합니다.</li>
			<li>방사선 화학 id 분석 라디오-HPLC를 방사성 샘플 및 비 방사능 기준 복합의 공동 차입을 확인 하 여 평가 합니다.</li>
			<li>원하는 제품에 해당 하는 AUC와 감마 검출기 크로마 방사성 불순물의 곡선 (AUC) 아래 영역을 비교 하 여 방사선 화학 분석 라디오-HPLC 순도 평가 합니다.</li>
			<li>모든 자외선 활성 불순물의 UV 검출기 크로마에 AUC를 결정 하 여 화학 분석 HPLC 순도 평가 합니다.</li>
			<li>어 금 니 활동 및 캐리어 질량 분석 라디오-HPLC와 AUC UV 검출기 크로마에 원하는 제품에 해당 하 여 평가 합니다.</li>
			<li>두 개의 서로 다른 timepoints에 그것의 활동을 측정 하 고 감퇴 곡선 피팅 하 여 프로브의 반감기를 평가 합니다.</li>
			<li>가스 크로마토그래피에 의해 정립의 잔류 용 제 콘텐츠를 평가 합니다.</li>
			<li>방사성 핵 종 에너지 감마 분 광 계를 사용 하 여 평가 합니다.</li>
			<li>TLC-기반 현장 테스트를 사용 하 여 cryptand 222 콘텐츠를 평가 합니다.</li>
		</ol>
</li>
		<li>모든 테스트를 통과 하는 경우 임상 이미징 사이트에 선적을 위한 프로브 배합을 놓습니다.</li>
	</ol></li>
	<li>이후 실행 및 시스템 종료
	<ol>
<li>린스 사용 제품 70% (v/v) 물에 EtOH 컬렉션 튜브 HPLC 정화 열 다. 이 비슷한 단계 2.1.12 순수/양식 컨트롤 페이지와 함께 할 수 있습니다.</li>
		<li>종료 를 통해 radiosynthesizer 소프트웨어에 전원 버튼. 시스템의 전원을 끌 수 있습니다 때 팝업 창이 표시 됩니다.</li>
		<li>적절 한 차단 밸브를 닫아 압축 공기 및 불활성 가스 장치를 해제 합니다.</li>
		<li>핫 셀 (일반적으로 하룻밤) 부패에서 잔여 방사능에 대 한 시간을 허용 합니다.</li>
	</ol></li>
	<li>청소는 radiosynthesizer
	<ol>
<li>제거 하 고 모든 카세트, 카트리지, 반응 기 튜브와 합성 하는 동안 사용 하는 시 약 병의 처분.</li>
		<li>콜드 트랩의 내용이 비어 있습니다.</li>
		<li>정화 하위 시스템 유체 경로 청소.<ol>
<li>기존의 청소 프로그램을 열거나 청소 모드 (즉, 청소 확인란을 선택한)에서 하나의 정화 단위 작업을 포함 하는 새로운 프로그램을 만들. 보충 자료, 그림 S9 예제를 참조 하십시오.</li>
			<li>매개 변수 구성 페이지에서 선택 열 정화와 70%를 포함 하는 병에 연결 된 HPLC 모바일 위상 입력된 라인에 사용 된 물에 EtOH. 2 mL/min의 유량을 프로그램, 5 분의 각 주입 루프 헹 구는 기간 및 30의 각 제품 및 분수 출력 rinsing 기간 선택 건조 라인 s. 및 30의 기간 프로그램 s.</li>
			<li>모든 분수 라인 출력 대형 폐기물 컨테이너에 배치 합니다.</li>
			<li>프로그램을 실행 합니다.</li>
			<li>완료 후, 폐기물 컨테이너를 비어 있습니다.</li>
		</ol>
</li>
		<li>정립 하위 시스템 유체 경로 청소.<ol>
<li>기존의 프로그램을 열거나 청소 모드 (즉, 클린 체크 클린 탭에서 선택한)에 1 개의 정립 단위 작업을 포함 하는 새 프로그램을 만듭니다. 보충 자료, 그림 S10 에서 예를 참조 하십시오.</li>
			<li>100 mL EtOH의로 (정화/배합 하위 시스템의 앞)에 깨끗 한 희석 저수지를 채우십시오.</li>
			<li>(> 50 mL EtOH 포함) EtOH 저수지에서 정화/배합 하위 시스템 Elute 입력된 라인을 놓습니다.</li>
			<li>최종 제품 출력 라인 함께 폐기물 컨테이너에 린스 하 고 다시 구성 입력된 라인을 놓습니다.</li>
			<li>프로그램을 실행 합니다.</li>
			<li>완료 후, 폐기물 컨테이너를 비어 있습니다.</li>
		</ol>
</li>
	</ol></li>
</ol>

<ol><li>Phelps, M. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Positron+emission+tomography+provides+molecular+imaging+of+biological+processes%5BTitle%5D)+AND+%22Proceedings+of+the+National+Academy+of+Sciences%22%5BJournal%5D)">Positron emission tomography provides molecular imaging of biological processes.</a> Proceedings of the National Academy of Sciences. 97 (16), 9226-9233 (2000).</li>
<li>Kitson, S., Cuccurullo, V., Ciarmiello, A., Salvo, D., Mansi, L. <a target="_blank" href="https://www.eurekaselect.com/93776/article/clinical-applications-positron-emission-tomography-pet-imaging-medicine-oncology-brain">Clinical Applications of Positron Emission Tomography (PET) Imaging in Medicine: Oncology, Brain Diseases and Cardiology.</a> Current Radiopharmaceuticalse. 2 (4), 224-253 (2009).</li>
<li>Sengupta, D., Pratx, G. <a target="_blank" href="https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-015-0481-3">Imaging metabolic heterogeneity in cancer.</a> Molecular Cancer. 15, 4(2016).</li>
<li>Rabinovich, B. A., Radu, C. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Imaging+Adoptive+Cell+Transfer+Based+Cancer+Immunotherapy%5BTitle%5D)+AND+%22Current+Pharmaceutical+Biotechnology%22%5BJournal%5D)">Imaging Adoptive Cell Transfer Based Cancer Immunotherapy.</a> Current Pharmaceutical Biotechnology. 11 (6), 672-684 (2010).</li>
<li>Matthews, P. M., Rabiner, E. A., Passchier, J., Gunn, R. N. <a target="_blank" href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21838787">Positron emission tomography molecular imaging for drug development.</a> British Journal of Clinical Pharmacology. 73 (2), 175-186 (2012).</li>
<li>Hargreaves, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+Role+of+Molecular+Imaging+in+Drug+Discovery+and+Development%5BTitle%5D)+AND+%22Clinical+Pharmacology+%26+Therapeutics%22%5BJournal%5D)">The Role of Molecular Imaging in Drug Discovery and Development.</a> Clinical Pharmacology & Therapeutics. 83 (2), 349-353 (2008).</li>
<li>Radiosynthesis Database of PET Probes (RaDaP). , Available from:
 <a target="_blank" href="http://www.nirs.qst.go.jp/research/division/mic/db2/">http://www.nirs.qst.go.jp/research/division/mic/db2/</a> (2017).</li>
<li>18F-Database of Imaging Radiolabelled Compounds (DIRAC). , Centre National de la Recherche Scientifique. Available from:
 <a target="_blank" href="http://www.iphc.cnrs.fr/dirac/">http://www.iphc.cnrs.fr/dirac/</a> (2013).</li>
<li>Keng, P. Y., Esterby, M., van Dam, R. M. Emerging Technologies for Decentralized Production of PET Tracers. <a target="_blank" href="https://www.intechopen.com/download/pdf/27814">Positron Emission Tomography - Current Clinical and Research Aspects</a>. Hsieh, C. -H. , InTechOpen. London, UK. 153-182 (2012).</li>
<li>Lazari, M., Irribarren, J., Zhang, S., van Dam, R. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Understanding+temperatures+and+pressures+during+short+radiochemical+reactions%5BTitle%5D)+AND+%22Applied+Radiation+and+Isotopes%22%5BJournal%5D)">Understanding temperatures and pressures during short radiochemical reactions.</a> Applied Radiation and Isotopes. , 82-91 (2016).</li>
<li>Lazari, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((ELIXYS+-+a+fully+automated%2C+three-reactor+high-pressure+radiosynthesizer+for+development+and+routine+production+of+diverse+PET+tracers%5BTitle%5D)+AND+%22European+Journal+of+Nuclear+Medicine+and+Molecular+Imaging+%28EJNMMI%29+Research%22%5BJournal%5D)">ELIXYS - a fully automated, three-reactor high-pressure radiosynthesizer for development and routine production of diverse PET tracers.</a> European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (EJNMMI) Research. 3 (1), 52(2013).</li>
<li>Claggett, S. B., Quinn, K., Lazari, M., Esterby, J., Esterby, M., van Dam, R. M. <a target="_blank" href="https://scholar.google.com/scholar?cluster=11279863225768519702&hl=en&oi=scholarr">A new paradigm for programming and controlling automated radiosynthesizer.</a> Journal of Nuclear Medicine. 53 (suppl. 1), 1471-1471 (2012).</li>
<li>Claggett, S. B., Quinn, K. M., Lazari, M., Moore, M. D., van Dam, R. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Simplified+programming+and+control+of+automated+radiosynthesizers+through+unit+operations%5BTitle%5D)+AND+%22European+Journal+of+Nuclear+Medicine+and+Molecular+Imaging+%28EJNMMI%29+Research%22%5BJournal%5D)">Simplified programming and control of automated radiosynthesizers through unit operations.</a> European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (EJNMMI) Research. 3, 53(2013).</li>
<li>Lazari, M., et al. <a target="_blank" href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4530021/">Fully Automated Production of Diverse 18F-Labeled PET Tracers on the ELIXYS Multireactor Radiosynthesizer Without Hardware Modification.</a> Journal of Nuclear Medicine Technology. 42 (3), 203-210 (2014).</li>
<li>Lazari, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Fully-automated+synthesis+of+16%CE%B2-18F-fluoro-5%CE%B1-dihydrotestosterone+%28FDHT%29+on+the+ELIXYS+radiosynthesizer%5BTitle%5D)+AND+%22Applied+Radiation+and+Isotopes%22%5BJournal%5D)">Fully-automated synthesis of 16β-18F-fluoro-5α-dihydrotestosterone (FDHT) on the ELIXYS radiosynthesizer.</a> Applied Radiation and Isotopes. 103, 9-14 (2015).</li>
<li>Collins, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Production+of+diverse+PET+probes+with+limited+resources%3A+24+18F-labeled+compounds+prepared+with+a+single+radiosynthesizer%5BTitle%5D)+AND+%22Proceedings+of+the+National+Academy+of+Sciences%22%5BJournal%5D)">Production of diverse PET probes with limited resources: 24 18F-labeled compounds prepared with a single radiosynthesizer.</a> Proceedings of the National Academy of Sciences. 114 (43), 11309-11314 (2017).</li>
<li>Drake, C., et al. <a target="_blank" href="http://jnm.snmjournals.org/content/58/supplement_1/1.short">Enzymatic Radiofluorination of Biomolecules: Development and Automation of Second Generation Prosthetic on ELIXYS Radiosynthesizer.</a> Journal of Nuclear Medicine. 58 (supplement 1), 1(2017).</li>
<li>Gobbi, L. C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Identification+of+Three+Novel+Radiotracers+for+Imaging+Aggregated+Tau+in+Alzheimer%27s+Disease+with+Positron+Emission+Tomography%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Medicinal+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Identification of Three Novel Radiotracers for Imaging Aggregated Tau in Alzheimer's Disease with Positron Emission Tomography.</a> Journal of Medicinal Chemistry. 60 (17), 7350-7370 (2017).</li>
<li>Ippisch, R., Maraglia, B., Sutcliffe, J. <a target="_blank" href="http://jnm.snmjournals.org/content/57/supplement_2/275.short">Automated production of [18F]-F-Py-peptides.</a> Journal of Nuclear Medicine. 57, 275(2016).</li>
<li>Chen, H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((AMG+580%3A+A+Novel+Small+Molecule+Phosphodiesterase+10A+%28PDE10A%29+Positron+Emission+Tomography+Tracer%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Pharmacology+and+Experimental+Therapeutics%22%5BJournal%5D)">AMG 580: A Novel Small Molecule Phosphodiesterase 10A (PDE10A) Positron Emission Tomography Tracer.</a> Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 352 (2), 327-337 (2015).</li>
<li>Waldmann, C. M., et al. <a target="_blank" href="https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jlcr.3430">An Automated Multidose Synthesis of the Potentiometric PET Probe 4-[18F]Fluorobenzyl-Triphenylphosphonium ([18F]FBnTP).</a> Molecular Imaging and Biology. 20 (2), 205-212 (2018).</li>
<li>Ravert, H. T., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((An+improved+synthesis+of+the+radiolabeled+prostate-specific+membrane+antigen+inhibitor%2C+%5B18F%5DDCFPyL%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Labelled+Compounds+and+Radiopharmaceuticals%22%5BJournal%5D)">An improved synthesis of the radiolabeled prostate-specific membrane antigen inhibitor, [18F]DCFPyL.</a> Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals. 59 (11), 439-450 (2016).</li>
<li>Betthauser, T. J., et al. <a target="_blank" href="https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0969804317307625">Characterization of the radiosynthesis and purification of [18F]THK-5351, a PET ligand for neurofibrillary tau.</a> Applied Radiation and Isotopes. 130, 230-237 (2017).</li>
<li>Shu, C. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Novel+PET+probes+specific+for+deoxycytidine+kinase%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Nuclear+Medicine%22%5BJournal%5D)">Novel PET probes specific for deoxycytidine kinase.</a> Journal of Nuclear Medicine. 51 (7), 1092-1098 (2010).</li>
<li>Kim, W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((%5B18F%5DCFA+as+a+clinically+translatable+probe+for+PET+imaging+of+deoxycytidine+kinase+activity%5BTitle%5D)+AND+%22Proceedings+of+the+National+Academy+of+Sciences%22%5BJournal%5D)">[18F]CFA as a clinically translatable probe for PET imaging of deoxycytidine kinase activity.</a> Proceedings of the National Academy of Sciences. 113 (15), 4027-4032 (2016).</li>
<li>Barrio, M. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Human+Biodistribution+and+Radiation+Dosimetry+of+18F-Clofarabine%2C+a+PET+Probe+Targeting+the+Deoxyribonucleoside+Salvage+Pathway%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Nuclear+Medicine%22%5BJournal%5D)">Human Biodistribution and Radiation Dosimetry of 18F-Clofarabine, a PET Probe Targeting the Deoxyribonucleoside Salvage Pathway.</a> Journal of Nuclear Medicine. 58 (3), 374-378 (2017).</li>
<li>SOFIE. Sofie Probe Network. , Available from:
 <a target="_blank" href="http://www.sofienetwork.com/">http://www.sofienetwork.com/</a> (2018).</li>
</ol>

캘리포니아 대학의 Regents 제프리 콜린스와 R. 마이클 밴 Dam에 의해 발명 되었다 소피 기술을 라이센스 하 고 라이선스 거래의 일환으로 소피에 주식을 촬영 했습니다. 또한, R. 마이클 밴 Dam은 설립자와 소피아의 컨설턴트. 이 계약의 용어를 검토 하 고, 이해 충돌 정책에 따라 로스 앤젤레스가 주 대학에 의해 승인 되었습니다. 에릭 Schopf 및 크리스토퍼 드레이크 직원과 소피아의 주주 있습니다.

이 프로토콜 임상 등급 추적 배합의 생산을 달성 하기 수동 합성 프로토콜을 자동화 하는 경우 수행 해야 하는 기본 단계를 정의 합니다. 품질 관리 개발를 포함 하 여 전체 개발 주기 radiotracer [18F]에 의해 exemplified CFA (dCK 활동 영상)에 대 한. 특히 임상 사용에 대 한 추적 프로그램의 적합성을 보장 하기 위해 수정 자동된 합성을 지불 했다. 합성 수반 [18F] 불 소의 활성화, radiofluorination 선구자 분자, 중간 카트리지 정화, 보호 그룹 제거, 그리고 반 대리점 HPLC 정화 및 배합의 기본 프로세스 사출. 이러한 기본 프로세스 18F 라는 애완 동물 추적기의 대부분의 합성에 대 한 충분 한 표준 레 퍼 토리를 구성.
종합 설계, 하는 동안 선택 시 약 및 그들의 품질 보증의 임상 사용을 위해 특히 중요입니다. 모의 합성 (용만)를 수행 하 여 올바른 프로그래밍 및 적절 한 연결을 보장 하는 것은 방사능으로 합성을 수행 하는 경우 예기치 못한 오류를 제거 하는 것이 필수적. 이후 합성 최적화 (용 매, 볼륨, 금액, 온도, 반응 시간 및 정화 조건) 개발에 특정 애완 동물 추적 프로그램에 따라 다릅니다. 이 실험 동안 특정 초점 해야 될 났는 데, 얻을 수 있는 최종 제품의 화학 및 방사선 화학 순수성에으로 이러한 임상 사용에 대 한 엄격한 요구 사항을 충족 해야 합니다. 안정적으로 낮은 하지만 충분 한 활동 수확량에 순수한 제품을 생산 하는 합성 산발적으로 실패할 위험이 높은 저조한 프로세스를 일반적으로 기본 이다. 일단 합성은 적절 하 게 최적화 마지막 과정 (규제 요구 사항) 임상 적합성을 보장 하기 위해 유효성 검사 테스트를 받이 필요가 있다. 유효한 합성 방법 다음 임상 사용을 위한 애완 동물 추적기를 생산 하기 위해 사용할 수 있습니다. 종합 검증 방법 애완 동물 추적 때 표준 운영 절차를 철저 하 게 지켜져야 한다. 규정 준수를 보장 하기 위해, 소프트웨어는 합성을 시작 하려면 실행 을 클릭 한 후 주요 단계를 통해 사전 실행된 점검의 완료를 확인 하는 연산자를 프로그래밍 됩니다. 시스템 자동화 된 방식으로 합성을 수행 합니다, 하는 동안 정화 단계 수동 개입이 필요 합니다. 연산자 해야 합니다, 그리고 따라서 하 게 밀접 하 게 HPLC 정화 단계 동안 크로마 화면을 확인 하 고 수동으로 시작 및 중지 제품 분수 수집을 실시간으로 입력.
[18F] CFA 합성에 대 한 자동화 및 최적화 노력, 내 우리 암모늄 아세테이트 솔루션 및 EtOH 구성 된 주 사용 용 매 시스템을 사용 하 여 제품의 반 대리점 HPLC 정화 방법 간소화는 ; 우리의 이전 방법은 정화16후 용 매를 교환 하는 추가 단계가 필요 합니다. 이후 정립 과정, 따라서, 수준, 허용 하 고 있는 희석에 의해 달성 될 수 있다 그것의 isotonicity를 위해 수집 된 분수의 EtOH 콘텐츠 감소에 필요. 정립 단계 가변 볼륨 추가 NaCl 솔루션의 고 정화 제품 분수를 통해 정립 모듈 변수를 수 있도록 단일 제제 단위 작업의 구성 된 두 번째 프로그램을 사용 하 여 수행 했다 볼륨 HPLC 정화 후 얻은입니다. 수집된 제품 분수 볼륨 대신 일정 수를 설정 하는 경우 공식 단위 작업 독립적인 프로그램에 대 한 필요성을 피하고 주요 합성 프로그램에 포함 될 수 있습니다. 수동 개입을 피하기 위해 다른 접근 방법 정립 모듈의 모든 기능을 사용 하는 것 (예를 들어, 희석 물으로 순화 된 추적 프로그램, C18 고체 상 추출 카트리지를, 트랩, 그것을 씻어, EtOH의 고정 볼륨 elute 그리고 마지막으로, 염 분의 고정 된 양으로 희석).
자동화 및 임상 사용을 위한 합성 프로토콜 유효성 검사에 대 한 여기에 제시 된 기술 수 매우 일반적인 것입니다. Radiosynthesizer (ELIXYS)의 선택을 통해 다양 한 종합 자동화 고 검증 될 수 있습니다. 이 포함 하는 복잡 한 3 남 비 종합, 또는 고온 휘발성 용 매를 포함 하는 종합. 합성을 최적화 하는 것은 소프트웨어 프로그램의 매개 변수를 변경 하 여 얻을 수 있습니다. 신디사이저는 라디오 TLC 또는 라디오 HPLC 분석을 위한 샘플의 제거에 대 한 반응 선박 위치 등의 변경의 영향을 모니터링 하는 기능이 있습니다. 그러나, 시스템의 수정 없이 시스템 현재 허용 하지 않는 매우 낮은 시 볼륨 (~ 5-20 µ L), 중간 제품 증 류 법, 또는 [18F]의 처리의 처리에 대 한 AlF, 68가, 또는 다른 radiometals. 자동화 수동 합성 같은 단계를 포함 하 고 그들은 피할 수 없습니다, 경우 자동화 및 다른 radiosynthesizer 플랫폼으로 검증 될 수 있습니다.
이 작품은 [18F]의 자동된 생산을 위한 프로토콜의 개발에 초점을 맞추고 있지만 임상 사용, 다른 많은 애완 동물 추적기의 합성에 대 한 CFA 수 자동화 임상 생산에 적합 한 방식으로 같은 논리를 따라와 방법입니다. 여기에 제시 된 방법에 따라 우리는 또한 적응 시켰다 9-자동된 합성 (4-[18F] 플 루 오로-3-[hydroxymethyl] 부 틸) 구 아닌 ([18F] FHBG) 임상 사용을 위해 그것을 확인. 사용자 설정 프로토콜 소피 프로브 네트워크, 합성 프로그램을 공유 하기 위한 웹 포털에서에서 다운로드 및 관련 설명서 다른 radiopharmacy 사이트27중에 업로드할 수 있습니다. 이 지역 사회에서 노력의 중복을 피할 수 있으며 애완 동물 화상 진 찰을 포함 하는 멀티 센터 임상 연구를 용이 하 게 수 있습니다.

생물 학적 목표의 증가 배열을 동적으로 생활에 구상 될 수 있다를 통해 분자 이미징 적임 벧 전 과목 애완 동물1이미지 이전 주제에 주입 특정 radiotracers (분자 양전자 방출 방사성으로 표시)을 사용 하 여 특정 생물 학적, 약리 생화학, 프로세스의 비보에 분석을 제공 합니다. 다양 한 기초 과학 및 임상 연구2,3,4, 그리고 발견, 개발, 및 환자 치료5, 약물의 임상 사용에서 이러한 프로세스를 공부 하는 애완 동물의 증가 사용 6, 다양 한 radiotracers7,8에 대 한 수요를 이끌고 있습니다. radiochemist에 방사선 노출을 피하기 위해 그리고 이러한 단기 추적기의 재현 생산을 보장 하기 위해, 그들은 일반적으로 "핫 셀" 내부 운영 자동화 된 radiosynthesizer를 사용 하 여 제조 됩니다. 최근 radiosynthesizers 또한 간단 하 게 하 여 카세트9 radiotracers의 여러 종류를 준비 하는 유연성을 제공 하면서 임상 등급 제조 준수 작업을 단순화 하기 위해 일회용-카세트/키트 구조를 사용 하 여 . 그러나, 초기 임상 단계에는 일반적으로 자동된 radiosynthesis;을 수행할 수 없습니다 상용 카세트/키트 따라서, 애완 동물 의약품 제조 시설 cGMP 급 추적 프로그램 생산 기능 적당 한 시간 내 고 적당 한 비용에 구현 하는 시스템을 사용자 지정 하 고 투 한다. 따라서, radiosynthesizers 개발 되었다 카세트/키트 아키텍처 개발 및 추적기의 최적화 기능을 결합 하는.
ELIXYS 플렉스/화학 (ELIXYS)는 다양 한 시 약, 용 매, 및 반응 온도 호환성10유연한 카세트 기반 radiosynthesizer의 예입니다. 그것은 3 개의 반응 용기 있으며 동적으로 어떤 특정 합성 프로토콜11에 따라 유체 통로 구성 하는 로봇 메커니즘을 사용 하 여. 합성기 소프트웨어 끌어서 놓기 트랩 동위 원소, 동위 원소 Elute, 추가 시 약, 반응, 단위 작업 으로 다른 추적기에 대 한 합성 프로그램 (시퀀스)의 생성을 허용 그리고 증발12. 각 단위 작업 기간, 온도또는 압력 (압력)를 운전 하는 불활성 가스와 같은 연산자를 사용할 수 있는 프로그래밍 가능한 매개의 다양 한 있다. 각 단위 작업의 특성을 이해 함으로써 수동 합성 단위 작업 시퀀스로 쉽게 번역 될 수 있다 고 프로토콜13의 최적화 하는 동안 수정할 수 있습니다. ELIXYS 순수/폼 모듈과 함께, 통합된 시스템 자동된 정화 및 애완 동물 추적 프로그램의 정립도 수행할 수 있습니다. 이 radiosynthesizer를 사용 하 여, 우리가 이전에 보고 된 24 다른 18F 라는 추적기와 prosthetic 그룹11,,1415,16, 자동된 합성으로 뿐만 아니라 생체17, 시 약 및 시스템의 구성 안을 단순히 변경 하 여 자동된 효소 radiofluorination. 다른 사람 [18F] 자동된 합성 나타났습니다 neurofibrillary의 이미징에 대 한 RO695894818, prosthetic 그룹 [18F]의 자동된 합성 tangles F-평-TFP와 펩 티 드19의 후속 라벨 , 및 [18F]의 자동된 종합 AM580 (PDE10A) 포스 10a의 이미징에 대 한20. 또한, 여러 그룹 나타났습니다 추적기의 생산 등 4-[18F] 임상 사용을 위해 적당 한 Fluorobenzyl triphenylphosphonium ([18F] FBnTP) 미토 콘 드 리아 멤브레인 잠재적인21, [의 이미징에 대 한 18 전립선 특정 막 항 (PSMA)22, 그리고 [18F]의 이미징에 대 한 F] DCFPyL THK-5351 타우23의 이미징에 대 한.
이 문서에서 사용 하는 우리의 경험과 한 [18F] 어떻게 수동 radiosynthetic 절차 번역 될 수 있습니다 straightforwardly 그리고 급속 하 게 일상적인 생산 cGMP 지침에 적합 한 자동된 합성으로 설명 하기 위해 CFA. 추적 프로그램 [18F] CFA dCK 활동의 이미징에 대 한 설계 되었습니다. [18F]의 수동 radiosynthesis CFA 슈 외 에 의해 원래 기술 되었다 두 반응 용기, 중간 실리 카 카트리지 정화, 최종 HPLC 정화를 사용 하 여 프로시저로 24 단계 ( 보충 자료를 자세한 내용은 섹션 1 을 참조). 최근 체 외에서 및 전 임상 연구, dCK이 추적의 뛰어난 특이성 나타났습니다 그리고 처음에 인간 연구 유리한 biodistribution25나타났습니다. 넓은 규모 임상 연구를 [18F]의 감도 확인에 대 한 즉각적인 관심 있다 CFA 애완 동물 dCK 활동에서 변화와 장기적인 관심이이 추적 프로그램26의 잠재적인 임상 응용 프로그램을. T 세포 활성화를 방 아 쇠, DNA 손상 유도 하거나 dCK 종속 nucleoside 아날로그 prodrugs에 의존 하는 치료를 위한 유용한 biomarker 일지도 모른다. 특히, [18F] CFA Clofarabine 치료에 대 한 잠재적인 응답에 대 한 환자의의 계층을 사용 수 있습니다. [18F] CFA는 연구와 임상으로 전진 dCK 억제제의 개발도 용이 하 게 수 있습니다. 이 추적 프로그램은 수동으로 합성 되어 전통적으로, 이후 [18F] 안정적이 고 자동화 된 합성 필요 합니다 이러한 모든 연구 발전 CFA 임상 용으로 적합.
전 임상 연구16,이 프로토콜에 대 한 CFA 빌드 우리가 이전 [18F] 자동된 합성을 보고 이러한 노력에 추가 하 고이 트레이 서의 임상 생산에 필요한 추가 수정에 설명 합니다 완전 자동화 된 정화와 배합, 프로토콜 유효성 검사 및 품질 관리 테스트의 통합을 포함 하 여. 여기 설명 하는 일반적인 절차는 자동화 되 고 임상으로 적합 한 [18F] 합성 개발에 국한 되지 않습니다 CFA 개발 자동화 종합 기타의 임상 사용을 위해 적당 하 간단 방식으로 일반화 될 수 있다 하지만 radiotracers 불 소 18로 표시입니다.

<table><tbody><tr><td>ELIXYS FLEX/CHEM</td><td>Sofie (미국 캘리포니아주 컬버 시티)</td><td>1010001</td><td>Radiosynthesizer</td></tr><tr><td>Radiosynthesizer 카세트</td><td>Sofie (미국 캘리포니아주 컬버 시티)</td><td>1861030400</td><td>ELIXYS FLEX/CHEM</td></tr><tr><td>ELIXYS PURE/FORM</td><td>Sofie용</td> 카세트<td>1510001</td><td>Radiosynthesizer 정제 모듈</td></tr><tr><td>[O-18]H2O</td><td>IBA RadioPharma Solutions(미국 버지니아주 레스턴)</td><td>IBA입니다. SP.065</td><td>>90% 동위원소 순도</td></tr><tr><td>[F-18]불소 [O-18]H2O</td><td>UCLA</td><td>N/A</td><td>사이클로트론에서 생산(RDS-112; 지멘스; Knoxville, TN, USA)를 [O-18]H2O의 (p,n) 반응에 의해 생성한다. 하바르 포일과 함께 1mL 탄탈륨 표적을 사용하여 11MeV에서 폭격.</td></tr><tr><td>탈이온수</td><td>UCLA</td><td>N/A</td><td>는 18 M&Omega로 정제되었습니다. 0.1 &micro를 통과했습니다. m 필터</td></tr><tr><td>아세토니트릴(MeCN)</td><td>시그마-알드리치(미국 미주리주 세인트루이스)</td><td>271004</td><td>무수, 99.8%</td></tr><tr><td>에탄올(EtOH)</td><td>Decon Laboratories, Inc. (King of Prussia, PA, USA)</td><td>2701</td><td>무수, 200프루프</td></tr><tr><td>수산화나트륨(NaOH) 용액</td><td>Merck(미국 매사추세츠주 벌링턴)</td><td>1.09137.1000</td><td>1M 용액</td></tr><tr><td>염산(HCl) 용액</td><td>Fisher Chemical(미국 햄프턴))</td><td>SA48-500</td><td>1M 용액</td></tr><tr><td>에틸 아세테이트(EtAc)</td><td>피셔 케미컬(미국 뉴햄프턴)</td><td>E195SK-4</td><td>HPLC 등급</td></tr><tr><td>염화나트륨(NaCl)</td><td>피셔 케미컬(미국 햄프턴)</td><td>S-640-500</td><td>USP 등급</td></tr><tr><td>아세트산 암모늄</td><td>피셔 케미컬(미국 햄프턴)</td><td>A639-500</td><td>HPLC 등급</td></tr><tr><td>탄산칼륨(K2CO3)</td><td>피셔 케미컬(미국 햄프턴)</td><td>P-208-500</td><td>인증 ACS</td></tr><tr><td>CFA 전구체</td><td>CalChem Synthesis (San Diego, CA, USA)</td><td>N/A</td><td>Custom</td></tr><tr><td>synthesis Cryptand 222 (K222; Kryptofix 2.2.2)</td><td>ABX Advanced Biochemical Compounds (Radeberg, Germany)</td><td>800.1000</td><td>>99%</td></tr><tr><td>Sodium chloride (NaCl) 용액(식염수)</td><td>Hospira (Lake Forest, IL, USA)</td><td>0409-4888-02</td><td>0.9%, 주입용, USP grade</td></tr><tr><td>Silica cartridge</td><td>Waters (Milford, MA, USA)</td><td>WAT051900</td><td>Sep-pak Classic</td></tr><tr><td>Quaternary methylammonium (QMA) cartridge</td><td>Waters (Milford, MA, USA)</td><td>WAT023525</td><td>Sep-pak Light Plus</td></tr><tr><td>멸균 주사기 필터 (0.22 &마이크로; m)</td><td>Millipore Sigma (Burlington, MA, USA)</td><td>SLGSV255F</td><td>Millex-GV</td></tr><tr><td>Glass V-vial (5 mL)</td><td>Wheaton (Millville, NJ)</td><td>W986259NG</td><td>반응 용기에 사용</td></tr><tr><td>Septa</td><td>Wheaton (Millville, NJ)</td><td>224100-072</td><td>시약 바이알에 사용</td></tr><tr><td>Crimp cap</td><td>Wheaton (Millville, NJ)</td><td>224177-01</td><td>시약 바이알에 사용</td></tr><tr><td>Amber serum 바이알 (2 mL)</td><td>Voigt ( Lawrence, KS, USA)</td><td>62413P-2</td><td>시약 바이알에 사용</td></tr><tr><td>Magnetic stir bar</td><td>Fisher Scientific (Hampton, NH, USA)</td><td>14-513-65</td><td>반응 용기에 사용</td></tr></tbody></table>

양전자 방출 단층 촬영 (pet) radiotracer 합성 프로토콜의 임상 생산을 위한 자동화

Automation of a Positron-emission Tomography (PET) Radiotracer Synthesis Protocol for Clinical Production

새로운 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 추적기 개발 연구자와 임상 이미지는 점점 더 다양 한 생물학 목표 및 프로세스의 사용 이다. 그러나, 다른 추적기의 증가 radiopharmacies에서 그들의 생산에 대 한 문제를 만듭니다. 동안 역사적으로 그것은 사용자 정의 구성 radiosynthesizer와 각 개별 추적 프로그램의 반복된 생산에 대 한 핫 셀 실용적인, 그것은이 워크플로 변경 하는 데 필요한 되고있다. 각 추적기에 대 한 일회용 카세트/키트에 따라 최근 상업 radiosynthesizers 사용자 지정 추적 프로그램 관련 수정에 대 한 필요성을 제거 하 여 장비의 1 세트를 가진 여러 추적기의 생산을 단순화 합니다. 또한, 이러한 radiosynthesizers의 일부 개발 상용 키트를 구입 하는 것 뿐만 아니라 그들의 자신의 합성 프로토콜을 최적화 하는 연산자를 사용 합니다. 이 프로토콜에서 이러한 radiosynthesizers 중 하나에 새로운 애완 동물 추적 프로그램의 수동 합성을 자동화 하는 방법에 대 한 일반적인 절차를 설명 하 고 임상 등급 추적기의 생산에 대 한 검증. 예를 들어, ELIXYS radiosynthesizer, 애완 동물 추적 프로그램 개발 노력, 뿐만 아니라 일상적인 임상 프로브 제조 [18F]를 생산 하는 동일한 시스템에서 지원할 수 있는 유연한 카세트 기반 radiochemistry 도구 사용 Clofarabine ([ 18 F] CFA), vivo에서 deoxycytidine 키 니 아 제 (dCK) 효소의 활동을 측정 하는 애완 동물 추적기. 수동 합성 변환 다음 직관적인 화학 합성기 소프트웨어에서 지 원하는 "단위 작업"으로 번역 하는 기본적인 radiochemistry 프로세스에 합성 프로토콜 부셔 포함 됩니다. 이 작업 다음 빠르게 변환할 수 있습니다 자동된 합성 프로그램으로 드래그 앤 드롭 인터페이스를 사용 하 여 그들을 조립 하 여. 기본 테스트 후, 합성 및 정화 절차 원하는 수율 및 순도 달성 하기 위해 최적화를 해야 합니다. 일단 원하는 성능을 달성 종합의 유효성 검사 임상 사용을 위한 radiotracer의 생산에 대 한 적합성을 결정 하기 위해 수행 됩니다.

[18F]의 생산을 자동화 하는 방법 개발 되었다 CFA 그리고 3 유효성 검사 일괄 합성 했다. 합성, 정화, 그리고 [18F]의 정립 CFA 90 ±에 달성 했다 5 분 (n = 3)와 비-부패-수정 방사선 화학 수확량은 8.0 ± 1.4% (n = 3). 3 실행의 활동 수확량 3.24 GBq, 2.83 GBq 3.12 GBq, 각각 34.3 GBq, 41.8 GBq 41.1 GBq에서 시작 했다. 얻은 [18F] CFA 공식 전달 모든 품질 관리 테스트 (표 1). 현재 임상 시험을 지원 하기 위해 자동화 된 프로토콜 임상 등급 [18F] CFA의 생산을 위해 사용 됩니다.
<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always"><tbody>
<tr>
<td>품질 관리 데이터</td>
			<td rowspan="2">1을 실행 하는 유효성 검사</td>
			<td rowspan="2">2를 실행 하는 유효성 검사</td>
			<td rowspan="2">3을 실행 하는 유효성 검사</td>
		</tr>
<tr>
<td>["패스"에 대 한 요구 사항]</td>
		</tr>
<tr>
<td>외관</td>
			<td rowspan="2">패스</td>
			<td rowspan="2">패스</td>
			<td rowspan="2">패스</td>
		</tr>
<tr>
<td>[취소, 무색, 미 립 자 물질의 무료]</td>
		</tr>
<tr>
<td>EOS에서 방사능 농도</td>
			<td rowspan="2">213 MBq/mL</td>
			<td rowspan="2">210 MBq/mL</td>
			<td rowspan="2">MBq/180ml</td>
		</tr>
<tr>
<td>[≤ 740 MBq/mL @ EOS]</td>
		</tr>
<tr>
<td>pH</td>
			<td rowspan="2">6</td>
			<td rowspan="2">5.8</td>
			<td rowspan="2">6</td>
		</tr>
<tr>
<td>[5.0-8.0]</td>
		</tr>
<tr>
<td>하프 라이프</td>
			<td rowspan="2">115 분</td>
			<td rowspan="2">108 분</td>
			<td rowspan="2">112 분</td>
		</tr>
<tr>
<td>[105-115 분]</td>
		</tr>
<tr>
<td>방사선 화학 순수성</td>
			<td rowspan="2">99%</td>
			<td rowspan="2">99%</td>
			<td rowspan="2">99%</td>
		</tr>
<tr>
<td>[&gt; 95%]</td>
		</tr>
<tr>
<td>상대 보존 시간 (RRT) 방사선 화학 신원</td>
			<td rowspan="2">1.01</td>
			<td rowspan="2">1.01</td>
			<td rowspan="2">1.01</td>
		</tr>
<tr>
<td>[1.00 &lt; RRT &lt; 1.10]</td>
		</tr>
<tr>
<td>어 금 니 활동</td>
			<td rowspan="2">314 GBq/µmol</td>
			<td rowspan="2">&gt; 370 GBq/µmol</td>
			<td rowspan="2">&gt; 370 GBq/µmol</td>
		</tr>
<tr>
<td>[≥ 3.7 GBq / µ]</td>
		</tr>
<tr>
<td>최종 제품에 총 운반대 질량</td>
			<td rowspan="2">3.1 µ g</td>
			<td rowspan="2">&lt; 1 µ g</td>
			<td rowspan="2">&lt; 1 µ g</td>
		</tr>
<tr>
<td>[≤ 50 µ g/복용량]</td>
		</tr>
<tr>
<td>최종 제품에 총 불순물 질량</td>
			<td rowspan="2">ND</td>
			<td rowspan="2">ND</td>
			<td rowspan="2">ND</td>
		</tr>
<tr>
<td>[≤ 1 µ g 복용량 /]</td>
		</tr>
<tr>
<td>최대 허용 가능한 사출 볼륨 기반 총 캐리어 대량 ≤ 50 µ g/복용량과 총 불순물 대량 ≤ 1 µ g/복용량</td>
			<td>전체 일괄 처리</td>
			<td>전체 일괄 처리</td>
			<td>전체 일괄 처리</td>
		</tr>
<tr>
<td>GC에 의해 잔여 EtOH 콘텐츠</td>
			<td rowspan="2">8.90%</td>
			<td rowspan="2">9.50%</td>
			<td rowspan="2">9.60%</td>
		</tr>
<tr>
<td>[≤ 10%]</td>
		</tr>
<tr>
<td>GC에 의해 잔여 EtOAc 콘텐츠</td>
			<td rowspan="2">&lt; 1 ppm</td>
			<td rowspan="2">&lt; 1 ppm</td>
			<td rowspan="2">&lt; 1 ppm</td>
		</tr>
<tr>
<td>[≤ 5000 ppm]</td>
		</tr>
<tr>
<td>GC에 의해 잔여 MeCN 콘텐츠</td>
			<td rowspan="2">&lt; 1 ppm</td>
			<td rowspan="2">&lt; 1 ppm</td>
			<td rowspan="2">&lt; 1 ppm</td>
		</tr>
<tr>
<td>[≤ 410 ppm]</td>
		</tr>
<tr>
<td>색상 자리 테스트 하 여 잔여 K222</td>
			<td rowspan="2">패스</td>
			<td rowspan="2">패스</td>
			<td rowspan="2">패스</td>
		</tr>
<tr>
<td>[&lt; 50 µ g/mL]</td>
		</tr>
<tr>
<td>필터 멤브레인 무결성 테스트</td>
			<td rowspan="2">패스</td>
			<td rowspan="2">패스</td>
			<td rowspan="2">패스</td>
		</tr>
<tr>
<td>[버블 포인트 ≥ 50 psi]</td>
		</tr>
<tr>
<td>세균 독</td>
			<td rowspan="2">패스</td>
			<td rowspan="2">패스</td>
			<td rowspan="2">패스</td>
		</tr>
<tr>
<td>[≤ 175 EU/일괄]</td>
		</tr>
<tr>
<td>감마 분광학에 의해 radionuclidic 순도</td>
			<td rowspan="2">패스</td>
			<td rowspan="2">패스</td>
			<td rowspan="2">패스</td>
		</tr>
<tr>
<td>[&gt; 99.5%]</td>
		</tr>
<tr>
<td>불 임</td>
			<td rowspan="2">패스</td>
			<td rowspan="2">패스</td>
			<td rowspan="2">패스</td>
		</tr>
<tr>
<td>[USP &lt; 71 &gt; 요건]</td>
		</tr>
</tbody></table>표 1: 품질 관리 (QC) 테스트 데이터 3 유효성 검사 일괄 처리에 대 한 요약. EOB 폭격;의 끝 = EOS의 합성; 끝 = ND = 검색.
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/58428/58428fig1.jpg"> 그림 1: [18F] CFA radiosynthesis 계획. MMT = Monomethoxytrityl. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/58428/58428fig1large.jpg" target="_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.</a>
<img alt="Figure 2" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/58428/58428fig2.jpg"> 그림 2: 단위 작업의 자동된 시퀀스에 수동 합성의 번역. (A)이이 패널 [18F] 수동 합성에서 고급 단계에 대 한 개요를 제공 CFA. (B)이이 패널의 각 상위 단계를 수행 하는 데 필요한 기본적인 절차를 보여줍니다. (C) 기본적인 절차를 수행 하는 데 사용 하는 Radiosynthesizer 전용 장치 작업 카드 표시 됩니다. 매개 변수 값의 그것의 자신의 세트가 각 단위 작업 (밑줄이로 표시)는 소프트웨어를 통해 구성 됩니다. 표기법 "R1"와 "r 2" 나타냅니다 반응 용기 # 1과 #2, 각각. 시 약 수에 해당 하는 시 약은 그림 4에서 식별 됩니다. 일련의 단위 작업 시퀀스 로 저장 하 고 자동된 합성을 수행 하는 소프트웨어에 의해 실행. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/58428/58428fig2large.jpg" target="_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.</a>
<img alt="Figure 3" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/58428/58428fig3.jpg"> 그림 3: 합성 프로그램을 만드는 radiosynthesizer (ELIXYS) 소프트웨어 인터페이스의 스크린샷. 단위 작업은 드래그 앤 드롭 인터페이스를 사용 하 여 슬라이드 에서 원하는 순서로 배치 됩니다. 이 화면에서 반응 단위 작업을 선택 하 고 편집 가능한 매개 변수 값의 화면의 주요 부분에 표시 됩니다. 이 예제에서는 fluorination 반응 활성 감동과 10 분 동안 반응 배 (봉인) 120 ° C에서 # 1에에서 실시 됩니다. 반응 시간이 경과한 후 선박 35 ° C에 냉각 될 것 이다. 다른 단위 작업에 대 한 프로그램 될 수 있는 매개 변수 값의 세부 정보는 보충 자료, 제 3에 나와 있습니다. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/58428/58428fig3large.jpg" target="_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.</a>
<img alt="Figure 4" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/58428/58428fig4.jpg"> 그림 4: 시 약 구성 화면의 스크린샷. [18F] CFA 합성 시퀀스에 대 한 모든 시 약은 일회용 카세트 #1, 구성 요소 선택 영역에 강조 표시 됩니다에 로드 됩니다. 여기에 설명 된 [18F] CFA 합성에 대 한 Eluent 는 K2CO3 의 1.0 mg + MeCN, 전조 의 H2O/0.5 mL의 0.4 ml에서 K222의 5.0 mg MeCN, 0.6 mL에 CFA 전조의 6mg 이며 HPLC 모바일 단계 85:15 v 에탄올: /v 25 m m 암모늄 아세테이트입니다. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/58428/58428fig4large.jpg" target="_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.</a>
<img alt="Figure 5" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/58428/58428fig5.jpg"> 그림 5: Radiosynthesizer 설정 [18F]의 합성에 대 한 CFA. (A) 이것은 카세트 유체 경로, 카트리지, 연결 및 전송 연결 회로도 정화/배합 모듈에 radiosynthesis 모듈에서 최종 조 제품. (두 모듈 단일 컴퓨터와 소프트웨어 인터페이스 제어 됩니다.) (B) [18F] CFA 합성에 대 한 준비 후 핫 셀 내부 radiosynthesizer의 사진입니다. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/58428/58428fig5large.jpg" target="_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.</a>
<img alt="Figure 6" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/58428/58428fig6.jpg"> 그림 6: 정화/배합 모듈 제어 인터페이스의 스크린샷. 이 화면은 합성 설치 하는 동안 수동으로 HPLC 및 배합 하위 시스템을 제어 하는 연산자에 의해 액세스 됩니다. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/58428/58428fig6large.jpg" target="_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.</a>
<img alt="Figure 7" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/58428/58428fig7.jpg"> 그림 7: 미리 실행된 검사 화면. 운영자는 시스템에 설치 된 카세트의 일련 번호를 입력 하 고 시스템이 제대로 구성 되었으며 합성에 대 한 준비를 위해 각 항목을 확인 해야 합니다. 이러한 섹션 이외에 연산자 또한 메시지가 이름 및 합성의 설명 (제 1)을 실행 하 고 모든 시 약 사용 (제 2)에 대 한 번호와 모든 원자로 비디오 피드 제대로 작동을 확인 하도록 요청 (6 절). <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/58428/58428fig7large.jpg" target="_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.</a>
<img alt="Figure 8" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/58428/58428fig8.jpg"> 그림 8: 스크린샷 [18F] CFA 합성 시퀀스를 실행 하는 동안 radiosynthesizer 소프트웨어의. 소프트웨어는 필름 스트립 지역에서 단위 작업의 순서를 표시합니다. 완료 된 작업은 회색 및 흰색으로 강조 표시, 회색, 강조 표시 되어 현재 작업 하 고 곧 작업 어두운 회색에 표시 됩니다. 화면의 중심 영역 현재 시스템 상태 (원자로 비디오 피드 및 센서 데이터)로 서 어떤 하위 명령을 실행 되, 포함 한 활성 단위 작업의 상태를 보여 줍니다. 이 특정 반응 단위 작업이 fluorination 반응. 온도 영역에서 원자로의 현재 온도 (프로그램) 대상 온도 옆에 표시 됩니다. 아래, 활동 영역에는 반응 단계와 관련 된 세 가지 센서에서 방사선 센서 값 표시 됩니다. 마지막으로, 왼쪽에 피드 비디오 원자로 유리병의 라이브 보기를 보여줍니다. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/58428/58428fig8large.jpg" target="_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.</a>
<img alt="Figure 9" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/58428/58428fig9.jpg"> 그림 9: 스크린샷 [18F]의 합성 중 정화 단위 작업을 실행 하는 동안 radiosynthesizer 사용자 인터페이스의 CFA. 는 UV 검출기 및 방사선 검출기 정화/배합 모듈의 출력을 실시간으로 중앙 그래프에 표시 됩니다. 추가 피드백 검출기 및 HPLC 펌프에서 스크린의 오른쪽에 표시 됩니다. 연산자는 피크가 나타나기 시작 하는 때 일시적으로 제품 을 선택 하 고 다음 완전 한 피크를 본 후 다시 폐기물 전환 제품 피크를 수집 합니다. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/58428/58428fig9large.jpg" target="_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.</a>

양전자 방출 단층 촬영 (PET) 이미징 사이트 여러 초기 임상 연구 실험에 관련 된 강력 하 고 다재 다능 한 radiotracer 제조 능력을 필요 합니다. Radiotracer [18F]를 사용 하 여 Clofarabine 예를 들어, 우리 자동화 radiotracer 유연한, 카세트 기반 radiosynthesizer를 사용 하 여 합성 하 고 합성 임상 사용에 대 한 유효성을 검사 하는 방법을 보여 줍니다.

양전자 방출 단층 촬영 (PET) Radiotracer 합성 프로토콜의 임상 생산을 위한 자동화

The development of new positron-emission tomography (PET) tracers is enabling researchers and clinicians to image an increasingly wide array of biological ...

이 방법은 생물학, 방사선 화학 및 핵 의학 분야의 연구원들이 기본 연구 및 임상 응용 을 위한 단기 양전자 방출 단층 촬영 추적기의 생산을 자동화하는 데 도움이 될 수 있습니다. 방사성 화학 합성 자동화의 주요 장점은 합성 공정을 표준화하고, 반복 생산을 가능하게하고, 합성 신뢰성을 향상시키고, 방사선 노출로부터 화학자로부터 화학자로부터 보호하는 것입니다. 단일 유연한 방사성 합성기를 사용하여, 다중 상이한 양전자 방출 단층 촬영, 또는 PET 트레이서, 임상 사용에 적합한, 단일 열세포 내에서 제조될 수 있다.자동화 된 합성의 성공을 보장하기 위해, 방사성 핵종이 방사성 합성기에 도입되기 전에 설정 절차 중에 세심한주의를 기울이는 것이 중요합니다. PET 트레이서 불소-18 라벨클로파라빈 또는 CFA에 대한 자동 합성 프로그램을 생성하기 위해, 전구체는 먼저 건조 활성화 불소-18과 반응하여 최종 화합물을 형성하는 보호 군의 제거를 형성한다. 종이와 펜을 사용하여 수동 합성을 상위 단계단계로 나누고 높은 수준의 단계를 개별 적인 기본 필수 프로세스로 나눈 다음 각 프로세스를 신디사이저 소프트웨어에서 제공하는 개별 단위 작업으로 매핑합니다.radiosynthesizer 프로그래밍 인터페이스를 사용하여 메뉴, 시퀀스 및 새 시퀀스를 클릭하여 빈 프로그램을 만들어 식별된 각 장치 작업및 해당 매개 변수를 순서대로 프로그래밍합니다. 유닛 작동 3에서 불소 증발의 경우, 증발 동작을 필름스트립 뷰로 드래그하고 질소 스트림의 사용, 온도, 지속 시간 및 원하는 압력의 반응기를 입력합니다. 유닛 조작 8에 전구체 추가의 경우 추가 작업을 필름스트립 뷰로 드래그합니다.단위 작동 9에서 불소 반응의 경우, 필름 스트립 보기에 반응 동작을 드래그하고 매개 변수를 조정합니다. 자동화 된 합성을 설정하려면, 방사성 합성기에 전원, 각 새로운 일회용 카세트의 딥 튜브가 똑바로 아래로 가리키는 것을주의. 카세트를 원자로 1번 과 2번 위치에 설치합니다.자기 교반 바가 있는 반응 용기를 삽입한 후, 다이어그램에 따라 시약 바이알을 카세트에 설치하고 카세트 1번의 W1 위치에 빈 산소-18 수질 회수 유리병을 설치한다. QMA 카트리지를 카세트 넘버 원에 연결합니다. 그리고 카세트 번호 1과 번호 2 사이의 실리카 카트리지.이어서, 정제 모듈의 고압 액체 크로마토그래피 또는 HPLC 시스템에 카세트 2호의 출력을 연결한다. 카세트 튜빙 연결이 회로도와 일치하는지 확인한 후, 카세트 튜빙이 로봇 의 움직임을 방해할 수 있는 내부에 걸려 있지 않은지 확인합니다. 카세트 1번의 불소-18 입력 라인에 사이클로트론에서 불소-18 소스 라인을 연결합니다.합성을 시작하기 전에 정화 제형 하위 시스템을 평형화하려면 HPLC를 선택하여 정화 제형 모듈 제어 페이지를 입력합니다. 기본적으로 정화 탭이 이미 선택됩니다. 정의된 용매 조성물에서 유량을 분당 5밀리리터로 설정합니다.그리고 정화 열 위치를 설정합니다. 동위 원소 모드에서 HPLC 펌프를 10분 이상 켜고 제품 라인과 모든 분획 수집 라인을 각각 1분 동안 이동식 위상으로 헹구십시오. 그런 다음 주사기를 사용하여 각 HPLC 샘플 루프와 HPLC 샘플 루프 전송 튜브를 모바일 단계의 10 밀리리터로 수동으로 헹구는 다.제형 서브시스템을 프라임하기 위해, 정제제 제형 제어 페이지의 제형 탭을 엽니다. 농축염화 나트륨을 프라이밍하려면 엘루트 탭을 엽니다. 초기화를 클릭하여 주사기 펌프를 초기화하고 농축염화 나트륨 5밀리리터를 분배합니다.0.9%의 식염수를 선택하려면 재구성 탭을 선택하고 식염수 5밀리리터를 분배합니다. 다음으로, 정제제 서브시스템의 전면으로부터 제품 및 최종 제품 라인을 T-연결에 연결한다. T-연결의 출력을 미리 조립된, 환기, 멸균, 빈 유리알에 필터와 연결하고 유리병을 차폐 납 돼지에 넣습니다.다음으로 카세트 날개 손잡이를 회전하여 카세트를 제자리에 고정시하십시오. 계측기에서 드와르를 제거합니다. 차가운 함정을 비우고 데와르에 알코올을 넣고 드라이 아이스를 천천히 넣습니다.마지막으로, 차가운 트랩과 드와르를 신디사이저에 다시 설치하고 뜨거운 셀 도어를 닫습니다. 합성 프로그램을 실행하려면 시퀀스 탭을 열고 불소-18 CFA 프로그램을 선택하고 클릭하고 실행합니다. 사전 실행 체크리스트의 각 항목을 주의 깊게 검토하고 각 항목이 완료된 지 확인합니다.그런 다음 소프트웨어를 클릭하고 계속하여 설정이 완료되어 있는지 확인하고 자동화된 합성을 시작합니다. 계속하려면 설정을 주의 깊게 검토하여 모든 것이 제대로 연결되어 있는지 확인합니다. 방사가 신디사이저로 전달되면, 열세포 내의 방사선 장 때문에 더 이상 수동 조작이 불가능합니다.불소-18 트래핑 작업 중에 사이클로트론으로부터 활동을 전달할 때 팝업이 나타납니다. 이 경우, 사이클로트론으로부터 불소-18을 전달하고 방사선 센서를 모니터링하여 불소가 QMA 카트리지에 갇혀 있는 것을 확인한다. 자동 프로그램을 계속 계속 클릭하고 시각적 피드백, 센서 판독값 및 카운트다운 타이머를 통해 실시간으로 합성을 모니터링할 수 있습니다.3개의 단위 작동에서, 반응 용기내의 액체는 F-18 불소를 건조시키고 활성화하기 위해 증발된다. 온도, 남은 시간 및 남은 액체 수준을 인터페이스에서 모니터링할 수 있습니다. 유닛 작동 8에서 전구체 용액 바이알을 집어 들고 카세트 1번의 로딩 위치로 이동한다.이때 내용물들은 반응 용기에 전달됩니다. 반응 용기의 남은 시간 및 액체 수준은 인터페이스에서 모니터링될 수 있다. 단위 작동 9에서, 반응 용기는 감광 반응을 수행하기 위해 밀봉 및 가열된다.반응 용기 내용물의 온도 및 남은 시간뿐만 아니라 인터페이스에서 모니터링할 수 있다. 단위 작동(10)에서, 딥 튜브는 반응 용기에 삽입되고 내용물이 실리카 카트리지를 통해 전달되어 중간체의 정화를 한다. 나머지 시간, 반응 용기에 남아 있는 액체의 수준 및 카트리지에 인접한 방사선 검출기는 인터페이스에서 모니터링될 수 있다.최종 정화 장치 작업 단계에서 제품 피크가 방사선 검출기 크로마토그램에 나타나기 시작했을 때, 선택, 제품. 방사선 검출기 크로마토그램 피크가 기준선으로 반환되면, 폐기물을 선택하여 HPLC 하위 시스템의 흐름 경로를 폐기물 용기로 전환합니다. 제형 프로그램을 설정하려면 시퀀스 탭 하에서 불소-18 CFA 제형 프로그램을 열고 프로그램을 실행한다.이 시스템은 멸균 필터를 통해 최종 멸균 제품 유리병에서 수집된 정제된 제품 분획을 희석시키고 염화나트륨및 식염수로 희석하여 제형의 동위성을 보장한다. 최종 제품을 검색하려면 핫 셀 도어를 열고 제품 유리병에서 바늘을 분리하고 핫 셀에서 제조 된 제품 유리병을 제거하십시오. 그런 다음 무균 절차를 사용하여 필요한 품질 관리 테스트를 수행하기 위해 샘플을 제거합니다.신디사이저를 종료하려면 전원 버튼을 클릭합니다. 팝업 창은 시스템에 전원을 끌 수 있는 시기를 나타냅니다. 그런 다음 적절한 차단 밸브를 닫아 압축 공기 및 불활성 가스 공급을 끄고, 열전지의 잔류 방사능이 다른 합성을 수행하기 전에 안전한 수준으로 부패할 수 있도록 합니다.얻어진 불소-18 CFA 제형은 모든 품질 관리 테스트를 통과하였다. 이러한 대표적인 검증 실행에서, 합성, 정제 및 제형은 평균 110분 만에 달성되었으며, 비부패 교정 방사성화학 수율은 거의 8%였지만, 이 절차를 사용하여 임상용 트레이서를 생성하는 동안, 설정이나 준비 단계를 놓치지 않도록 신중하게 따라야 하는 서면, 표준 수술 절차를 만들어야 한다. 이 일반적인 절차에 따라, 많은 다른 방사선 추적자의 합성은 쉽게 자동화 될 수있다, 현재로의 전환을 용이하게, 좋은 제조 관행 준수 생산을 인간의 임상 시험 또는 임상 치료.방사능으로 일하는 것이 위험할 수 있다는 것을 잊지 마십시오. 노출 모니터링, 적절한 차폐 및 안전 절차와 같은 시설 조치가 마련되어야 합니다. 방사선 안전 책임자와 항상 긴밀하게 협력하십시오.

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Research

연구

JoVE Journal

Chemistry

화학

출처: Jamadar, S. 외. al. 인간 뇌의 높은 시간 분해능 양전자 방출 단층 촬영을 위한 방사성 추적자 투여: FDG-fPET에 적용. J. Vis. 경험. (2019년)이 비디오는 양전자 방출 단층 촬영(PET)을 사용하여 뇌 포도당 대사를 정량화하는 방법을 보여줍니다. 참가자는 스캔하는 동안 추적자 F-18 플루오로데옥시글루코스(FDG)를 주입받습니다. FDG는 활성 뉴런에 축적되고 F-18 붕괴 시 양전자를 방출합니다. 이 양전자는 전자와 상호 작용하여 PET 스캐너에서 감지한 광자를 생성하여 고해상도 뇌 활동 지도를 생성합니다.

방사성 추적자를 사용한 인간 뇌의 양전자 방출 단층 촬영 이미징

우리는 [ 18 F] 3F4AP의 반자동 방사 화학 합성과 품질 관리 절차를 입증합니다.

자동 방사 화학 합성 [<sup&gt; 18</sup&gt; F] 3F4AP : 결절성 탈수 초성 질환 이미지 진단용 PET 트레이서

여기서, 우리는[11C]SNAP-7941의 완전 자동화된 방사성 라벨링 및 P-gp 발현 및 비발현 세포에 대한 이 PET-추적자의 실시간 역학의 분석을 위한 프로토콜을 나타낸다.

[11C]SNAP-7941의 자동 합성및 실시간 역학 평가의 기술적 측면

당사는 고체 상 추출 카트리지를 사용하여 양전자 방출 단층 촬영(PET)에 대한 임상적으로 관련된 추적기를 생산하기 위해 효율적인 탄소 11 방사성 라벨링 기술을 보고합니다. 11세 C-메틸화제는 전구체와 연속용출로 미리 로드된 카트리지를 통과하여 높은 방사성 화학적 수율에서 화학적 및 방사성 화학적으로 순수한 PET 트레이서를 제공합니다.

PET 트레이서 생산을 위한 고체 상 11C-메틸화, 정제 및 제형

이 방법은 시약의 나노몰 양을 사용하여 방사성 의약품의 신속하고 경제적 최적화를 위해 액적 화학 반응을 기반으로 하는 새로운 고처리량 방법론의 사용을 설명합니다.

물방울 배열을 사용하여 방사성 화학 반응의 최적화

여기에서는 트립토판 대사를 연구하기위한 양전자 방출 단층 촬영 이미징 제 인 1-(2-[18F]Fluoroethyl)-L-트립토판의 방사 합성을 설명하며, 우수한 방사 화학적 수율, 높은 거울상 이성질체 과잉 및 높은 신뢰성을 갖춘 방사선 화학 합성 시스템에서 1 포트, 2 단계 전략을 사용합니다.

1-(2-[18F]플루오로에틸)-L-트립토판의 방사 합성 1-포트, 2단계 프로토콜 사용

이 논문은 새로운 방사성 표지 프로브(즉, 68Ga-표지된 나노바디 NM-02)의 방사선 합성, 제형, 품질 관리 및 이종 이식 모델에서 소동물 PET/CT 이미징에 사용하는 방법에 대해 설명합니다.

68ga 표지 나노 분자의 방사선 합성, 품질 관리 및 소동물 양전자 방출 단층 촬영 이미징

이 프로토콜은 "루프 방법"[11C]메틸화를 통해 4개의 탄소-11 방사성 추적자를 준비하는 자세한 절차를 제시합니다. [11C]ER-176을 3개의 추가 방사성 추적자([11C]MRB, [11C]mHED 및 [11C]PiB)에 대한 데이터와 함께 합성하는 절차를 설명합니다. 루프 방법은 전통적인 반응 용기 [11C] 메틸화에 대한 증가된 방사성 화학적 수율로 효율적인 합성을 제공합니다.

Enhancing Efficiency and Radiolabeling Yields of Carbon-11 Radioligands for clinical research with the loop method(루프 방법을 사용한 임상 연구를 위한 탄소-11 방사성 리간드의 효율성 및 방사성 표지 수율 향상)

이 연구는 섬유아세포 활성화 단백질의 PET 이미징을 위해 GAIA V2 신디사이저를 사용한 [68Ga]Ga-3BP-3940 생산을 위한 자동화 프로세스를 설명합니다. 3개의 테스트 배치에 대해 수행된 품질 관리 테스트의 결과도 제공됩니다.

종양 미세환경의 PET 이미징을 위한 합성 모듈에서 [68Ga]Ga-3BP-3940의 자동 제조

방법은 식물 추출물의 박층 크로마토 그래피 (T​​LC) 분리 및 항균 대사 물질을 식별하는 접촉 bioautography에 대해 설명합니다. 방법은 소의 반추위 네이티브 하이퍼 암모니아를 생산하는 박테리아 (HAB)를 억제 레드 클로버 페놀 화합물의 심사에 적용됩니다.

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배우세요 PET 방사성표지자 자동 합성 프로토콜을 사용하여 [18F]Clofarabine의 임상 생산을 수행하는 방법을 알아보세요. 이 기술은 방사화학자의 안전성과 합성 재현성을 향상시킵니다.

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