Name: Α-Imino γ-Lactones의 Organocatalytic Cycloadditions 및 Alkylidene Pyrazolones 통해 마약 같은 Bispirocyclic 장비의 효율적인 건설 (동영상) | JoVE Journal
Uploaded: 2019-02-07T15:00:00.000+00:00
Duration: 10 min 17 s
Description: 학습하세요 유기촉매 1,3-쌍극자환화반응을 이용한 바이스피로사이클릭 화합물의 비대칭 합성법. 두 개의 카이럴 중심을 가진 복잡한 골격을 한 단계에서 효율적으로 구축하여 생물학적 활성을 지닌 천연물 합성에 응용할 수 있습니다.

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저자는 크게 국립 자연 과학 재단의 중국 X.C. (No. 21708051) 로부터 재정 지원을 주셔서 감사합니다.

주의: 사용 하기 전에 모든 관련 물질 안전 데이터 시트 (MSDS)를 참조 하십시오. 화학 제품 및 용 매 사용 시 약 등급의 고 추가 정화 없이 사용 되었다. 모든 반응 공기 또는 습기에 민감한 시 약 또는 중간체는 아르곤 분위기에서 수행 했다.
1. α-Arylidiene Pyrazolinone 종 준비
<ol><li>
준비 pyrazolones
	<ol>
<li>실 온에서 졸업된 실린더에서 250 mL 둥근 바닥 플라스 크에 빙 초 산 40 mL를 추가 합니다. 히드라 진 (상응 하는 1, 1.58 mol/L)와 메 틸 acetoacetate (상응 하는 1, 1.58 mol/L)를 추가 하는 동안 솔루션을 저 어. 환류 콘덴서와 플라스 크를 장비. 참고:이 농도 더 낮은 농도 느린 반응 속도에 이르게 하기 때문에 사용 됩니다.</li>
		<li>반응 플라스 크 3 h 교 반 하면서 기름 목욕에서 120 ° C에가 열. 반응 플라스 크 온도 아래로 냉각 후 바, 저 어 바 검색기를 사용 하 여 자기 볶음을 제거 합니다. 60 ° c.에서 회전 증발 기를 사용 하 여 반응 혼합물을 집중 부정적인 압력 때문에 반응 혼합물을 흘리 고 하지 마십시오.</li>
		<li>반응 플라스 크에 이온된 물 20 mL를 추가 하 고 솔루션 separatory 깔때기로 전송. 수성 층 3 추출 에틸 아세테이트 (30 mL) x. Separatory 깔때기에 유기 레이어를 결합 하 고 그들을 씻어 소금물 (50 mL)와 2 배.</li>
		<li>결합 된 유기 레이어 무수 나트륨 황산 1 h 동안 건조 하 고, 다음, 중력 여과 의해 황산 나트륨을 제거.</li>
		<li>감압 및 35 ° c.에서 회전 증발 기에 용 매를 제거</li>
		<li>모든 용 매를 제거한 후 섹션 4 수행할 때 pyrazolone 종을 적용 됩니다.</li>
	</ol>
</li>
	<li>
준비 Α-Arylidiene Pyrazolinones
	<ol>
<li>Pyrazolone (1 동등한, 0.49 mol/L), benzaldehyde (1 동등한, 0.49 mol/L), 마그네슘 산화물 (0.5 g, 0.6에 해당), 그리고 자석 저 어 바 N2 분위기에서는 오븐 건조 100 mL 둥근 바닥 플라스 크에 추가 합니다.</li>
		<li>밀폐 주사기를 사용 하 여 반응 플라스 크를 무수 이기 (40 mL)을 추가 하 고, 환류 콘덴서와 플라스 크를 장비. 반응 플라스 크 12 h 교 반 하면서 기름 목욕에서 120 ° C에가 열.</li>
		<li>석유 에테르: 에틸 아세테이트를 사용 하 여 얇은 층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 반응의 진행 상황을 모니터링 (2:1 [v/v], 보존 인자 Rf = 0.86)는 eluent로.</li>
		<li>Pyrazolone의 완전 한 소비 후 실 온까지 반응 플라스 크를 냉각 하십시오. Celite 플러그를 통해 산화 마그네슘을 필터링 합니다.</li>
		<li>감소 된 압력 및 35 ° c.에서 회전 증발 기를 사용 하 여 초과 이기를 제거 칼럼 크로마토그래피 원유 제품을 제공 하기 위해 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (10:1 8:1 [v/v])를 방출 하는 실리 카 젤에 의해 찌 꺼 기를 정화.</li>
		<li>100 mL 삼각 플라스 크 자석 볶음 바 장착으로 원유 제품을 추가 하 고, 95% 에탄올의 최소 볼륨 추가. 핫 플레이트에 플라스 크를 놓고 전체 솔리드 그냥 해산 때까지 부드러운 종 기를 가져. 핫 플레이트에서 플라스 크를 천천히 어떤 동요 없이 그것을 냉각. 참고: 때 혼합물은 실내 온도에 냉각은, 해당 α-arylidiene pyrazolinone 순수한 결정으로 형성 된다.</li>
	</ol>
</li>
</ol>2. α-imino γ-lactones 종 합성
<ol><li>Α-아미노-γ-butyrolactone hydrobromide (1 동등한, 0.41 mol/L), 황산 마그네슘 (1 동등한, 0.41 mol/L), triethylamine (상응 하는 1, 0.41 mol/L), 그리고 자석 저 어 바 N2 분위기에서는 오븐 건조 100 mL 둥근 바닥 플라스 크에 추가 합니다.</li>
	<li>밀폐 주사기를 사용 하 여 반응 플라스 크를 무수 dichloromethane 36 mL를 추가 합니다. 반응 혼합물 1 h. 추가 해당 thiophene-2-carbaldehyde에 대 한 실 온에서 (1.1 상응, 0.45 mol/L) 솔루션에 저 어 하 고 또 다른 12 h 동안 저 어.</li>
	<li>TLC, lactone 종의 완전 한 소비 발생 했습니다 때까지 eluent으로 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (4:1 [v/v])를 사용 하 여 및 다음, 필터는 필터 종이 사용 하 여 30−50 μ m의 기 공 크기와 반응 혼합물에서 반응의 진행 상황을 모니터링 합니다.</li>
	<li>이온된 수의 5 mL 결과 혼합물에 추가 하 고 수성 단계 로부터 유기 레이어를 분리. 2 수성 단계 추출 dichloromethane (30 mL) x. Separatory 깔때기에 유기 레이어를 결합 하 고 그들을 씻어 소금물 (50 mL)와 2 배.</li>
	<li>결합 된 유기 레이어 무수 나트륨 황산 1 h 동안 건조 한 다음, 중력 여과 의해 황산 나트륨을 제거. 감압 및 35 ° c.에서 회전 증발 기에 용 매를 제거</li>
	<li>모든 용 매를 제거한 후 섹션 4 수행할 때 α-Imino γ-lactones 종을 적용 됩니다.</li>
</ol>3. bifunctional squaramide 촉매 C519 합성
참고: organocatalysts 5 C의 합성에 대 한 그림 2를 참조 하십시오.
<ol><li>
3-((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (복합 1)의 준비
	<ol>
<li>3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (1 동등한, 0.63 mol/L), 3, 5-비스 (trifluoromethyl) 아닐린 (1.1 상응, 0.69 mol/L), 메탄올, 20 mL 그리고 자석 저 어 바 N2 분위기에서는 오븐 건조 100 mL 둥근 바닥 플라스 크에 추가 합니다.</li>
		<li>48 h에 대 한 실내 온도에 혼합물을 저 어. 노란 침전의 형성은 그 반응이 일어나는 표시 이다.</li>
		<li>필터는 깔때기를 통해 반응 솔루션 장착 필터 종이 세척 고체 제품 메탄올 (15 mL)와 3 배. 드라이 노란색 고체 vacuo에서 하룻밤 노란 실선으로 최종 제품을 감당할 수 있습니다.</li>
	</ol>
</li>
	<li>
C5 촉매의 합성
	<ol>
<li>3-((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (복합 1; 1 동등한, 0.2 mol/L) 및 (S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine (복합 2; 1 동등한, 0.2 mol/L)를 추가 그리고 N2 분위기에서 25 mL 둥근 바닥 플라스 크에 자석 저 어 바.</li>
		<li>무수 dichloromethane (5 mL), 밀폐 주사기를 사용 하 여 추가 합니다. 48 h에 대 한 실내 온도에 혼합물을 저 어.</li>
		<li>TLC, dichloromethane:methanol를 사용 하 여 반응의 진행 상황을 모니터링 (10:1 [v/v], Rf = 0.49)는 eluent로. 반응이 완료 되 면, 반응 혼합물, 40 ° c.에서 회전 증발 기를 사용 하 여 집중</li>
		<li>원하는 제품을 제공 하기 위해 dichloromethane:methanol (20:1 [v/v])와 실리 카 젤 방출에 칼럼 크로마토그래피에 의해 찌 꺼 기를 정화.</li>
	</ol>
</li>
</ol>4. 비대칭 합성 bispirocyclic 화합물의
<ol><li>마그네틱 볶음 bar가 포함 된 50 mL 라운드-하단 반응 플라스 크를 건조. 플라스 크는 오븐에서 제거 하 고 사용 하기 전에 불활성 가스와 그것을 불어 실내 온도에 냉각.</li>
	<li>N2 분위기에서 50 mL 둥근 바닥 플라스 크를 α-arylidiene pyrazolinone (1 mmol, 상응 하는 1, 0.1 mol/L)와 α-imino γ-lactones (1.2 m m o l, 1.2 동등한, 0.12 mol/L)를 추가 합니다.</li>
	<li>밀폐 주사기를 사용 하 여 반응 플라스 크를 무수 에틸 에테르 (10 mL)를 추가 합니다. 그런 다음 해당 organocatalyst (상응 하는 0.1, 0.01 mol/L)을 솔루션에 추가 하 고 40 ° c.에 반응 혼합물을 저 어</li>
	<li>TLC, 석유 에테르: 에틸 아세테이트를 사용 하 여 반응의 진행 상황을 모니터링 (4:1 [v/v], Rf = 0.51)는 eluent로. 참고: 시작 재료와 제품의 명소 휴대용 254 nm UV 램프를 사용 하 여 시각화 했다.</li>
	<li>반응이 완료 된 후 반응 혼합물, 40 ° c.에서 회전 증발 기를 사용 하 여 집중</li>
	<li>최종 제품을 제공 하기 위해 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (4:1 [v/v])와 실리 카 젤 방출에 칼럼 크로마토그래피에 의해 찌 꺼 기를 정화.</li>
	<li>1H와 13C NMR 스펙트럼, 400 MHz NMR 분 광 계를 사용 하 여 최종 제품 특징. 카이 랄 열을 사용 하 여 제품의 ee 값을 결정 합니다.</li>
</ol>

<ol><li>Rios, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Enantioselective+methodologies+for+the+synthesis+of+spiro+compounds%5BTitle%5D)+AND+%22Chemical+Society+Reviews%22%5BJournal%5D)">Enantioselective methodologies for the synthesis of spiro compounds.</a> Chemical Society Reviews. 41 (3), 1060-1074 (2012).</li>
<li>Khan, R. K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis%2C+isolation%2C+characterization%2C+and+reactivity+of+high-energy+stereogenic-at-Ru+carbenes%3A+stereochemical+inversion+through+olefin+metathesis+and+other+pathways%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Synthesis, isolation, characterization, and reactivity of high-energy stereogenic-at-Ru carbenes: stereochemical inversion through olefin metathesis and other pathways.</a> Journal of the American Chemical Society. 134 (30), 12438-12441 (2012).</li>
<li>Wang, X., Han, Z., Wang, Z., Ding, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Catalytic+asymmetric+synthesis+of+aromatic+spiroketals+by+spinphox%2Firidium%28I%29-catalyzed+hydrogenation+and+spiroketalization+of+alpha%2Calpha%27-bis%282-hydroxyarylidene%29+ketones%5BTitle%5D)+AND+%22Angewandte+Chemie+International+Edition%22%5BJournal%5D)">Catalytic asymmetric synthesis of aromatic spiroketals by spinphox/iridium(I)-catalyzed hydrogenation and spiroketalization of alpha,alpha'-bis(2-hydroxyarylidene) ketones.</a> Angewandte Chemie International Edition. 51 (4), 936-940 (2012).</li>
<li>Kim, N., Sohn, M. J., Koshino, H., Kim, E. H., Kim, W. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Verrulactone+C+with+an+unprecedented+dispiro+skeleton%2C+a+new+inhibitor+of+Staphylococcus+aureus+enoyl-ACP+reductase%2C+from+Penicillium+verruculosum+F375%5BTitle%5D)+AND+%22Bioorganic+%26+Medicinal+Chemistry+Letters%22%5BJournal%5D)">Verrulactone C with an unprecedented dispiro skeleton, a new inhibitor of Staphylococcus aureus enoyl-ACP reductase, from Penicillium verruculosum F375.</a> Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 24 (1), 83-86 (2014).</li>
<li>Mulholland, D. A., Schwikkard, S. L., Crouch, N. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+chemistry+and+biological+activity+of+the+Hyacinthaceae%5BTitle%5D)+AND+%22Natural+Product+Reports%22%5BJournal%5D)">The chemistry and biological activity of the Hyacinthaceae.</a> Natural Product Reports. 30 (9), 1165-1210 (2013).</li>
<li>Tan, B., Hernandez-Torres, G., Barbas, C. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Highly+efficient+hydrogen-bonding+catalysis+of+the+Diels-Alder+reaction+of+3-vinylindoles+and+methyleneindolinones+provides+carbazolespirooxindole+skeletons%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Highly efficient hydrogen-bonding catalysis of the Diels-Alder reaction of 3-vinylindoles and methyleneindolinones provides carbazolespirooxindole skeletons.</a> Journal of the American Chemical Society. 133 (32), 12354-12357 (2011).</li>
<li>Cayuelas, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Enantioselective+Synthesis+of+Polysubstituted+Spiro-nitroprolinates+Mediated+by+a+%28R%2CR%29-Me-DuPhos.AgF-Catalyzed+1%2C3-Dipolar+Cycloaddition%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Enantioselective Synthesis of Polysubstituted Spiro-nitroprolinates Mediated by a (R,R)-Me-DuPhos.AgF-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloaddition.</a> Organic Letters. 18 (12), 2926-2929 (2016).</li>
<li>Lacharity, J. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Total+Synthesis+of+Unsymmetrically+Oxidized+Nuphar+Thioalkaloids+via+Copper-Catalyzed+Thiolane+Assembly%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Total Synthesis of Unsymmetrically Oxidized Nuphar Thioalkaloids via Copper-Catalyzed Thiolane Assembly.</a> Journal of the American Chemical Society. 139 (38), 13272-13275 (2017).</li>
<li>Liu, K., Teng, H. L., Yao, L., Tao, H. Y., Wang, C. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Silver-catalyzed+enantioselective+desymmetrization%3A+facile+access+to+spirolactone-pyrrolidines+containing+a+spiro+quaternary+stereogenic+center%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Silver-catalyzed enantioselective desymmetrization: facile access to spirolactone-pyrrolidines containing a spiro quaternary stereogenic center.</a> Organic Letters. 15 (9), 2250-2253 (2013).</li>
<li>Zhu, G., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Asymmetric+%5B3+%2B+2%5D+Cycloaddition+of+3-Amino+Oxindole-Based+Azomethine+Ylides+and+alpha%2Cbeta-Enones+with+Divergent+Diastereocontrol+on+the+Spiro%5Bpyrrolidine-oxindoles%5D%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Asymmetric [3 + 2] Cycloaddition of 3-Amino Oxindole-Based Azomethine Ylides and alpha,beta-Enones with Divergent Diastereocontrol on the Spiro[pyrrolidine-oxindoles].</a> Organic Letters. 19 (7), 1862-1865 (2017).</li>
<li>Sun, W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Organocatalytic+diastereo-+and+enantioselective+1%2C3-dipolar+cycloaddition+of+azlactones+and+methyleneindolinones%5BTitle%5D)+AND+%22Angewandte+Chemie+International+Edition%22%5BJournal%5D)">Organocatalytic diastereo- and enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition of azlactones and methyleneindolinones.</a> Angewandte Chemie International Edition. 52 (33), 8633-8637 (2013).</li>
<li>Grigg, R., Kilner, C., Sarker, M. A. B., Orgaz de la Cierva, C., Dondas, H. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((X%3DY%E2%80%93ZH+compounds+as+potential+1%2C3-dipoles.+Part+64%3A+Synthesis+of+highly+substituted+conformationally+restricted+and+spiro+nitropyrrolidines+via+Ag%28I%29+catalysed+azomethine+ylide+cycloadditions%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron%22%5BJournal%5D)">X=Y–ZH compounds as potential 1,3-dipoles. Part 64: Synthesis of highly substituted conformationally restricted and spiro nitropyrrolidines via Ag(I) catalysed azomethine ylide cycloadditions.</a> Tetrahedron. 64 (37), 8974-8991 (2008).</li>
<li>Liu, T. L., He, Z. L., Tao, H. Y., Wang, C. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Stereoselective+construction+of+spiro%28butyrolactonepyrrolidines%29+by+highly+efficient+copper%28I%29%2FTF-BiphamPhos-catalyzed+asymmetric+1%2C3-dipolar+cycloaddition%5BTitle%5D)+AND+%22Chemistry%22%5BJournal%5D)">Stereoselective construction of spiro(butyrolactonepyrrolidines) by highly efficient copper(I)/TF-BiphamPhos-catalyzed asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition.</a> Chemistry. 18 (26), 8042-8046 (2012).</li>
<li>Wang, L., Shi, X. M., Dong, W. P., Zhu, L. P., Wang, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Efficient+construction+of+highly+functionalized+spiro%5Bgamma-butyrolactone-pyrrolidin-3%2C3%27-oxindole%5D+tricyclic+skeletons+via+an+organocatalytic+1%2C3-dipolar+cycloaddition%5BTitle%5D)+AND+%22Chemical+Communications%22%5BJournal%5D)">Efficient construction of highly functionalized spiro[gamma-butyrolactone-pyrrolidin-3,3'-oxindole] tricyclic skeletons via an organocatalytic 1,3-dipolar cycloaddition.</a> Chemical Communications. 49 (33), 3458-3460 (2013).</li>
<li>Yetra, S. R., Mondal, S., Mukherjee, S., Gonnade, R. G., Biju, A. T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Enantioselective+Synthesis+of+Spirocyclohexadienones+by+NHC-Catalyzed+Formal+%5B3%2B3%5D+Annulation+Reaction+of+Enals%5BTitle%5D)+AND+%22Angewandte+Chemie+International+Edition%22%5BJournal%5D)">Enantioselective Synthesis of Spirocyclohexadienones by NHC-Catalyzed Formal [3+3] Annulation Reaction of Enals.</a> Angewandte Chemie International Edition. 55 (1), 268-272 (2016).</li>
<li>Liu, J. Y., Zhao, J., Zhang, J. L., Xu, P. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Quaternary+Carbon+Center+Forming+Formal+%5B3+%2B+3%5D+Cycloaddition+Reaction+via+Bifunctional+Catalysis%3A+Asymmetric+Synthesis+of+Spirocyclohexene+Pyrazolones%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Quaternary Carbon Center Forming Formal [3 + 3] Cycloaddition Reaction via Bifunctional Catalysis: Asymmetric Synthesis of Spirocyclohexene Pyrazolones.</a> Organic Letters. 19 (7), 1846-1849 (2017).</li>
<li>Mondal, S., Mukherjee, S., Yetra, S. R., Gonnade, R. G., Biju, A. T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Organocatalytic+Enantioselective+Vinylogous+Michael-Aldol+Cascade+for+the+Synthesis+of+Spirocyclic+Compounds%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Organocatalytic Enantioselective Vinylogous Michael-Aldol Cascade for the Synthesis of Spirocyclic Compounds.</a> Organic Letters. 19 (16), 4367-4370 (2017).</li>
<li>Chen, N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Asymmetric+Synthesis+of+Bispiro%5B%CE%B3-butyrolactone-pyrrolidin-4%2C4%27-pyrazolone%5D+Scaffolds+Containing+Two+Quaternary+Spirocenters+via+an+Organocatalytic+1%2C3-Dipolar+Cycloaddition%5BTitle%5D)+AND+%22European+Journal+of+Organic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Asymmetric Synthesis of Bispiro[γ-butyrolactone-pyrrolidin-4,4'-pyrazolone] Scaffolds Containing Two Quaternary Spirocenters via an Organocatalytic 1,3-Dipolar Cycloaddition.</a> European Journal of Organic Chemistry. 2018 (23), 2939-2943 (2018).</li>
<li>Yang, W., Du, D. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Highly+enantioselective+Michael+addition+of+nitroalkanes+to+chalcones+using+chiral+squaramides+as+hydrogen+bonding+organocatalysts%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Highly enantioselective Michael addition of nitroalkanes to chalcones using chiral squaramides as hydrogen bonding organocatalysts.</a> Organic Letters. 12 (23), 5450-5453 (2010).</li>
</ol>

저자는 공개 없다.

Bispiro [γ-butyrolactone-pyrrolidin-4, 4'-pyrazolone] 해골의 성공적인 준비는 여러 가지 요인에 따라 달라 집니다.
이 한 단계 비대칭 cycloaddition 프로세스의 주요 단계는 α-arylidiene pyrazolinone 1a 와 bifunctional squaramide 촉매에 의해 순환 imino 에스테 르 2a 의 synergistical 활성화 이다. 그것은 촉매로 수소 결합 기증자와 두 개의 반응 기판 사이의 여러 intermolecular 수소 결합의 형성에 의해 이루어집니다. 따라서, 큰 입체 방해와 C5에서 모든는 수소 결합 기증자 bifunctional organocatalysts 상영, 전시 최고의 stereoselectivity. 유명한 프로토콜 모델 반응에서 10 mol % 촉매를 사용합니다. 게다가, 기판 및 촉매의 높은 가용성의 요구는 필수적 이...

카이 랄 spirocyclic 화합물 발견 자연 제품, 카이 랄 ligands에에서 유행 및 유기 금속 복합물 그들의 복잡 한 구조 및 생물 활성1,2, 매력적인 합성 대상으로 등장 3. 특히, bispirocyclic 건설 기계, 2 개의 엄밀한 spirocenters와 세 링 여는 중요 한 생물 학적 활동4,5많은 자연 제품의 구조상 소 단위. 따라서, stereocontrolled, 광학으로 순수한 bispirocyclic 뼈대를 화합물의 건설 지난 몇 년간 큰 관심을 받고 있다. Organocatalytic 접근, 예를 들어 1, 3 배위 cycloadditions Diels 오리 나무 등 비대칭 cycloadditions와 spirocyclic 화합물의 많은 수 및 그들의 유도체 유기 금속 접근을 통해 성공적으로 합성 되어 있다 반응6,,78. 그러나,이 분자는 대부분 monospirocyclic 구조, bispirocyclic 구조는 덜에 보고 하 고 indole 기반 bispirocycles의 건설을 제한.
더 많은 구조적으로 다양 한 bispirocyclic 화합물을 얻기 위하여 spirocyclic 센터의 비대칭 건설에 대 한 cycloaddition synthons의 탐험된9,,1011되었습니다. 특히 bifunctional squaramide organocatalysts, azomethine ylide12,,1314, α-imino γ-lactones, dipolarophiles, alkylidene pyrazolones15,16 등 등으로 ,17, 그들에 게 완벽 한 spirocyclization synthons (그림 1)을 만들고 여러 stereocenters와 bispirocyclic 뼈대를 구성 하는 간단한 1, 3 배위 cycloaddition를 받을 수 있습니다. 후에 organocatalyst 및 반응 용 매,이 cycloaddition 프로세스의 구조 최적화 효율적으로 높은 수율 및 우수한 enantio-및 diastereoselectivity 원하는 제품을 제공 합니다. 또한,이 반응은 다양 한 기능적인 그룹18와 cycloaddition synthons의 광범위 한 범위에 상대적으로 높은 구조 허용을 전시 한다. 이 새로운 방법은 다양성 지향 구조에의 응용에 빛을 빛나는 간단한 organocatalytic cycloaddition 통해 두 제 사기 spirocenters로 높은 기능성된 약물 같은 화합물의 다양 한에 대 한 효율적인 액세스 제공 화합물의이 흥미로운 클래스의 합성입니다.

<table><tbody><tr><td>아세토니트릴, 무수, 99.9%</td><td>Innochem (China)</td><td>A0080</td><td></td></tr><tr><td>&alpha;-amino-&gamma;-butyrolactone hydrobromide, 98%</td><td>Alfa Aesar</td><td>B23148</td><td></td></tr><tr><td>3,5-bis(trifluoromethyl)aniline, 98+%</td><td>Adamas</td><td>48611B</td><td></td></tr><tr><td>Dichloromethane, 99.5%</td><td>Greagent&nbsp;</td><td></td><td></td>G81014H</tr><tr><td>3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione, 98+%</td><td>Leyan (중국)</td><td>1062550</td><td></td></tr><tr><td>에탄올, 99.5%</td><td>Greagent&nbsp;</td><td></td><td></td>G73537B</tr><tr><td>에틸 아세테이트, 99.5%</td> <td>Greagent&nbsp;</td><td></td><td></td>G23272L</tr><tr><td>에틸 에테르, 무수, 99.5%</td><td>Greagent</td><td>G69159B</td><td></td></tr><tr><td>에틸 3-옥소부타노에이트, 98%</td><td>TCI</td><td>A0649</td><td></td></tr><tr><td>4-플루오로벤즈알데히드, 98%</td><td>Innochem (중국)</td><td>A24295</td><td></td></tr><tr><td>&nbsp; 빙초산, 99.5%</td> <td>Greagent&nbsp;</td><td></td><td></td>G73562B</tr><tr><td>마그네슘 옥사이드, 99+%</td><td>Alfa Aesar</td><td>44733</td><td></td></tr><tr><td>마그네슘 설페이트, 98%</td><td>Greagent</td><td>G80872C</td><td></td></tr><tr><td>메탄올, 99.5%</td><td>Greagent</td><td>G75851A</td><td></td></tr><tr><td>석유 에테르</td><td>Greagent&nbsp;</td><td></td><td></td>G84208D</tr><tr><td>페닐히드라진, 98%</td><td>Innochem (중국)</td><td>A57671</td><td></td></tr><tr><td>(S)-(6-메톡시퀴놀린-4-일)((1S,2R,4S,5R)-5-비닐퀴뉴클리딘-2-일)메탄아민</td><td>DAICEL 그룹</td><td>111240</td><td></td></tr><tr><td>황산나트륨, 무수, 99%</td><td>그레이젠</td>트 <td>G82667A</td><td></td></tr><tr><td>티오펜-2-카르발데히드, 98%</td><td>J & K scientific (중국)</td><td>124605</td><td></td></tr><tr><td>Triethylamine, 99%</td><td>J & k scientific (중국)</td><td>432915</td><td></td></tr></tbody></table>

Α-imino γ-lactones의 organocatalytic cycloadditions 및 alkylidene pyrazolones 통해 마약 같은 bispirocyclic 장비의 효율적인 건설

Efficient Construction of Drug-like Bispirocyclic Scaffolds Via Organocatalytic Cycloadditions of &#945;-Imino &#947;-Lactones and Alkylidene Pyrazolones

Bispirocyclic 건설 기계는 많은 자연 제품을 다양 하 고 매력적인 생물 학적 활동에 중요 한 구조상 소 단위 중 하나입니다. 최근에, 우리는 다양 한 enantiomerically 풍부한 bispiro [γ-butyrolactone-pyrrolidin-4, 4'-pyrazolone] 해골에 대 한 손쉬운 액세스를 제공 하는 효율적인 organocatalytic 전략을 개발 했습니다. 이 논문에서는, organocatyltic 1, 3 배위 cycloaddition 반응을 통해 두 spirocyclic 탄소 센터와 마약 같은 bispirocyclic 화합물의 비대칭 합성에 대 한 자세한 프로토콜을 설명합니다. Spirocyclization synthons α-imino γ-lactones 및 alkylidene pyrazolones 준비가 먼저,는 다음 bifunctional squaramide organocatalyst의 cycloaddition 반응에 복종 된다 높은 수율에 원하는 bispirocycles 여유와 우수한 stereoselectivities입니다. 카이 랄 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 제품의 enantiomeric 순수성을 결정 하기 위해 실시 하는 고 박사 값 양성자 핵 자기 공명 (1H NMR)에 의해 시험 된다. 제품의 절대 구성 x 선 결정학 분석에 따르면 할당 됩니다. 이 합성 전략에 높은 수율 및 우수한 diastereo-enantioselectivities bispirocyclic 장비의 다양성을 준비 하는 과학자를 허용 한다.

다양 한 수소 결합 기증자 bifunctional organocatalysts dichloromethane (DCM) 25 ° c (표 1)에 organocatalysts의 시험 되었다. Organocatalysts의 대표적인 합성 과정은 그림 1에 표시 됩니다. 다른 organocatalysts (표 1<strong class="...

Enantiomerically 농축된 bispiro [γ-butyrolactone-pyrrolidin-4, 4'-pyrazolone] 해골 비대칭으로 간단한 organocatalytic 1, 3 배위 cycloaddition 반응을 통해 합성 됩니다.

Α-Imino γ-Lactones의 Organocatalytic Cycloadditions 및 Alkylidene Pyrazolones 통해 마약 같은 Bispirocyclic 장비의 효율적인 건설

Bispirocyclic scaffolds are one of the important structural subunits in many natural products that exhibit diverse and attractive biological activities. ...

이 하나, 세 개의 바이폴라 사이클로 추가 고기능성 편도 화합물에 쉽게 액세스 할 수 있습니다. 이러한 화합물은 중요한 생물학적 활동을 전시하는 많은 천연 제품에서 발견 된 중요한 비계를 포함합니다. 우리는 한 번에 두 개의 키랄 나선형 센터를 포함하는 쌍경증 비계를 준비하거나 압축하기 위해이 유기 분석 사이클로 더드를 적용 할 수 있습니다.이 반응은 높은 수율과 우수한 고정 관념을 피할 수 있습니다. 반응을 시작하기 전에 모든 시약과 용매가 건조되도록 하는 것이 중요합니다. 또한, 순환추가 반응은 아르곤 또는 질소 대기하에서 수행되어야 한다.절차를 시연하는 것은 내 실험실에서 대학원 생인 야핑 청(Yaping Cheng)이 될 것입니다. 피라졸론을 준비하려면 45밀리리터의 빙하 아세트산을 마그네틱 교반 바가 들어 있는 250밀리리터 라운드 하단 플라스크에 넣습니다. 수드라진과 에틸 아세토아세테이트를 각각 하나씩 추가하면서 실온에서 용액을 저어줍니다.그런 다음 플라스크에 역류 응축기로 장착하십시오. 반응 플라스크를 기름 욕조에서 섭씨 120도까지 가열하고 교반하면서 3 시간 동안 가열합니다. 플라스크를 주변 온도로 냉각한 후 교반 바 리트리버를 사용하여 마그네틱 스터디 바를 제거합니다.회전 증발기를 사용하여 반응 혼합물을 섭씨 60도에서 농축한다. 다음으로, 반응 플라스크에 20 밀리리터의 탈온화된 물을 추가하고 용액을 분리 깔때기로 옮다. 에틸 아세테이트 30 밀리리터로 수성 층을 세 번 추출합니다.분리 깔때기에 유기 층을 결합하고 소금물 50 밀리리터로 두 번 씻으십됩니다. 결합된 유기층을 무수성 나트륨 황산나트륨을 1시간 동안 건조시다. 그런 다음 중력 여과에 의해 황산나트륨을 제거합니다.피라졸론을 분리하기 위해 섭씨 35도에서 감감압력하에서 회전 증발기의 용매를 제거합니다. 알파-아리디엔 피라졸리네네를 준비하려면, 질소 대기 하에서 오븐건조 100 밀리리터 둥근 바닥 플라스크에 벤잘데히드, 0.6 상당의 벤잘데히드, 0.6상당의 마그네슘 과자 저반바와 같은 1개의 동등한 피라졸론을 추가한다. 밀폐 된 주사기를 사용하여, 무수 아세토니톨의 40 밀리리터를 추가하고 역류 응축기로 반응 플라스크를 장착.12 시간 동안 교반하는 동안 오일 목욕에서 120섭씨로 반응 플라스크를 가열합니다. 용액으로 석유 에테르와 에틸 아세테이트의 2 대 1 혼합물을 사용하여 얇은 층 크로마토그래피 또는 TLC에 의한 반응의 진행 상황을 모니터링합니다. 피라졸론의 완전한 소비 후, 상온에 반응 플라스크를 냉각.그런 다음, 정성 플러그를 사용하여 산화 마그네슘을 걸게한다. 섭씨 35도에서 압력감이 낮아지도록 회전 증발기를 사용하여 과잉 아세토나이트를 제거하십시오. 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정화합니다.원유 제품을 감당하기 위해 석유 에테르와 에틸 아세테이트로 보례. 마그네틱 스터디 바가 장착된 100밀리리터 에를렌마이어 플라스크에 원유 제품을 추가하고 최소 95%의 에탄올을 추가합니다. 플라스크를 핫 플레이트에 놓고 고체 전체가 녹을 때까지 저어주면서 부드러운 끓입니다.그런 다음, 핫 플레이트에서 플라스크를 제거하고 순수한 결정으로 알파 - 아리디엔 제품을 형성하기 위해 어떤 동요없이 천천히 냉각. 알파-이미노 감마 락톤을 준비하려면, 질소 대기 하에서 오븐 건조 100 밀리리터 둥근 플라스크에 알파-이미노 감마-부티롤락톤 하이드로브로마이드, 황산 마그네슘, 트리에틸라민, 자기 교반 바를 각각 1개 더드한다. 밀폐 된 주사기를 사용하여, 반응 플라스크에 무수 성 디클로로 메탄의 36 밀리리터를 추가하고 1 시간 동안 실온에서 반응 혼합물을 저어.그런 다음 원하는 티오페네-투 포름알데히드를 1.1등으로 넣고 12시간 동안 저어줍니다. TLC에 의한 반응의 진행 상황을 모니터링하여 유동종과 에틸 아세테이트의 4대 1 혼합물을 용액으로 사용하여 락톤 종의 완전한 소비가 발생할 때까지 모니터링한다. 이어서, 30~50미크론의 붓기 크기로 필터 용지를 사용하여 반응을 필터링한다.다음으로, 생성된 혼합물에 5밀리리터의 탈이온화된 물을 추가하고 유기층을 수성상으로부터 분리한다. 디클로로메탄 30밀리리터로 수성 상 2기를 추출합니다. 분리 깔때기에 유기 층을 결합하고 소금물 50 밀리리터로 두 번 씻어.결합된 유기층을 무수성 나트륨 황산나트륨을 1시간 동안 건조시다. 중력 여과에 의해 황산 나트륨을 제거합니다. 이어서, 섭씨 35도에서 감압하에서 회전 증발기용매를 제거한다.알파-아리디엔 피라졸리노네 1.2 등가물 알파-이미노 감마 락톤과 마그네틱 스터디 바를 질소 대기 하에서 오븐건조 15 밀리리터 라운드 바닥 플라스크에 추가합니다. 밀폐 된 주사기를 사용하여 반응 플라스크에 무수 성 에틸 에틸 에테르 10 밀리리터를 추가합니다. 그런 다음 용액에 양기능 스쿼라미드 촉매의 0.1 상당을 추가하고 섭씨 40도에서 반응 혼합물을 저어줍니다.TLC에 의한 반응의 진행 상황을 모니터링합니다. 석유 에테르와 에틸 아세테이트의 4대 1 혼합물을 용액으로 사용한다. 반응이 완료되면 회전 증발기를 사용하여 혼합물을 섭씨 40도에서 농축한다.최종 제품을 감당할 수 있도록 석유 에테르와 에틸 아세테이트의 4대 1 혼합물로 용출하는 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 잔류물을 퓌레로 처리합니다. 400 메가 헤르츠 NMR 분광계를 사용하여 양성자 및 탄소 NMR 스펙트럼에 의해 최종 제품을 특성화. 키랄 HPLC 열을 사용하여 제품의 내황 초과를 결정합니다.양기능 스쿼라미드 촉매의 대표적인 합성 공정이 여기에 도시된다. 다른 유기촉매의 스크리닝은 우수한 입체 선택성을 가진 C5의 결과, 그리고 가장 높은 수율. 용매의 추가 최적화는 에틸 에테르가 이 합성 공정에서 바람직하다는 것을 시사한다.서로 다른 기능성 군을 가진 2개의 스피로시클화 신디온의 다양한 대체체는 최적화된 모델 반응 조건을 사용하여 성공적으로 테스트되었으며, 원하는 바이스필로사이클을 우수한 수율과 고정관선택성에 제공합니다. 양성자 및 탄소 NMR 분광법에 의해 경피성 제품의 구조가 확인되었다. 대표적인 HPLC 크로마토그램은 racemic 및 키랄 화합물 3E가 여기에 도시되어 있다.화합물 3E의 X선 결정학은 5S, 6R, 7R, 13R로서 절대 구성을 드러냈다. 3E의 단결정 구조는 여기에 도시된다. 반응을 시작하기 전에 모든 시약과 용매가 건조되어 있는지 확인하십시오.또한, 반응은 아르곤 또는 질소 대기에서 수행되어야 한다. 이 약물과 같은 bispirocyclic 생산으로, 우리는 단백질과 세포 수준에 그들의 잠재적인 영향 및 약 발견에 그들의 응용 프로그램을 탐구 하기 위해 그들의 생물학적 활동을 조사할 수 있습니다. 새로운 전술로, 연구원은 이 편각화합물의 가능한 생물학 기능, proteomic 및 세포 활동 및 교차 결합 기계장치에 그들의 영향탐구할 수 있습니다.

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Research

연구

JoVE Journal

Chemistry

화학

N의 합성에 대 한 대표적인 실험 절차-(2-alkoxyvinyl) sulfonamides 후속 변환 phthalan와 phenethylamine 파생 상품을 자세히 표시 됩니다.

N의 준비-(2-alkoxyvinyl) sulfonamides N-토실기-1,2,3-triazoles 및 후속 변환 대체 Phthalans 및 Phenethylamines에서

1-azoniabicyclo [4.1.0] 헵 tosylate 같은 bicyclic aziridinium 이온 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl]에서 생성 된 대체 piperidines regio-및 stereospecific 통해 azepanes의 준비를 위해 이용 되었다 aziridine 반지-다양 한 nucleophiles로 확장입니다. 이 매우 효율적인 프로토콜을 사용 하면 다양 한 azaheterocycles fagomine, febrifugine 아날로그 및 balanol 같은 천연 제품을 포함 하 여 준비 수 있었습니다.

Azaheterocycles의 합성에 대 한 안정적인 Bicyclic Aziridinium 이온과 그들의 반지 개통 준비

여기 선물이 spirocyclic heterocycles의 합성을 위한 효율적인 방법 설명 하는 프로토콜. 5 단계 프로세스 활용 고체 상 합성 및 마이클 링커 전략을 다시 생성 합니다. 일반적으로 합성 하기 어려운, 우리 다른 현대 접근에 그렇지 않으면 액세스할 수 spirocyclic 분자의 합성에 대 한 사용자 정의 방법 제시.

[4.4] Spirocyclic Oximes의 고체 상 합성

모든 탄소 4 급 센터를 제공 하는 고리형 α, β-불포화 카보 네이트에 작용 하는 모노 유기 아연 브로 미 데스의 효율적인 결합체 첨가를 위한 간단 하 고 실용적인 프로토콜이 개발 되었다.

관 능 적 모노 아연 브로 미 데스의 결합체 첨가를 통한 전 탄소 4 급 센터의 효율적인 합성

삼보손(tropone) 철에 아민 핵소를 첨가하기 위한 대표적인 실험 절차와 생성된 복합체의 후속 탈환이 상세히 제시된다.

트리카보닐(트로폰)철을 통한 6-아미노사이클로헵타-2,4-디엔-1-1-1 유도체 의 제조

금속이 없는 광촉매로서 자궁경부포린을 활용한 질소 함유 이종사이클의 합성을 위한 새로운 경로가 개발되었다.

세르코스포린-포토카탈루즈 [4+1]- 및 [4+2]-온화한 조건하에서 아졸케네스의 탄화

여기에서는 이전에 합성 된 스피로 사이클릭 옥심을 테스트하기 위해 3- (4', 5'- 디메틸 티아 졸 -2'- 일) -2,5- 디 페닐 테트라 졸륨 브로마이드 (MTT)를 사용하는 생물학적 분석에 대해 설명합니다.

기능화된 스피로사이클릭 헤테로사이클 합성 및 세포독성 분석

이 연구에서, 우리는 비에마미드 B와 D를 포함한 알칼로이드의 비대칭 합성에 사용되는 아지리딘-2-카르복실레이트의 거울상 이성질체와 (-)-에피알로-이소무스카린을 모두 준비한다.

에난티오퓨어 비활성화 아지리딘의 제조 및 비에마미드 B, D, 및 에피알로-이소무스카린의 합성

비활성화 및 활성화된 아지리딘을 함유하는 인접한 비사지리딘을 비대칭 유기 분석적 아지리디네이션에 의해 합성한 후, 산성 또는 염기성 조건 하에서 화학선택성 개환 반응을 실시하였다. 활성화되지 않은 아지리딘 고리는 산성 조건에서 반응성이 적은 친핵체로 열리는 반면, 활성화된 아지리딘 고리는 염기성 조건에서 더 반응성이 높은 친핵체로 열립니다.

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이 프로토콜은 시스테인과 메티오닌 사이의 비스알킬화와 프로파길 설포늄 중심에 의해 유발되는 용이한 티올-인 반응을 통한 고리형 펩타이드의 합성을 제시합니다.

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Α-Imino γ-Lactones의 Organocatalytic Cycloadditions 및 Alkylidene Pyrazolones 통해 마약 같은 Bispirocyclic 장비의 효율적인 건설

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