Name: 약물 약동 및 독성 평가를 위한 장/간 미생물학 시스템 (동영상) | JoVE Journal
Uploaded: 2020-12-03T12:30:00.000+00:00
Duration: 8 min 59 s
Description: 배우세요 장과 간 오가노이드를 활용한 미세생리학적 시스템에서 아세트아미노펜의 약동학 및 독성 평가 방법을. 이 기술은 동물 실험을 대체하고 약물 개발의 예측력을 향상시킵니다.

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우리는 크리스티 구겐 -기요루조 박사, 단위 522 INSERM에서 박사 필립 그리폰과 생물 물질의 사용을위한 단위 271 INSERM에서 박사 크리스티안 트레포에 감사하고 학술 연구를 수행하기 위해 우리를 위해 다음 사용할 수 있도록.

<ol><li>Zhang, D., Luo, G., Ding, X., Lu, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Preclinical+experimental+models+of+drug+metabolism+and+disposition+in+drug+discovery+and+development%5BTitle%5D)+AND+%22Acta+Pharmaceutica+Sinica+B%22%5BJournal%5D)">Preclinical experimental models of drug metabolism and disposition in drug discovery and development.</a> Acta Pharmaceutica Sinica B. 2 (6), 549-561 (2012).</li>
<li>Hynds, R. E., Giangreco, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+relevance+of+human+stem+cell-derived+organoid+models+for+epithelial+translational+medicine%5BTitle%5D)+AND+%22Stem+Cells%22%5BJournal%5D)">The relevance of human stem cell-derived organoid models for epithelial translational medicine.</a> Stem Cells. 31 (3), 417-422 (2013).</li>
<li>Sivaraman, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+Microscale+In+vitro+Physiological+Model+of+the+Liver%3A+Predictive+Screens+for+Drug+Metabolism+and+Enzyme+Induction%5BTitle%5D)+AND+%22Current+Drug+Metabolism%22%5BJournal%5D)">A Microscale In vitro Physiological Model of the Liver: Predictive Screens for Drug Metabolism and Enzyme Induction.</a> Current Drug Metabolism. 6 (6), 569-591 (2005).</li>
<li>Dehne, E. M., Hasenberg, T., Marx, U. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+ascendance+of+microphysiological+systems+to+solve+the+drug+testing+dilemma%5BTitle%5D)+AND+%22Future+Science+OA%22%5BJournal%5D)">The ascendance of microphysiological systems to solve the drug testing dilemma.</a> Future Science OA. 3 (2), 185(2017).</li>
<li>Oleaga, C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Multi-Organ+toxicity+demonstration+in+a+functional+human+in+vitro+system+composed+of+four+organs%5BTitle%5D)+AND+%22Scientific+Reports%22%5BJournal%5D)">Multi-Organ toxicity demonstration in a functional human in vitro system composed of four organs.</a> Scientific Reports. 6, 20030(2016).</li>
<li>Maschmeyer, I., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+four-organ-chip+for+interconnected+long-term+co-culture+of+human+intestine%2C+liver%2C+skin+and+kidney+equivalents%5BTitle%5D)+AND+%22Lab+Chip%22%5BJournal%5D)">A four-organ-chip for interconnected long-term co-culture of human intestine, liver, skin and kidney equivalents.</a> Lab Chip. 15 (12), 2688-2699 (2015).</li>
<li>Esch, M. B., Mahler, G. J., Stokol, T., Shuler, M. L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Body-on-a-chip+simulation+with+gastrointestinal+tract+and+liver+tissues+suggests+that+ingested+nanoparticles+have+the+potential+to+cause+liver+injury%5BTitle%5D)+AND+%22Lab+Chip%22%5BJournal%5D)">Body-on-a-chip simulation with gastrointestinal tract and liver tissues suggests that ingested nanoparticles have the potential to cause liver injury.</a> Lab Chip. 14 (16), 3081-3092 (2014).</li>
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<li>Esch, M. B., Ueno, H., Applegate, D. R., Shuler, M. L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Modular%2C+pumpless+body-on-a-chip+platform+for+the+co-culture+of+GI+tract+epithelium+and+3D+primary+liver+tissue%5BTitle%5D)+AND+%22Lab+Chip%22%5BJournal%5D)">Modular, pumpless body-on-a-chip platform for the co-culture of GI tract epithelium and 3D primary liver tissue.</a> Lab Chip. 16 (14), 2719-2729 (2016).</li>
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<li>Fink, C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Chronic+stretch+of+engineered+heart+tissue+induces+hypertrophy+and+functional+improvement%5BTitle%5D)+AND+%22The+FASEB+journal+official+publication+of+the+Federation+of+American+Societies+for+Experimental+Biology%22%5BJournal%5D)">Chronic stretch of engineered heart tissue induces hypertrophy and functional improvement.</a> The FASEB journal official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. 14 (5), 669-679 (2000).</li>
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조사 신약의 약리학적 특성에 대한 정확하고 신뢰할 수 있는 평가는 다음 개발 단계의 위험을 줄이는 데 중요합니다. MPS는 예측 능력을 개선하고 전임상 테스트에 소요되는 비용과 시간을 줄이는 것을 목표로 하는 비교적 새로운 기술입니다. 우리 그룹은 납 최적화에 주로 필요한 약동및 독성 특성의 평가에 발전하고 있습니다. 우리는 두 개의 챔버가있는 2-OC 미세 유체 장치와 협력하여 두 개의 오르가노이드를 통합 할 수 있었습니다. APAP는 고품질의 인간 데이터를 많이 가지고 있기 때문에 선택되었으며, 대부분 간에서 대사되며 간 독성 특성을 표시합니다. 연구 프로토콜은 약물이 자원 봉사자에게 구두로 투여되는 인간 상 I 임상 시험의 몇 가지 단계를 모방하는 것을 목표로하고, 주기적인 혈액 샘플은 약동적 특성및 생화학 및 임상 매개 변수를 알기 위해 약물의 농도를 평가하기 위해 그려져 안전성과 내성을 평가하기 위해 수집됩니다. 따라서 MPS가 신뢰할 수 있는 예측을 제공할 만큼 충분히 진화하면 I 단계 예심에서 실패의 위험을 크게 줄...

유전체학 및 프로테오믹 차이로 인해 동물 모델은 여러 인간의 결과에 대한 예측 가치가 제한적입니다. 또한, 그들은 시간이 많이 소요, 비싸고 윤리적으로 의심1. MPS는 예측 능력을 개선하고 임상 전 테스트에 소요되는 비용과 시간을 줄이는 것을 목표로 하는 비교적 새로운 기술입니다. 그들은 오르가노이드 오르가노이드 통신을 촉진하는 미디어 흐름하에서 오르가노이드 (장기의 인공 마메틱 기능 단위)를 육성하는 미세 유체 장치입니다. 인간 세포로 만든 오르가노이드는 번역 관련성2,3,4를증가시다. MPS는 유전적으로 인간이며 조직 간의 상호 작용을 재구성하기 때문에 동물 실험보다 더 잘 수행 될 것으로 예상됩니다. 완벽하게 작동하면 MPS는 더 높은 속도로 더 의미 있는 결과를 제공하고 비용과 위험을4로낮출 것입니다. 많은 그룹은 여러 목적을 위해 MPS를 개발하고 있다, 특히 질병의 모델은 약물의 효능을 테스트.
노출 수준은 약물 효능 및 독성5,6,7,8,9,10,11,12를평가하기 위한 가장 중요한 매개변수 중 하나입니다. MPS는 전신 노출을 에뮬레이트하는 오르간성 통합을 허용하고 전통적인 2D 인간 조직 배양보다 더 잘 수행 될 것으로 예상된다. 이 기술은 화합물 장 흡수 및 간 대사4의예측을 크게 향상시킬 수 있습니다.
장과 간의 인간 동등한 모델을 통합하는 MPS는 약물 생체 이용률 및 전신 노출13,14,15에서이 두 기관의 중심 역할을 고려하여 좋은 출발점이다. APAP는 신장과 동등한 신장이 없는 MPS를 연구하기 위한 매력적인 약물로, 대사화는 주로 간16,17에의해 수행된다.
상기 2-OC는마이크로채널(16)에의해 상호 연결된 두 개의 상이한 인간 동등한 조직/오르가노이드의 배양에 적합한 2챔버 미세유체 장치이다. 약물의 체외 인간 구두/정맥 투여를 모방하고 APAP 약동학에 대한 장과 간 등가물의 교차 이야기의 효과를 평가하기 위해, 오르가노이드 기능성 및 생존가능성 외에도, 3개의 다른 MPS 어셈블리가 수행되었다: (1) Caco-2 + HT-29 세포 공동 배양을 포함하는 배양 삽입에 기초한 장 등가물로 구성된 "내장 2-OC MPS", 2-OC 장치에 통합; (2) 2-OC 장치에 통합된 HepaRG + HHSteC(인간 간 Stellate 세포)로 구성된 간 스페로이드로 구성된 "간 2-OC MPS"; 및 (3) "내장/간 2-OC MPS"는 마이크로 유체 채널을 통해 매체흐름에 의해 다른 장치 구획과 동등한 간구획으로 구성된다.
모든 아세이는 기계적 자극(압축, 스트레칭 및 전단)의 충격으로 인해 정적(유동 없음) 및 동적(흐름 없음) 조건하에서 수행되었다(압축, 스트레칭 및 전단) 세포 생존능력 및기능성(18,19,20). 본 기사는 인간 장 및 간 등가 모델을 포함하는 2-OC MPS에서 APAP 경구/정맥 투여 에뮬레이션 및 각각의 흡수/물질 대사 및 독성 분석을 위한 프로토콜을 설명합니다.

<table><tbody><tr><td>1x DPBS</td><td>Thermo Fisher Scientific</td><td>14190235</td><td>칼슘 없음, 마그네슘 없음</td></tr><tr><td>2-OC</td><td>TissUse GmbH</td><td></td><td>2-organ chip</td></tr><tr><td>384-well Spheroid Microplate</td><td>Corning</td><td>3830</td><td>Black/Clear, Round Bottom, Ultra-Low Attachment</td></tr><tr><td>4% Paraformaldehyde</td><td></td><td></td><td>세포 고정에 사용</td></tr><tr><td>Acetaminophen</td><td>Sigma Aldrich</td><td>A7085</td><td>MPS 분석에 사용</td></tr><tr><td>아세토니트릴</td><td>테디아</td><td></td><td>HPLC</td></tr><tr><td>Alexa Fluor 647 phalloidin</td><td>Thermo Fisher Scientific</td><td></td><td>컨포칼 실험</td></tr><tr><td>암모늄 아세테이트</td><td>Sigma Aldrich</td><td></td><td>HPLC</td></tr><tr><td>Caco-2 세포</td> 수행에 사용 <td>Sigma Aldrich</td><td>86010202</td><td></td></tr><tr><td>Cacodylate buffer</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>세포 배양 플라스크</td><td>Sarstedt</td><td></td><td></td></tr><tr><td>컨포칼 형광 현미경</td><td>Leica</td><td>DMI6000</td><td></td></tr><tr><td>Cryostat</td><td>Leica</td><td>CM1950</td><td></td></tr><tr><td>DMEM 고포도당</td><td>Thermo Fisher Scientific</td><td>12800017</td><td>보충제 추가: 10% 소 태아 혈청, mL 페니실린당 100 단위, 100 &마이크로; g/mL 스트렙토마이신 및 1% 비필수 아미노산</td></tr><tr><td>DMSO</td><td>Sigma Aldrich</td><td>D4540</td><td>HepaRG 배지에 2% 추가</td></tr><tr><td>에탄올</td><td>합성 태</td><td></td><td></td></tr><tr><td>아 소 혈청</td><td>Thermo Fisher Scientific</td><td>12657029</td><td></td></tr><tr><td>동결 매체 OCT</td><td>Tissue-Tek</td><td></td><td>Tissue-Tek&reg; O.C.T.&무역; 화합물은 수용성 글리콜 및 수지의 제형으로, -10°C의 온도에서 저온 유지 장치 절단을 위한 편리한 표본 매트릭스를 제공합니다. C 이하.</td></tr><tr><td>헤마톡실린 & Eosin</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>HepaRG 세포</td><td>Biopredic International</td><td>HPR101</td><td>미분화 세포</td></tr><tr><td>HHSTeC</td><td>ScienCell Research Laboratories</td><td>5300</td><td>세포 및 모든 배양 보충제</td></tr><tr><td>Hoechst 33342</td><td></td><td></td><td>HCA 실험</td></tr><tr><td>HT-29 세포</td><td>Sigma Aldrich</td><td>85061109</td><td></td></tr><tr><td>인간 인슐린</td><td>Invitrogen - Thermo Fisher Scientific</td><td>12585014</td><td></td></tr><tr><td>하이드로코르티손</td><td>시그마 Aldrich</td><td>H0888</td><td></td></tr><tr><td>이소프로판올</td><td>머크</td><td>278475</td><td></td></tr><tr><td>Karnovsky' s 고정제</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>L-글루타민</td><td>Thermo Fisher Scientific</td><td>A2916801</td><td></td></tr><tr><td>Luna C18 가드 컬럼 SS</td><td>Phenomenex</td><td></td><td>HPLC</td></tr><tr><td>현미경</td><td>Leica</td><td>DMi4000</td><td></td></tr><tr><td>Microtome</td><td>Leica</td><td>RM2245</td><td></td></tr><tr><td>Millicell 0.4 &micro; m 기공 크기 인서트</td><td>Merck</td><td>PIHP01250</td><td></td></tr><tr><td>Millicell ERS-2 미터</td><td>Merck</td><td>MERS00002</td><td>TEER 측정에 사용</td></tr><tr><td>MitoTracker Deep Red</td><td></td><td></td><td>HCA 실험</td></tr><tr><td>MTT</td><td>Thermo Fisher Scientific</td><td>M6494</td><td></td></tr><tr><td>MX3000P 시스템</td><td>Agilent Technologies</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Neubauer 챔버</td><td></td><td></td><td>셀 계수</td></tr><tr><td>Operetta High Content Imaging System</td><td>Perkin Elmer</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Luciferin-IPA</td><td>Promega</td><td>Cat.# V9001</td><td></td></tr><tr><td>Penicillin/Streptomycin</td><td>Thermo Fisher Scientific</td><td>15070063</td><td>Cell Culture</td></tr><tr><td>Permount</td><td>Thermo Fisher Scientific</td><td></td><td>조직학</td></tr><tr><td>프라이머</td><td></td><td></td><td>RT-qPCR</td></tr><tr><td>PVDF 멤브레인</td><td>BioRad</td><td></td><td></td></tr><tr><td>PVDF 주사기 필터</td><td></td><td></td><td>0.22 &mu; m 기공 크기</td></tr><tr><td>역상 Luna C18 컬럼</td><td>Phenomenex</td><td></td><td>HPLC</td></tr><tr><td>Shaker 수행에 사용 (IKA VXR Basic Vibrax)</td><td>IKA Works GmbH & Co</td><td>2819000</td><td>MTT 분석을 개선하기 위한 스페로이드에 사용됨</td></tr><tr><td>Stellate Cell Media (STeC CM)</td><td>ScienCell</td><td>5301</td><td>STeC CM 보충제</td></tr><tr><td>추가 SuperScriptIITM 역전사 효소</td><td>Thermo Fisher Scientific</td><td></td><td></td></tr><tr><td>SYBR Green PCR 마스터 믹스</td><td>Thermo Fisher Scientific</td><td></td><td></td></tr><tr><td>TRizol TM 시약</td><td>Thermo Fisher Scientific</td><td></td><td>Trizol은 페놀과 guanidine isothiocyanate의 monophasic 해결책입니다.</td></tr><tr><td>트립신/EDTA 솔루션</td><td>Thermo Fisher Scientific</td><td>R001100</td><td></td></tr><tr><td>초저 부착 플레이트</td><td>Corning</td><td>CLS3471-24EA</td><td>6웰</td></tr><tr><td>Vectashield plus DAPI 장착 매체</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>White Opaque 96웰 마이크로플레이트</td><td>PerkinHelmer</td><td></td><td></td></tr><tr><td>광각 팁</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Williams E</td><td>Pan Biotech</td><td>P04-29510</td><td>보충제 추가: 10% 소 태아 혈청, 2mM L-글루타민, ml 페니실린당 100개, 100 &마이크로; g/mL 스트렙토마이신 및 5 &마이크로; g/mL 인간 인슐린</td></tr></tbody></table>

약물 약동 및 독성 평가를 위한 장/간 미생물학 시스템

An Intestine/Liver Microphysiological System for Drug Pharmacokinetic and Toxicological Assessment

최근에 도입된 미생물시스템(MPS)은 인간 유기체를 육성하는 것이 유전적으로 인간적이고 조직 간의 상호 작용을 재구성하기 때문에 약물 개발 과정의 전임상 시험 단계에서 동물보다 더 나은 성능을 발휘할 것으로 예상된다. 본 연구에서, 인간 장 장벽(Caco-2 및 HT-29 세포의 공동 배양에 의해 에뮬레이트됨) 및 간 등가(분화된 HepaRG 세포 및 인간 간 석래 세포로 만든 스페로이드에 의해 에뮬레이트됨)는 일부 아세트아핀(Pcoinophen)을 평가하기 위해 2기관 칩(2-OC) 미세 유체 장치로 통합되었다. MPS는 세 개의 어셈블리를 했다: 장 만 2-OC, 간 만 2-OC, 그리고 내장/간 2-OC 두 오르가노이드를 perfusing 동일한 미디어와. PK 평가를 위해, 우리는 12 μM및 2 μM에서 장 장벽 (경구 경로를 에뮬레이션) 또는 매체 (정맥 경로를 에뮬레이션)를 통해 그것을 관리 한 후 사전 설정 된 시점에서 미디어에 APAP를 투여했습니다. 미디어 샘플은 반전 단계 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분석되었다. 오르가노이드는 유전자 발현, TEER 값, 단백질 발현 및 활성을 위해 분석한 다음 형태학적 평가 집합에 수집, 고정 및 제출하였다. MTT 기술은 오르가노이드 생존가능성을 평가하는 데 잘 수행되었지만, 높은 함량 분석(HCA)은 APAP 처리에 응하여 매우 초기 독성 이벤트를 감지할 수 있었습니다. 우리는 미디어 흐름이 APAP 흡수에 크게 영향을 미치지 않는 반면 간 동등한 기능을 크게 향상시키는지 확인했습니다. APAP 인간 장 흡수 및 간 물질 대사 MPS에 에뮬레이트 될 수 있습니다. MPS 데이터와 실리코 모델링 의 연관성은 체외 방법의 예측 가능성을 개선하고 약동 및 독성 연구에서 동물 모델보다 더 나은 정확도를 제공 할 수있는 큰 잠재력을 가지고 있습니다.

2-OC MPS에서 PK APAP 테스트를 수행하기 위해, 첫 번째 단계는 인간 장 및 간 등가물(organoids)을 제조하는 것이다. PK APAP 분석기 시작 전에 2-OC 미세유체장치(도 1A)24h에 통합된다. 다음 날, 매체가 변경되고 모델이 APAP에 노출됩니다. 도 1은 2-OC장치(도 1B)및 APAP PK 실험 시간과정(도 1C)에내장 및 간 등가물을 도시한다. 우리는 MTT 분석, TEER 측정, HCA, 실시간 PCR, 서부 블로팅, 조직학 및 공초점 형광 현미경을 2D 배양 및 3D 오르간노이드에서 수행하여 조직의 생존가능성을 확인하고 가능한 APAP 독성 효과를 감지했습니다. 공초점 형광 현미경 이미지에서, DAPI 및 Phalloidin으로 염색된 장 등가 시료(핵 및 액틴각각)는 비처리(도...

우리는 아세트아미노펜 (APAP)에 장과 간 오르가노이드를 가진 미생물 계통 (MPS)를 드러나. 이 문서에서는 MPS의 오르가노이드 생산 및 APAP 약동 및 독성 특성 평가를 위한 방법을 설명합니다. 또한 결과를 검증하는 데 필요한 조직 기능 분석을 설명합니다.

The recently introduced microphysiological systems (MPS) cultivating human organoids are expected to perform better than animals in the preclinical tests ...

미생물 학적 시스템은 약동학 및 관심사의 특정 치료에 인체의 독성 반응을 모방 할 수있는 능력을 가지고있다. 미생물 학적 시스템은 생체 외 방법의 예측 능력을 개선하고 약리학 및 독성 연구의 비용과 시간을 줄일 수 있기 때문에 동물 실험을 대체 할 수있는 잠재력을 가지고 있습니다. 시험 물질 투여 24시간 전에, 윌리엄 ES 배지의 800 마이크로리터 알리쿼트를 두 장기 칩의 크고 작은 구획 사이에 분할하고, 제조된 24웰 플레이트에서 각 장 장벽에서 바소포탈 및 정량 배지를 흡인한다.멸균 집게를 사용하여 두 개의 오르간 칩 회로당 하나의 인서트를 더 큰 구획에 통합하고 200 마이크로리터의 DMEMS를 apical 측에 추가합니다. 넓은 보어 팁을 사용하여 회로당 20개의 간 등가물을 두 장기 칩의 작은 구획에 통합하고 시스템을 제어 장치에 연결합니다. 그런 다음 제어 장치를 가압 된 공기 공급에 연결하고 압력을 약 플러스 또는 마이너스 300 막대와 0.3 Hertz의 펌핑 주파수로 설정합니다.다음 날 주식 아세트아미노펜 용액을 12 마이크로몰라 농도로 희석합니다. 시스템의 배지를 교체하기 위해, 두 개의 오르간 칩에 상응하는 장 장벽으로부터 바소포탈 및 정량성 배지를 흡습하고 500 마이크로리터를 오가노이드 바소라탈 측의 대형 구획에 추가하고 300 마이크로리터를 작은 구획에 첨가한다. 거품을 확인한 후, 장 배양의 액면에 12 마이크로몰러 아세트아미노펜 용액의 200 마이크로리터를 첨가하여 경구 투여를 에뮬레이트하고 미생물 시스템을 제어부에 연결한다.장 어형 및 바소포측양과 표시된 시점의 삼중구의 작은 구획에서 총 부피를 수집합니다. 모든 시료가 수집되면, 표에 표시된 대로 HPLC 분석을 위한 모든 관련 파라미터를 설정하고 진공 하에서 0.4 미크론 멤브레인 필터를 통해 이동국을 필터링한다. 그런 다음 0.22 미크론 모공 크기 PVDF 주사기 필터를 통해 샘플을 필터링하고 HPLC UV 측정을 시작하기 전에 유리병에 샘플을 저장합니다.오르가노이드 생존가능성을 평가하기 위해, 각 복제판에서 96웰 플레이트의 개별 우물로 모든 20개의 스페로이드를 옮기고 세포 배양 인서트를 24웰 플레이트의 개별 우물로 이송한다. 세척당 신선한 DPBS로 조직 등가물을 세 번 세척하고 각 실험에 밀리리터 MTT 용액 당 1 밀리그램의 300 마이크로리터를 추가합니다. 세포 배양 인큐베이터에서 3시간 동안 배양한 후, MTT 용액을 4도에서 하룻밤 동안 양해비하기 위해 잘 당 200 마이크로리터의 이소프로파놀로 대체하여 장 및 간 등가물에서 MTT 포르마잔을 추출한다.다음 날 아침, 각 수퍼나티200마이크로리터를 96웰 플레이트에서 적절한 우물로 옮기고 570나노미터의 플레이트 판독기에서 포르마잔을 판독하여 음극에 비해 각 시점의 평균 광학 밀도를 이용하여 MTT를 감소시키는 세포의 상대적 능력을 계산할 수 있다. 시료의 세포화학 및 조직학적 분석을 위해, 먼저 실온에서 25분 동안 0.1 대구PBS에서 4%파라포름알데히드에서 장및 간 등가물을 수정한다. 인큐베이션이 끝나면 PBS에서 시간당 10분 동안 오가노이드를 5회 세척한 후, 장및 간 등가물을 테트라메틸뢰다민 이소티오카네이트 폰로이드인 알렉사 플루오르 647 phalloidin로 실온에서 1시간 동안 염색합니다.인큐베이션이 끝나면 액체 질소에서 조직을 동결하기 전에 샘플을 몇 분 동안 동결 매체로 옮기습니다. 다음으로, 저온증을 사용하여 10~12개의 미크론 두께의 간 스페로이드 저온 단면을 획득하고 공초점 형광 현미경 검사법에 의한 이미징을 위해 DAPI를 장착하는 배지에 조직 섹션을 장착한다. 미토콘드리아 및 핵 염색의 경우, 5%의 이산화탄소를 가진 가습된 대기에서 섭씨 37도에서 15~45분 동안 미토콘드리아 염색 용액으로 샘플을 완전히 덮습니다.인큐베이션이 끝나면 실온에서 15분 동안 PBS에서 2~4%의 파라포름알데히드로 염색 용액을 조심스럽게 교체하십시오. 고정 후, 부드럽게 실온에서 10 분 동안 핵산 염색 작업 용액으로 샘플을 표시하기 전에 세척 당 5 분 동안 신선한 PBS로 세포를 두 번 헹구십시오. 인큐베이션의 끝에서, 빛으로부터 보호되는 PBS에서 3, 5분 세척으로 샘플을 세척하고, 핵산 얼룩을 사용하여 적절한 필터 세트로 형광 현미경으로 세포를 발현하는 미토콘드리아 얼룩의 수의 정량화를 용이하게 한다.인간 장 장벽과 간을 두 개의 장기 칩 미세 유체 장치에 통합하면 관심있는 치료의 약동적 및 독성 특성을 평가 할 수 있습니다. 치료 후, 미디어 샘플은 HPLC에 의해 분석될 수 있다. 오르가노이드는 유전자 발현, 전형 전기 저항 값, 단백질 발현 및 활동뿐만 아니라 형태학적 특성을 위해 분석될 수 있다.MTT 분석은 아세트아미노펜 치료에 반응하여 매우 초기 독성 이벤트를 감지할 뿐만 아니라 오르가노이드 생존가능성을 평가하기 위해 수행될 수 있다. 미디어 흐름은 아세트아미노펜 흡수에 크게 영향을 미치지 않지만 간 동등한 기능을 크게 향상시키는 반면, 인간 장 아세트아미노펜 흡수및 간 대사가 이 미생물 계통에 에뮬레이트될 수 있음을 나타냅니다. 미생물 계통은 인간 생리학을 더 잘 모방하고 위험과 복잡성에 더 높은 속도와 낮은 비용으로 약물 개발을 촉진하는 데 사용할 수 있기 때문에 약물 개발 및 발견에서 동물 모델을 대체 할 수있는 잠재력을 가지고 있습니다.

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Research

연구

JoVE Journal

Chemistry

화학

약물 약동학 및 독성 평가를 위한 장/간 미세생리학적 시스템

여기에서는 쥐의 장간막 림프관을 캐뉼로화하는 기술을 설명하며, 이를 통해 장 전달 후 림프계를 통한 지질 및 약물 수송을 정량화할 수 있습니다. 이 기술은 장간막 림프 농도 및/또는 유체, 면역 세포, 펩타이드, 단백질 및 친유성 분자의 수송을 평가하는 데 적용할 수 있습니다.

장간막 림프 덕트 유관 쥐 모델 : 창자 림프 약물 운송의 평가에 응용

여기에서는 최대 28일 동안 미세유체 다기관 칩에서 일차 세포, 조직 모델 및 펀치 생검을 공동 배양하는 프로토콜을 제시합니다. 인간 피부 미세혈관 내피 세포, 간 응집체 및 피부 생검이 공통 매체 순환에서 성공적으로 결합되었습니다.

멀티 장기 칩 - 장기 멀티 조직 공 배양을위한 미세 유체 플랫폼

체외 시스템의 신진 대사 능력은 약물 및 독성 물질의 생체 내 변화 및 처분을위한 핵심 요구 사항입니다. 이러한 프로토콜에서는, I는 세포 배양 대사 위상을 평가하기위한 기준 대사 프로브의 적용을 설명한다.

질량 분석 및 Luminogenic 기반의 접근 방법은 단계 I 대사 역량의의 특성을<em&gt; 체외</em&gt; 세포 배양

영양소, microbiota 대사와 순환에 의약품의 액세스 창 자-혈액 장벽 (GBB)에 의해 제어 됩니다. 우리는 GBB 침투성에서 vivo에서, 일반적으로 사용 되는 간접 방법, 달리는 거의 영향을 받지 않습니다 간 및 신장 기능을 측정 하기 위한 직접적인 방법을 설명 합니다.

창 자-혈액 장벽 및 간 대사 Microbiota 제품의 평가 위한 Vivo에서 방법

이 절차는 시험관 내에서 고급 3D 간 배양을 개발하는 데 사용되기 위해 설립되었으며, 급성 또는 장기, 반복 투여 요법 모두에 걸쳐 나노 물질 노출과 관련된 물질 독성 위험의 보다 생리적으로 관련 된 평가를 제공 할 수 있습니다.

장기 나노 물질 노출 다음 체외 물질 독성 테스트를 위한 고급 3D 간 모델

약물 유발 간 손상 (DILI)은 약물 실패의 주요 원인입니다. 간 미세생리학적 시스템(MPS)을 사용하여 화합물의 DILI 책임을 정확하게 예측하기 위한 프로토콜이 개발되었습니다. 간 모델은 치료에 대한 세포 반응을 평가하기 위해 일차 간 세포와 번역 관련 종점의 공동 배양을 사용합니다.

시험관 내에서 약물 유발 간 독성 평가를위한 인간 간 미세 생리 학적 시스템

생검 유래 장 오가노이드 및 장기 온 칩 기술은 미세 생리학 플랫폼으로 결합되어 영역 별 장 기능을 재구성합니다.

인간 오가노이드와 장기 온 칩 기술을 결합하여 장 영역별 기능 모델링

최근의 기술 발전으로 약물 대사 및 독성 응용 분야를 위한 체외 플랫폼의 대규모 생산이 가능해졌습니다. 모든 인간 2D+ 간계(TV2D+)는 기존의 2차원 배양 방법을 사용하여 생리학적으로 관련된 결과를 제공합니다. 이 프로토콜은 시스템의 설정, 유지 관리 및 적용에서 최종 사용자를 지원합니다.

약물 개발 응용 분야를 위한 모든 인간 간 배양 시스템

이 실험 프로토콜은 간 림프관 캐뉼 쥐 모델을 설명하여 간 림프 및 혈관 배출을 직접적이고 정량적으로 평가할 수 있게 합니다. 이 모델은 간림프와 전신 혈액을 동시에 샘플링하여 간 수송, 대사, 면역 신호 전달을 조사할 수 있게 하며, 약물 약물동학과 간 특이적 생물학 연구를 지원합니다.

림프와 혈관 동시 샘플링을 통한 간 수송 경로를 평가하는 포괄적인 쥐 모델

이 프로토콜의 목적은 줄기세포 귀환 인자인 SDF-1α를 덱스트란 황산염-키토산 나노입자에 통합하는 것입니다.  생성된 입자는 크기와 제타 전위뿐만 아니라 나노 입자에서 SDF-1α의 함량, 활성 및 체외 방출 속도에 대해 측정됩니다.

SDF-1α-키토산 덱스 트란 황산 나노 입자의 제조 및 특성

배우세요 장과 간 오가노이드를 활용한 미세생리학적 시스템에서 아세트아미노펜의 약동학 및 독성 평가 방법을. 이 기술은 동물 실험을 대체하고 약물 개발의 예측력을 향상시킵니다.

약물 약동 및 독성 평가를 위한 장/간 미생물학 시스템

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