Name: 에난티오퓨어 비활성화 아지리딘의 제조 및 비에마미드 B, D, 및 에피알로-이소무스카린의 합성 (동영상) | JoVE Journal
Uploaded: 2022-06-13T15:00:00.000+00:00
Duration: 11 min 4 s
Description: 배우세요 비활성화 아지리딘의 대규모 합성법을 선택적 결정화 공정을 통해 학습하고, 비에마미드 B, D 및 에피알로-이소무스카린 알칼로이드 합성에 응용하는 방법을 탐색하세요.

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본 연구는 한국연구재단(NRF-2020R1A2C1007102 및 2021R1A5A6002803)과 유기합성의 새로운 방향센터, 2022년 HUFS 그랜트의 지원을 받았다.

1. 키랄아지리딘(-)-멘톨릴에스테르 유도체(1)의 부분입체이성질체 혼합물의 합성
<ol><li>질소(N2) 분위기 하에서 2,3-디브로모프로판(-)-멘톨 에스테르 1a(5.0 g, 13.58 mM, 1.0 당량)를 첨가하고 자기 교반 막대를 오븐에 넣고 건조된 250 mL 2구 둥근바닥 플라스크에 넣고 마그네틱 교반 막대를 가한다.</li>
	<li>무수 아세토니트릴(60 mL)을 기밀성 주사기를 사용하여 반응 플라스크에 첨가한다.</li>
	<li>이어서, 반응 혼합물을 빙욕을 사용하여 0°C에서 냉각시키고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반한다.</li>
	<li>탄산칼륨 (5.6 g, 40.74 mM, 3.0 당량)을 동일한 온도에서 반응 혼합물에 첨가하고 30 분 동안 교반시킨다.</li>
	<li>(2R)-페닐에틸아민 (2.0 mL, 16.29 nM, 1.2 당량)을 실온 (RT)에서 적가하고, 반응 혼합물을 12 h 동안 교반하게 한다.</li>
	<li>9:1 v/v 헥산:에틸 아세테이트(EtOAc; Rf =0.4)를 용리액으로 한다.</li>
	<li>반응이 완료된 후, 혼합물을 여과지 (기공 크기 70 mm) 상에서 여과한다.</li>
	<li>그 후, 유기여액에 물(30 mL)을 첨가하고, 분리깔때기를 이용하여Et2O(2 x 50 mL)로 유기층을 2회 추출하였다.</li>
	<li>합한 유기 추출물 7.5 g을 무수Na2SO4로 건조시키고 농축물을 회전 증발기를 사용하여 진공 (<15 mbar)에서 건조시켰다. 참고: 이제 (R)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-카르복실레이트 및 (S)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-카르복실레이트(4.1 g, 90%)의 두 이성질체를 모두 함유하는 부분입체이성질체성 키랄 아지리딘의 조질 혼합물이 얻어진다.</li>
	<li>선택적 결정화 방법에 의한 키랄 아지리딘(R)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실 1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-카르복실레이트(2)의 분리<ol>
<li>키랄 아지리딘(-)-멘톨 에스테르 1 유도체의 조질 혼합물 8.7 g을 첨가하고, 메탄올 70 mL에 용해시켜 오븐 건조된 250 mL 단구 둥근바닥 플라스크에 용해시킨다.</li>
		<li>이제 온수 조를 사용하여 반응 혼합물을 70°C까지 가온하고, 이어서 고체 결정이 형성될 때까지 반응 혼합물을 -10°C에서 냉각시킨다.</li>
		<li>고체 화합물을 여과지(기공 크기 70 mm) 위에 여과하여 2.2 g의 (R)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-카르복실레이트(2) 에스테르를 얻었다.</li>
		<li>여액 용액을 다시 회전식 증발기를 이용하여 진공(<15 mbar)에 농축하고, 남은 반응 혼합물에 에탄올 50 mL를 용해시키고, -10°C에서 재결정하여 1.2 g의 (R)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-카르복실레이트(2)를 얻었다.</li>
		<li>이때, 메탄올과 같은 방법으로 다른 알코올 에탄올을 사용한다.</li>
		<li>재결정 후, 다시 여과지(기공 크기 70 mm)로 여과하고, 남은 조 5.3 g의 여액 용액을 회전 증발기를 사용하여 진공 (<15 mbar)에서 완전히 농축하고, 펜탄 탄화수소 용매 50 mL를 첨가한다.</li>
		<li>나머지 반응액을 -15°C로 유지한다. 참고: 이제 거의 1.9 g의 (S)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-카르복실레이트 에스테르(3)의 고체 화합물이 얻어진다.</li>
		<li>결정을 얻은 후, 용액을 회전 증발기를 사용하여 진공 (<15 mbar)에 다시 농축시키고 30 mL의 펜탄 탄화수소 용매에 용해시킨다.</li>
		<li>-15°C에서 다시 재결정하여 0.8 g의 (S)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-카르복실레이트 에스테르(2')를 얻었다.</li>
	</ol></li>
	<li>(R)-에틸 1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-카르복실레이트(3)를 얻는 단계<ol>
<li>(R)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-카르복실레이트(2)(0.167 g, 0.57 mM)를 첨가하고, 질소(N2) 분위기 하에서 오븐 건조된 25 mL 2구 둥근바닥 플라스크에 넣고 자석 교반 막대를 가한다.</li>
		<li>1.8 mL의 에탄올을 밀폐 주사기를 사용하여 반응 플라스크에 첨가하고 RT에서 저어준다.</li>
		<li>그런 다음 탄산칼륨 (0.40g, 20.28mmol, 4.0 당량)을 넣고 RT에서 2 일 동안 저어줍니다.</li>
		<li>박층 크로마토그래피(용리액, 8:2 v/v, 헥산:에틸 아세테이트(EtOAc), Rf=0.6)를 사용하여 반응 진행을 모니터링한다.</li>
		<li>반응이 완료된 후, 혼합물을 여과지(기공 크기 70 mm)로 여과하고, 물(5 mL)을 가한 후 유기여액을 넣고 분리깔때기를 이용하여CH2Cl2(2 x 15 mL)로 유기층을 2회 추출하였다.</li>
		<li>합한 유기 추출물 3.0 g을 무수Na2SO4로 건조시키고 농축물을 회전 증발기를 사용하여 진공 (<15 mbar)에서 농축하였다.</li>
		<li>조 생성물을 실리카 겔 (70-230 메쉬) 상에서 정상 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물 (R)-에틸 1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-카르복실레이트 (3) (950 mg, 88%)를 수득하였다. Rf(30% EtOAc/헥산 = 0.50).</li>
	</ol></li>
</ol>2. 비에마미드 B 및 비에마미드 D의 총 합성을 위한 아지드 친핵체에 의한 레지오 및 입체선택적 아지리딘 개환
<ol><li>(R)-에틸 2-아지도-3-(((R)-1-페닐에틸)아미노)프로판올의 합성 (5)<ol>
<li>키랄(S)-에틸 1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-카르복실레이트(4)(500 mg, 2.20 mM, 1.0 당량)를 자기 교반 막대-건조된 50 mL 2구 둥근바닥 플라스크에 오븐에 넣고 개방 분위기 하에서 옮긴다.</li>
		<li>반응 혼합물에 50% 에탄올 수용액(15 mL)을 첨가한다.</li>
		<li>반응 혼합물을 0°C에서 냉각시키고 진한 황산 (36 N)을 적가하여 거의 pH 4.0을 유지하고, 5분 동안 교반한다.</li>
		<li>0°C에서 나트륨 아지드 (370 mg, 5.70 mM, 2.5 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 다음 RT에서 가온한다.</li>
		<li>이어서, 동일한 RT에서 촉매로서AlCl3∙6H2O(55 mg, 0.22 mM, 0.1 당량)를 첨가하고, 추가의 3 h 동안 교반시킨다.</li>
		<li>박층 크로마토그래피(용리액, 6:4 v/v, 헥산:에틸 아세테이트(EtOAc), Rf=0.2)를 사용하여 반응 진행을 모니터링한다.</li>
		<li>반응 혼합물을 20 mL 포화NaHCO3의 두 부분으로 켄칭한다.</li>
		<li>이어서, 조 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 에탄올 (2 x 10 mL)로 여과한다.</li>
		<li>회전 증발기를 사용하여 반응 혼합물을 진공 (<15 mbar)에서 농축시킨다.</li>
		<li>분리깔때기를 이용하여CH2Cl2(2 x 50 mL)로 유기층을 2회 추출하였다.</li>
		<li>이어서, 합한 유기층을 5.0 g의 무수Na2SO4에 걸쳐 5분 동안 건조시킨다.</li>
		<li>조 유기층을 회전 증발기를 사용하여 진공 (<15 mbar)에 농축시켜 조 아지드 생성물을 수득하였다.</li>
		<li>조 생성물을 실리카 겔 (70-230 메쉬) 상에서 정상 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 40% EtOAc/헥산 (Rf=0.20)으로 용리시켜 점성 액체로서 (R)-에틸 2-아지도-3-(((R)-1-페닐에틸)아미노)프로파노에이트 (5) 중 490 mg (90% 수율)을 수득하였다.</li>
	</ol>
</li>
	<li>(9H-플루오렌-9-일)메틸(3-((R)-3-메틸-2,4-디옥소-1-((R)-1-페닐에틸)헥사하이드로피리미딘-5-일)아미노)-3-옥소프로필)카바메이트(7)의 합성<ol>
<li>150 mg의 키랄(R)-5-아미노-3-메틸-1-((R)-1-페닐에틸)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(6)(150 mg, 0.60 mM, 1.0당량)을 옮기고, 자석 교반 막대를 오븐 건조된 25 mL 2구 둥근바닥 플라스크에N2 분위기 하에서 옮긴다.</li>
		<li>건조CH2Cl2(15.0 mL)를 기밀성 주사기를 사용하여 반응 플라스크에 첨가한다.</li>
		<li>이어서, 반응 혼합물을 빙욕을 사용하여 0°C에서 냉각시키고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반한다.</li>
		<li>Fmoc-베타-알라닌 (377 mg, 1.20 mM, 2.0 당량) 및 DIPEA (0.67 mL, 3.64 mM, 6.0 당량)를 0°C에서 첨가하고 5분 동안 교반한다.</li>
		<li>EDCI (347 mg, 1.82 mM, 3.0 당량) 및 HOBt (165 mg, 1.21 mM, 2.0 당량)를 반응 혼합물에 0°C에서 첨가하고, 동일한 온도에서 10분 동안 교반한다.</li>
		<li>반응 혼합물을 RT로 유지하고 추가로 8 시간 동안 교반시킨다.</li>
		<li>용리액으로서 (2:8 v/v, 헥산:에틸 아세테이트 (EtOAc),Rf =0.4)를 사용하는 박층 크로마토그래피를 사용하여 반응 진행을 모니터링한다.</li>
		<li>반응 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭한다.</li>
		<li>합한 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고, 이어서 분리 깔때기를 이용하여 유기층을CH2Cl2(2 x 20 mL)로 2회 추출하였다.</li>
		<li>이어서, 합한 유기층을 5.0 g의 무수Na2SO4에 걸쳐 5분 동안 건조시키고, 이를 회전식 증발기를 사용하여 진공(<15 mbar)에서 농축시켰다.</li>
		<li>조 생성물을 실리카 겔 (70-230 메쉬) 상에서 정상 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 80% EtOAc/헥산 (Rf=0.40)으로 용리시켜 295 mg의 (7) (90% 수율)을 수득하였다.</li>
	</ol>
</li>
</ol>3. 키랄 아지리딘-2-카르복스알데히드와의 입체선택성 무카이야마 알돌 반응 및 그 레지오와 입체선택적 아지리딘 고리-개환 (-)- 에피알로-소무스카린의 총 합성을 위한 내부 히드록시친핵체에 의한 개환 (17)
<ol><li>(S)-4-하이드록시-4-((R)-1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)부탄-2-온(12)의 합성<ol>
<li>(R)-1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-카르브알데히드 (10) (140 mg, 0.8 mM, 1.0 당량)를 이송하고, 마그네틱 교반 막대를 오븐 건조된 25 mL 2구 둥근바닥 플라스크에 넣고N2 분위기 하에서 건조시켰다.</li>
		<li>건조CH3CN(4.0 mL)을 기밀성 주사기를 사용하여 반응 플라스크에 첨가한다.</li>
		<li>이어서, 반응 혼합물을 얼음-아세톤 배쓰를 사용하여 -20°C에서 냉각시키고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반한다.</li>
		<li>반응 혼합물에ZnCl2 무수 (108 mg, 0.8 mM, 1.0 당량)를 -20°C에서 첨가하고 5분 동안 교반시킨다.</li>
		<li>이어서, 무수CH3CN(3.0mL)에 용해된 트리메틸(프로프-1-엔-2-일옥시)실란(11)(104 mg, 0.8 mM, 1.0 당량)을 -20°C에서 반응 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1 h 동안 교반되도록 한다.</li>
		<li>용리액으로 8:2 v/v 헥산:에틸 아세테이트 (EtOAc),Rf =0.2)를 사용하는 박층 크로마토그래피를 사용하여 반응 진행을 모니터링한다.</li>
		<li>반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (4 mL)로 켄칭한다.</li>
		<li>분리깔때기를 이용하여 유기층을 EtOAc(2 x 15 mL)로 2회 추출하였다.</li>
		<li>합한 유기층을 3.0 g의 무수Na2SO4로 건조시키고 회전식 증발기를 사용하여 진공 (<15 mbar)에서 농축시켰다.</li>
		<li>조 생성물을 실리카 겔 (70-230 메쉬) 상에서 정상 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 80% EtOAc/헥산으로 용리하여, (Rf=0.20) 58 mg의 (S)-4-히드록시-4-((R)-1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)부탄-2-온) (12) (85% 수율)을 수득하였다.</li>
	</ol></li>
	<li>(R)-N-(((2R,3S,5R)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1-페닐에타나민(15)의 합성<ol>
<li>(S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-((R)-1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)부탄-2-온(13)(400 mg, 1.15 mM, 1.0당량)을 이송하고, 자석 교반 막대를 오븐 건조된 25 mL 2구 둥근바닥 플라스크에 넣고N2 분위기 하에서 건조시켰다.</li>
		<li>무수 THF(50 mL)를 기밀성 주사기를 사용하여 반응 플라스크에 첨가한다.</li>
		<li>반응 혼합물을 드라이아이스-아세톤 욕조를 사용하여 -78°C에서 냉각시키고 5분 동안 교반시킨다.</li>
		<li>이어서, 리튬 트리세컨즈-부틸보로하이드라이드(L-selectride)(THF 중 1 M 용액)(2.3 mL, 2.0 당량)를 -78°C에서 반응 혼합물에 적가하고, 또 다른 25분 동안 교반시킨다.</li>
		<li>반응 혼합물을 RT로 예열하고 8 h 동안 교반한다.</li>
		<li>용리액으로서 30% EtOAc/헥산 (Rf=0.40)을 사용하여 TLC에 의한 반응의 진행을 모니터링한다.</li>
		<li>화합물 13을 완전히 소비한 후, 반응 혼합물을 0.1 M의 NaOH(5 mL)로 켄칭한다.</li>
		<li>유기층을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하고, 이어서 염수 (15 mL)로 세척한다.</li>
		<li>유기층을 무수Na2SO43.0 g 상에서 건조시키고, 농축물을 회전 증발기를 사용하여 진공(<15 mbar)에서 건조시킨다.</li>
		<li>조 생성물을 실리카겔 상에서 정상 상 컬럼 크로마토그래피로 정제(70-230 메쉬, 용리액, 8:2 v/v, 헥산:에틸 아세테이트(EtOAc),Rf =0.2)하여 순수한 화합물(15)(382 mg, 95% 수율)을 수득하였다.</li>
	</ol></li>
	<li>(-)-에피알로-이소무스카린 요오드화물의 합성 (17)<ol>
<li>전사 화합물 16 (20 mg, 0.15 mM, 1.0 당량)을N2 분위기 하에서 오븐 건조된 10 mL 둥근바닥 플라스크에 넣고 자석 교반 막대를 가한다.</li>
		<li>밀폐 주사기를 사용하여 3 mL의 EtOAc 반응 플라스크를 첨가한다.</li>
		<li>이어서, 메틸 요오드화물 (0.4 mL, 3.0 mM)을 RT에서 반응 혼합물에 첨가한다.</li>
		<li>0°C에서 반응 혼합물에 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘 (PMP) (0.05 mL, 0.3 mM, 2.0 당량)을 첨가한다.</li>
		<li>이어서, 반응 혼합물을 RT로 유지하고 추가로 16 h 동안 교반시킨다.</li>
		<li>용매를 회전 증발기를 사용하여 진공 (<15 mbar)에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다.</li>
		<li>조질 반응 혼합물에 EtOAc 중의 10% MeOH (3 x 5 mL)를 첨가하여 3회 세척한다.</li>
		<li>그 후 조 혼합물을 n-펜탄 (5 mL)으로 세척하고, 회전 증발기를 사용하여 진공 (<15 mbar) 하에 농축시켜 순수한 (-)-에피알로-이소무스카린 요오드화물 (17) (32 mg, 68 %)을 달성하였다.</li>
	</ol></li>
</ol>4. 모든 제품의 특성화
<ol><li>모든 새로운 화합물을 1H, 13CNMR 분광법 및 고해상도 질량 분광법 (HRMS) 7,8,11로 특성화하십시오.</li>
</ol>

<ol><li>Pitzer, K. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Strain+energies+of+cyclic+hydrocarbons%5BTitle%5D)+AND+%22Science%22%5BJournal%5D)">Strain energies of cyclic hydrocarbons.</a> Science. 101 (2635), 672(1945).</li>
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<li>Srivastava, N., Macha, L., Ha, H. -J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Total+synthesis+and+stereochemical+revision+of+biemamides+B+and+D%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Total synthesis and stereochemical revision of biemamides B and D.</a> Organic Letters. 21 (22), 8992-8996 (2019).</li>
<li>Zhang, F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Biemamides+A-E%2C+inhibitors+of+the+TGF-%CE%B2+pathway+that+block+the+epithelial+to+mesenchymal+transition%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Biemamides A-E, inhibitors of the TGF-β pathway that block the epithelial to mesenchymal transition.</a> Organic Letters. 20 (18), 5529-5532 (2018).</li>
<li>Srivastava, N., Ha, H. -J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Highly+efficient+and+stereoselective+Mukaiyama+Aldol+reaction+with+chiral+aziridine-2-carboxaldehyde+and+its+synthetic+applications%5BTitle%5D)+AND+%22Asian+Journal+of+Organic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Highly efficient and stereoselective Mukaiyama Aldol reaction with chiral aziridine-2-carboxaldehyde and its synthetic applications.</a> Asian Journal of Organic Chemistry. 11 (1), 2021005671(2021).</li>
<li>Kempter, I., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis+and+structural+characterization+of+the+isomuscarines%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron%22%5BJournal%5D)">Synthesis and structural characterization of the isomuscarines.</a> Tetrahedron. 70 (10), 1918-1927 (2014).</li>
<li>Pirrrung, M. C., DeAmicis, C. V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Total+synthesis+of+the+muscarines%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron+Letters%22%5BJournal%5D)">Total synthesis of the muscarines.</a> Tetrahedron Letters. 29 (2), 159-162 (1988).</li>
</ol>

저자들은 이 연구에서 이해상충이 없었다고 선언한다.

질소-함유 삼원 헤테로사이클로서의 아지리딘은 질소가 풍부한 유기 분자를 제조하기 위해 합성 출발 무술 또는 중간체에 대한 엄청난 잠재력을 갖는다. 고리 질소에서의 그룹 베어링에 기초하여, 그들은 화학적 반응성과 선택성이 다른 "활성화"및 "비 활성화"아지리딘으로 분류됩니다. 그러나, 이 귀중한 아지리딘을 광학적으로 활성인 형태로 제조하기 위해 매우 제한된 방법이 이용가능하다. 
이 논문의 프로토콜은 거울상 순수 비활성화 아지리딘을 대규모로 제조하는 방법을 설명합니다. 처음에, 고리 질소에서 키랄 2-메틸벤질기를 갖는 (2R) 및 (2S)-아지리딘 2-카르복실레이트의 거울상 순수한 멘톨릴 에스테르 둘 다를 부분입체이성질체 혼합물로서 제조하였다. 이어서, 거울상이성질체 (2R)-아지리딘 2-카르복실레이트 및 (2S)-아지리딘 2-카르복실레이트를 MeOH 및 n-펜탄의 순차적 용매 사용으로부터 선택적으로 ...

사이클로프로판, 옥시란 및 아지리딘으로 구성된 작은 고리는 천연 제품 및 약물 1,2와 같은 다양한 화합물에서 발견됩니다. 그들은 주로 그들의 고리 변형을 이용하는 출발 물질로 사용된다. 3고리 화합물 중에서, 아지리딘은 그의 불안정성과 통제할 수 없는 반응성으로 인해 덜 광범위하게 연구되어 왔다3. 정전기 전위 지도(그림 1)에서 볼 수 있듯이, 아지리딘 고리에 부착된 그룹은 전자 공여 또는 전자 유인 여부에 관계없이 질소의 염기성을 다르게 만듭니다. 이러한 차이는 상응하는 아지리딘의 반응성 및 선택성에 대한 현저한 대조를 제공한다.
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/63705/63705fig01.jpg"> 그림 1: "활성화된" 및 "비활성화된" 아지리딘의 화학 구조 및 그들의 대표적인 예인 N-메틸아지리딘 및 N-아세틸아지리딘4의 정전기적 전위 지도. 이 그림은 Ranjith et al.4의 허가를 받아 수정되었습니다. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/63705/63705fig01large.jpg" target="_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.</a>
고리 질소가 설포네이트, 포스포네이트 및 카바메이트와 같은 전자 인출기를 가질 때, 우리는 그것을 "활성화된"아지리딘이라고 부릅니다. 이것은 제한된 범위의 위치 화학으로 그 불안정성을 보상하기 위해 친핵체와 쉽게 반응합니다. 이들 활성화된 아지리딘은 다양한 촉매 방법을 통해 제조되고 출발 물질로서 사용된다. 최근의 아지리딘 화학의 대부분은 이러한 활성화된 아지리딘을 다루었다. 그러나, 활성화된 아지리딘은 고리 개구부의 그들의 불안정성 및 제한된 반응 범위로부터 야기되는 특정 제한을 겪는다. 한편, "비활성화"4라고 불리는 고리 질소에서 알킬 또는 치환된 알킬기와 같은 전자 공여 치환기를 지닌 아지리딘은 대부분의 상황에서 비교적 안정하며 큰 분해없이 장시간 벤치에 남아있을 수 있습니다. 비활성화된 아지리딘의 친핵성 개환 반응은 아지리디늄 이온의 형성을 통해 발생한다. 아지리딘 개환 및 고리 변형의 대부분의 반응은 고도로 regiochemical 방식으로 진행됩니다. 그러나, C2 또는 C3 위치 5,6에서 치환기를 갖는 광학적으로 순수한 비활성화 아지리딘의 제조를 논의하는 문헌 보고서는 거의 없다.
이 논문은 2,3-디브로모프로피오네이트와 (1R)-페닐에틸아민의 반응으로부터 α-메틸벤질기 함유 키랄 아지리딘-2-카르복실레이트 유도체, 구체적으로 (-)-멘톨릴(1R)-페닐에틸아지리딘-2-카르복실레이트의 부분입체이성질체 혼합물로서의 성공적인 제조를 보여준다. 이러한 부분입체이성질체 혼합물로부터, 거울상이성질체 (1R)-페닐에틸-(2R)- 및 (2S)-아지리딘-2-카르복실레이트를 이들의 (-)-멘톨릴 에스테르로서 수백킬로 스케일 상에서 MeOH 및 n-펜탄으로부터 선택적 재결정화에 의해 광학적으로 순수한 형태로 수득하였다(도 1)7). 이들 (-)-멘톨릴 에스테르는 마그네슘 또는 탄산칼륨7의 존재 하에 에스테르 교환반응에 의해 그들의 에틸 또는 메틸 에스테르로 용이하게 전환될 수 있다. 이들 화합물은 또한 알킬 2,3-디브로모프로피오네이트 또는 α-케토에스테르의 비닐 트리플레이트와 키랄 2-페닐에틸아민의 반응으로부터 실험실 규모로 용이하게 제조될 수 있고, 이어서 간단한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피8을 사용하여 부분입체이성질체 혼합물의 분리에 의해 제조될 수 있다.
일단 우리가 거울상 순수 키랄 아지리딘-2-카르복실레이트를 갖게 되면, 우리는 카르복실레이트와 고도로 regio- 및 입체 선택적인 아지리딘-고리 개방 반응 6,9,10의 작용기 변형에 기초하여 생물학적으로 중요한 표적 분자를 포함하는 다양한 고리형 및 비고리형 질소-함유 표적 분자를 합성할 수 있다. 첫 번째 편익 비대칭 합성은 잠재적 TGF-β 억제제11,12로서 5, 6-디히드로우라실형 해양 천연물 비엠아미드 B 및 D의 거울상이성질체 모두에 적용되었다. 둘째로, β-(아지리딘-2-일)-β-히드록시케톤의 부분입체선택적 합성은 ZnCl2의 존재 하에 광학적으로 순수한 1-(1-페닐에틸)-아지리딘-2-카르복스알데히드와 다양한 에놀실란의 무카이야마 알돌 반응에 의해 달성되었고, 킬레이트화 조절된 전이 상태를 통해 거의 완벽한 입체선택성(98:2 dr)을 갖는 고수율(&gt;82%)로 달성되었다. 이들은 에피알로-이소무스카린 알칼로이드13,14,15의 비대칭 합성을 위해 사용되었다.

<table><tbody><tr><td>(2R)-1-[(1R)-1-페닐에틸]-2-아지리딘카르복실산 (-)-멘톨 에스테르, 98%</td><td>시그마-알드리치</td><td>57054-0</td><td></td></tr><tr><td>(2S)-1-[(1R)-1-페닐에틸]-2-아지리딘카르복실산 (-)-멘톨 에스테르</td><td>시그마-알드리치</td><td>57051-6</td><td></td></tr><tr><td>1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염</td><td>TCI</td><td>424331-25 g</td><td>CAS 번호: 25952-53-8</td></tr><tr><td>1,4-다이옥산</td><td>SAMCHUN</td><td>D0654-1 kg</td><td>CAS No: 123-91-1</td></tr><tr><td>1-Hydroxybenzotriazole hydrate</td><td>Aldrich</td><td>219-989-7-50 g</td><td>CAS No: 123333-53-9</td></tr><tr><td>2,6-Lutidine</td><td>Alfa Aesar</td><td>A10478-AP, 500 mL</td><td>CAS No: 108-48-5</td></tr><tr><td>Acetonitrile</td><td>SAMCHUN</td><td>A0127-18&nbsp; L</td><td>CAS No: 75-05-8</td></tr><tr><td>Acetonitrile-d3</td><td>Cambridge Isotope Laboratories,15G-744-25</td> <td>g</td><td>CAS No: 2206-26-0</td></tr><tr><td>알루미늄 클로라이드 헥사하이드레이트</td><td>Aldrich</td><td>231-208-1, 500 g</td><td>CAS No: 7784-13-6</td></tr><tr><td>Bruker AVANCE III HD (400 MHz) 분광계</td><td>Bruker</td><td>NA</td><td></td></tr><tr><td>Chloroform-d</td><td>Cambridge Isotope Laboratories,</td><td>&nbsp; 100 g</td><td>CAS No: 865-49-6</td></tr><tr><td>Dichloromethane</td><td>SAMCHUN</td><td>M0822-18 L</td><td>CAS No: 75-09-2</td></tr><tr><td>Dimethyl sulfoxide-d6</td><td>Cambridge Isotope Laboratories,25</td> <td>g</td><td>CAS No: 2206-27-1</td></tr><tr><td>Ethanol</td><td>EMSURE</td><td>&nbsp; 1009831000,1L</td><td>CAS 번호: 64-17-5</td></tr><tr><td>에틸 아세테이</td>트 <td>SAMCHUN</td><td>E0191-18 L</td><td>CAS 번호: 141-78-6</td></tr><tr><td>고해상도 질량 스펙트럼/MALDI-TOF/TOF 질량 분석기</td><td>AB SCIEX</td><td>4800 Plus</td><td>고해상도 질량 스펙트럼</td></tr><tr><td>JASCO P-2000</td><td>JASCO</td><td>P-2000</td><td>광학 회전용</td></tr><tr><td>리튬 알루미늄 수소화물</td><td>TCI</td><td>L0203-100 g</td><td>CAS 번호: 16853-85-3</td></tr><tr><td>L-Selectride, THF</td><td>Acros</td> 176451000의 1M 용액<td>, 100 mL</td><td>CAS 번호 : 38721-52-7</td></tr><tr><td>메탄올</td><td>SAMCHUN</td><td>M0585-18 L</td><td>CAS 번호 : 67-56-1</td></tr><tr><td>N-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy) 카르 보닐] -&beta; -alanine</td><td>TCI</td><td>F08825G-5 g</td><td>CAS 번호 : 35737-10-1</td></tr><tr><td>N-Ethyldiisopropylamine</td><td>Aldrich</td><td>230-392-0, 100 mL</td><td>CAS 번호 : 7087-68-5</td></tr><tr><td>n- 헥산</td><td>SAMCHUN</td><td>H0114-18 L</td><td>CAS 번호 : 110-54-3</td></tr><tr><td>닌 히드 린</td><td>알파 Aesar</td><td>A10409-250 g</td><td>CAS 번호 : 485-47-2</td></tr><tr><td>p- 아니 살데히드</td><td>알드리크</td><td>A88107-5 g</td><td>CAS 번호 : 123-11-5</td></tr><tr><td>포스 몰리브딕산 수화물</td><td>TCI</td><td>P1910-100 g</td><td>CAS 번호 : 51429-74-4</td></tr><tr><td>아지 화 나트륨</td><td>D.S.P</td><td>703301-500 g</td><td>CAS 번호 : 26628-22-8</td></tr><tr><td>미네랄 오일에 수소화 나트륨 60% 분산</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>452912-100 G</td><td>CAS 번호: 7646-69-7</td></tr><tr><td>수산화나트륨</td><td>DUKSAN</td><td>A31226-1 kg</td><td>CAS 번호: 1310-73-2</td></tr><tr><td>황산나트륨</td><td>SAMCHUN</td><td>S1011-1 kg</td><td>CAS 번호: 7757-82-6</td></tr><tr><td>박층 크로마토그래피(TLC)</td><td>Merck</td><td>100390</td><td></td></tr><tr><td>Tert-Butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, 98%</td><td>Aldrich</td><td>274-102-0, 25g</td><td>CAS NO: 69739-34-0</td></tr><tr><td>테트라하이드로푸란</td><td>SAMCHUN</td><td>T0148-18 L</td><td>CAS 번호: 109-99-9</td></tr><tr><td>트리에틸에틸아민</td><td>대정</td><td>8556-4400-1 L</td><td>CAS 번호: 121-44-8</td></tr><tr><td>자외선</td><td>한국 Ace Sci</td><td>TN-4C</td><td>254nm</td></tr><tr><td>염화아연, 무수, 98+%</td><td>Alfa Aesar</td><td>A16281-22100 g</td><td>CAS 번호: 7646-85-7</td></tr></tbody></table>

에난티오퓨어 비활성화 아지리딘의 제조 및 비에마미드 b, d, 및 에피알로-이소무스카린의 합성

Preparation of Enantiopure Non-Activated Aziridines and Synthesis of Biemamide B, D, and epiallo-Isomuscarine

질소-함유 헤테로사이클 아지리딘은 아자사이클릭 및 비사이클릭 분자의 제조에 합성적으로 매우 가치가 있다. 그러나 아자 화합물의 비대칭 합성을 적용하기 위해 대규모로 광학적으로 순수한 형태의 아지리딘을 만드는 것은 매우 어렵고 힘들다. 다행히도, 우리는 거울상 이성질체 (2R)- 및 (2S)-아지리딘-2-카르복실레이트를 모두 비활성화된 아지리딘으로서 고리 질소에서 전자-공여 α-메틸벤질기를 성공적으로 달성하였다. 이들 출발 아지리딘은 두 개의 별개의 작용기-고도로 반응성인 삼원 고리 및 다용도 카르복실레이트-를 갖는다. 이들은 아지리딘을 사용한 고리 개환 또는 고리 변형 및 카르복실레이트에서 다른 사람으로의 작용기 변형에 적용 가능합니다. 이들 거울상이성질체 둘 다는 생물학적으로 중요한 아미노 비사이클릭 및/또는 아자-헤테로시클릭 화합물의 제조에 비대칭적인 방식으로 이용되었다. 구체적으로, 이 보고서는 잠재적인 TGF-β 억제제로서 5, 6-디히드로우라실형 해양 천연물 비엠아미드 B 및 D의 거울상이성질체 둘 다의 첫 번째 편리한 비대칭 합성을 기술한다. 이 합성은 레지오- 아지리딘-2-카르복실레이트의 입체선택적 개환 반응 및 4-아미노테라하이드로피리미딘-2,4-디온의 후속 형성으로 구성되었다. 이 프로토콜의 또 다른 예는 아지리딘-2-카르복실레이트 및 실릴 에놀 에테르의 고도로 입체선택적인 무카이야마 반응을 다루었고, 이어서 분자내 아지리딘 고리-개환에 이어서 (-)-에피알로-이소무스카린에 대한 용이하고 용이한 접근을 제공한다.

여기에서, 우리는 거울상 순수 아지리딘-2-카르복실레이트의 합성을보고합니다. (R)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-카르복실레이트 (2) 및 (S)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-카르복실레이트 (3)의 부분입체이성질체 혼합물 (4.1 g, 90%)에 나타낸 바와 같이 2,3-디브로모프로판 (-)-멘톨릴 에스테르 및 (1R)-페닐에틸아민으로부터 정량적 수율로 제조하였다. 그림 2. 성공적인 선택적 결정화 방법은 MeOH로부터의 각 이성질체, (R)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실1-((R</...

이 연구에서, 우리는 비에마미드 B와 D를 포함한 알칼로이드의 비대칭 합성에 사용되는 아지리딘-2-카르복실레이트의 거울상 이성질체와 (-)-에피알로-이소무스카린을 모두 준비한다.

에난티오퓨어 비활성화 아지리딘의 제조 및 비에마미드 B, D, 및 에피알로-이소무스카린의 합성

Nitrogen-containing heterocycle aziridines are synthetically very valuable for the preparation of azacyclic and acyclic molecules. However, it is very ...

지난 30년 동안 하 현준 교수의 그룹은 아지리딘 화학을 연구하고 비대칭 방식으로 질소 함유 유가 분자의 합성을 개발했다. 이 시각적 실험에서, 우리는 여기서 거울상 순수 아지리딘-2 카르복실레이트의 합성과 비에마미드 B, D 및 에피알로-이소무스카린 알칼로이드의 합성에 대한 이의 응용을 보여준다. 이 방법은 선택적 결정화 공정을 통해 대규모로 2R 및 2S 아지리딘-2 카르복실레이트의 거울상 순수 L-메탄올 에스테르 둘 다의 제조를 보여준다.이 시각적 실험에서, 우리는 거울상 순수 아지리딘-2 카르복실레이트의 제조와 비엠아미드 B, D 및 에피알로-이소무스카린 알칼로이드의 합성에 대한 이의 응용을 보여주었다. 이 논문의 프로토콜은 결정화, 여과 및 컬럼 크로마토그래피 공정과 같은 간단한 단계를 포함하는 비활성화되지 않은 아지리딘을 대규모로 제조하는 쉬운 방법입니다. 먼저 질소 분위기 하에서 2,3-디브로모프로판 L-메탄올 에스테르 1A 및 자기 교반 막대를 오븐 건조된, 250밀리리터, 2구, 둥근바닥 플라스크에 첨가함으로써 시작한다.밀폐 주사기를 사용하여 60 밀리리터의 무수 아세토니트릴을 반응 플라스크에 첨가하십시오. 이어서, 반응 혼합물을 빙욕 상에서 섭씨 영도에서 냉각시키고 반응 혼합물을 다섯 분 동안 교반한다. 탄산칼륨을 동일한 온도에서 반응 혼합물에 넣고 30분 동안 교반을 유지한다.다음으로, 2R-페닐에틸아민을 실온에서 적가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 교반시킨다. 그 후, 용리액으로서 9:1 부피 바이 부피의 헥산 에틸 아세테이트를 사용하여 박층 크로마토그래피로 반응의 진행을 모니터링한다. 반응이 완료되면 혼합물을 여과지 위에 여과하고 유기 여액에 물을 첨가하십시오.분리깔때기를 이용하여 디에틸에테르로 유기층을 두 번 추출한다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 7.5 그램 이상 건조시킨 후, 유기 추출물을 회전 증발기를 사용하여 진공하에 농축시켜 두 이성질체를 모두 함유하는 부분입체이성질체 키랄 아지리딘의 조질 혼합물을 얻었다. 다음에, 70 밀리리터의 메탄올 중의 키랄 아지리딘 L-메탄올 에스테르 1 유도체의 조질 혼합물 8.7 그램을 오븐 건조된, 250 밀리리터, 단목, 둥근바닥 플라스크에 첨가한다.이어서, 온수 욕조를 사용하여 반응 혼합물을 섭씨 70도까지 가온하고, 고체 결정이 형성될 때까지 반응 혼합물을 영하 10도에서 냉각시킨다. 고체 화합물을 여과지 위로 여과하여 2.2 그

preparation-enantiopure-non-activated-aziridines-synthesis-biemamide

Research

연구

JoVE Journal

Chemistry

화학

시스의 입체 이성질체 한 냄비 준비를위한 프로토콜 - N-TS-iodoaziridines 설명한다. N-TS aldimines과 보석 - 디요오다 이드 iodoaziridines에 중간 아미노산이 입증되고의 고리 화 반응에 diiodomethyllithium, 추가의 생성. 또한 신속하고 정량적 크로마토 그래피에 가장 적합한 고정상을 평가하는 프로토콜이 포함된다.

합성 및 크로마토 그래피에 대한 최적의 고정상의 양이 선택의 참여 Iodoaziridines의 정화

여기서는 활동 기반 프로브의 제조 및 사용을 설명 (ARN14686, 운데 10 ynyl- N - [(3- S) -2- oxoazetidin -3- 일] 카르 바 메이트)의 검출 및 정량화를 허용 염증성 효소 N -acylethanolamine 산 아미 다 아제의 활성 형태 (NAAA), 모두 생체 외 및 생체있다.

준비 및<em&gt; 생체</em&gt; 액티비티 기반 프로브의 사용을위한<em&gt; N</em&gt; -acylethanolamine 산 아미 다제

대응하는 전구체의 사용에 기초하여 알킬화 구아니딘의 합성을위한 프로토콜이 제시된다.

맞춤형 선구자로 수정하고, 구아니딘 그룹의 기능화

1,2-azaborines의 합성 및 T4 lysozyme 돌연변이와의 단백질 복합체의 준비를 위한 프로토콜이 제시됩니다.

1,2- Azaborines의 합성과 T4 리소자임 돌연변이와 그들의 단백질 복합체의 제조

1-azoniabicyclo [4.1.0] 헵 tosylate 같은 bicyclic aziridinium 이온 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl]에서 생성 된 대체 piperidines regio-및 stereospecific 통해 azepanes의 준비를 위해 이용 되었다 aziridine 반지-다양 한 nucleophiles로 확장입니다. 이 매우 효율적인 프로토콜을 사용 하면 다양 한 azaheterocycles fagomine, febrifugine 아날로그 및 balanol 같은 천연 제품을 포함 하 여 준비 수 있었습니다.

Azaheterocycles의 합성에 대 한 안정적인 Bicyclic Aziridinium 이온과 그들의 반지 개통 준비

여기 선물이 spirocyclic heterocycles의 합성을 위한 효율적인 방법 설명 하는 프로토콜. 5 단계 프로세스 활용 고체 상 합성 및 마이클 링커 전략을 다시 생성 합니다. 일반적으로 합성 하기 어려운, 우리 다른 현대 접근에 그렇지 않으면 액세스할 수 spirocyclic 분자의 합성에 대 한 사용자 정의 방법 제시.

[4.4] Spirocyclic Oximes의 고체 상 합성

Enantiomerically 농축된 bispiro [γ-butyrolactone-pyrrolidin-4, 4'-pyrazolone] 해골 비대칭으로 간단한 organocatalytic 1, 3 배위 cycloaddition 반응을 통해 합성 됩니다.

Α-Imino γ-Lactones의 Organocatalytic Cycloadditions 및 Alkylidene Pyrazolones 통해 마약 같은 Bispirocyclic 장비의 효율적인 건설

3-Aroyl-N-하이드록시-5-니트로인돌은 1단계 열 절차에서 공액말단 알키논과 함께 4-니트로니트로소벤젠의 사이클로첨가에 의해 합성되었다. 니트로소아렌 및 알키논의 제조는 상응하는 음일린 및 알키놀상에서 산화 절차를 통해 적절히 보고되었다.

알키논을 곁들인 4-니트로니트로소벤젠의 사이클로추가에 의한 3-Aroyl-N-hydroxy-5-니트로인돌의 직접, Regioselective 및 원자-경제적 합성

비활성화 및 활성화된 아지리딘을 함유하는 인접한 비사지리딘을 비대칭 유기 분석적 아지리디네이션에 의해 합성한 후, 산성 또는 염기성 조건 하에서 화학선택성 개환 반응을 실시하였다. 활성화되지 않은 아지리딘 고리는 산성 조건에서 반응성이 적은 친핵체로 열리는 반면, 활성화된 아지리딘 고리는 염기성 조건에서 더 반응성이 높은 친핵체로 열립니다.

위치 선택적 개환 반응을위한 연속 비사 지리딘의 제조

제어 치수와 솔루션 suspendable 금 나노 튜브는 소수성 고분자 코어를 사용하여 다공성 양극 산화 알루미늄 (AAO) 멤브레인의 전기 증착에 의해 합성 할 수 있습니다. 골드 나노 튜브와 나노 튜브 배열 plasmonic biosensing, 표면 강화 라만 분광법, 사진 열 난방, 이온, 분자 운송, microfluidics, 촉매 및 전기 감지의 응용 프로그램에 대한 약속을 누르고 있습니다.

템플릿 조정할 IR의 흡광도와 Plasmonic 골드 나노 튜브의 합성을 감독

배우세요 비활성화 아지리딘의 대규모 합성법을 선택적 결정화 공정을 통해 학습하고, 비에마미드 B, D 및 에피알로-이소무스카린 알칼로이드 합성에 응용하는 방법을 탐색하세요.

에난티오퓨어 비활성화 아지리딘의 제조 및 비에마미드 B, D, 및 에피알로-이소무스카린의 합성

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