Name: 인간 종양을 지닌 인간화 마우스 모델에서 암 면역 치료제 테스트 (동영상) | JoVE Journal
Uploaded: 2022-12-16T13:50:00.000+00:00
Duration: 15 min 24 s
Description: 학습하세요 인간 면역계 마우스 생성 및 종양 이식을 통한 암 면역 치료제 효능 평가 방법. 이 기술은 HIS 마우스 모델에서 인간 종양에 대한 면역 반응을 연구하고 임상 전 암 면역학 연구에 활용됩니다.

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우리 생쥐를 돌봐준 동물 연구 시설(OLAR)과 우리 연구소의 암 센터 지원 보조금(P30CA046934)이 지원하는 유세포 분석 공유 자원에 감사드립니다. 우리는 또한 HIS-BRGS 모델에서 인간 PDX에 대한 면역 요법을 연구하는 첫 번째 협력에 대해 Gail Eckhardt와 Anna Capasso에게 감사를 표합니다. 이 연구는 PHISM(전임상 인간 면역 체계 마우스 모델) 공유 리소스, RRID: SCR_021990 및 유세포 분석 공유 리소스, RRID: SCR_022035를 사용하여 국립 보건원 P30CA06934 암 센터 지원 보조금에 의해 부분적으로 지원되었습니다. 이 연구는 계약 번호 75N93020C00058에 따라 국립 보건원 (National Institutes of Health)의 NIAID에 의해 부분적으로 지원되었습니다.

<ol><li>Chulpanova, D. S., Kitaeva, K. V., Rutland, C. S., Rizvanov, A. A., Solovyeva, V. V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Mouse+tumor+models+for+advanced+cancer+immunotherapy%5BTitle%5D)+AND+%22International+Journal+of+Molecular+Sciences%22%5BJournal%5D)">Mouse tumor models for advanced cancer immunotherapy.</a> International Journal of Molecular Sciences. 21 (11), 4118(2020).</li>
<li>Olson, B., Li, Y., Lin, Y., Liu, E. T., Patnaik, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Mouse+models+for+cancer+immunotherapy+research%5BTitle%5D)+AND+%22Cancer+Discovery%22%5BJournal%5D)">Mouse models for cancer immunotherapy research.</a> Cancer Discovery. 8 (11), 1358-1365 (2018).</li>
<li>Marin-Jimenez, J. A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Testing+cancer+immunotherapy+in+a+human+immune+system+mouse+model%3A+correlating+treatment+responses+to+human+chimerism%2C+therapeutic+variables+and+immune+cell+phenotypes%5BTitle%5D)+AND+%22Frontiers+in+Immunology%22%5BJournal%5D)">Testing cancer immunotherapy in a human immune system mouse model: correlating treatment responses to human chimerism, therapeutic variables and immune cell phenotypes.</a> Frontiers in Immunology. 12, 607282(2021).</li>
<li>Yin, L., Wang, X. J., Chen, D. X., Liu, X. N., Wang, X. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Humanized+mouse+model%3A+a+review+on+preclinical+applications+for+cancer+immunotherapy%5BTitle%5D)+AND+%22American+Journal+of+Cancer+Research%22%5BJournal%5D)">Humanized mouse model: a review on preclinical applications for cancer immunotherapy.</a> American Journal of Cancer Research. 10 (12), 4568-4584 (2020).</li>
<li>Cogels, M. M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Humanized+mice+as+a+valuable+pre-clinical+model+for+cancer+immunotherapy+research%5BTitle%5D)+AND+%22Frontiers+in+Oncology%22%5BJournal%5D)">Humanized mice as a valuable pre-clinical model for cancer immunotherapy research.</a> Frontiers in Oncology. 11, 784947(2021).</li>
<li>Jin, K. T., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Development+of+humanized+mouse+with+patient-derived+xenografts+for+cancer+immunotherapy+studies%3A+A+comprehensive+review%5BTitle%5D)+AND+%22Cancer+Science%22%5BJournal%5D)">Development of humanized mouse with patient-derived xenografts for cancer immunotherapy studies: A comprehensive review.</a> Cancer Science. 112 (7), 2592-2606 (2021).</li>
<li>Capasso, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Characterization+of+immune+responses+to+anti-PD-1+mono+and+combination+immunotherapy+in+hematopoietic+humanized+mice+implanted+with+tumor+xenografts%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+for+Immunotherapy+of+Cancer%22%5BJournal%5D)">Characterization of immune responses to anti-PD-1 mono and combination immunotherapy in hematopoietic humanized mice implanted with tumor xenografts.</a> Journal for Immunotherapy of Cancer. 7 (1), 37(2019).</li>
<li>Wang, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Humanized+mice+in+studying+efficacy+and+mechanisms+of+PD-1-targeted+cancer+immunotherapy%5BTitle%5D)+AND+%22The+FASEB+Journal%22%5BJournal%5D)">Humanized mice in studying efficacy and mechanisms of PD-1-targeted cancer immunotherapy.</a> The FASEB Journal. 32 (3), 1537-1549 (2018).</li>
<li>Yong, K. S. M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Humanized+mouse+as+a+tool+to+predict+immunotoxicity+of+human+biologics%5BTitle%5D)+AND+%22Frontiers+in+Immunology%22%5BJournal%5D)">Humanized mouse as a tool to predict immunotoxicity of human biologics.</a> Frontiers in Immunology. 11, 553362(2020).</li>
<li>Shen, H. W., Jiang, X. L., Gonzalez, F. J., Yu, A. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Humanized+transgenic+mouse+models+for+drug+metabolism+and+pharmacokinetic+research%5BTitle%5D)+AND+%22Current+Drug+Metabolism%22%5BJournal%5D)">Humanized transgenic mouse models for drug metabolism and pharmacokinetic research.</a> Current Drug Metabolism. 12 (10), 997-1006 (2011).</li>
<li>Bosma, G. C., Custer, R. P., Bosma, M. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+severe+combined+immunodeficiency+mutation+in+the+mouse%5BTitle%5D)+AND+%22Nature%22%5BJournal%5D)">A severe combined immunodeficiency mutation in the mouse.</a> Nature. 301 (5900), 527-530 (1983).</li>
<li>Shultz, L. D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Multiple+defects+in+innate+and+adaptive+immunologic+function+in+NOD%2FLtSz-scid+mice%5BTitle%5D)+AND+%22The+Journal+of+Immunology%22%5BJournal%5D)">Multiple defects in innate and adaptive immunologic function in NOD/LtSz-scid mice.</a> The Journal of Immunology. 154 (1), 180-191 (1995).</li>
<li>Legrand, N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Functional+CD47%2Fsignal+regulatory+protein+alpha+%28SIRP%28alpha%29%29+interaction+is+required+for+optimal+human+T-+and+natural+killer-+%28NK%29+cell+homeostasis+in+vivo%5BTitle%5D)+AND+%22Proceedings+of+the+National+Academy+of+Sciences%22%5BJournal%5D)">Functional CD47/signal regulatory protein alpha (SIRP(alpha)) interaction is required for optimal human T- and natural killer- (NK) cell homeostasis in vivo.</a> Proceedings of the National Academy of Sciences. 108 (32), 13224-13229 (2011).</li>
<li>Ishikawa, F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Development+of+functional+human+blood+and+immune+systems+in+NOD%2FSCID%2FIL2+receptor+%7Bgamma%7D+chain%28null%29+mice%5BTitle%5D)+AND+%22Blood%22%5BJournal%5D)">Development of functional human blood and immune systems in NOD/SCID/IL2 receptor {gamma} chain(null) mice.</a> Blood. 106 (5), 1565-1573 (2005).</li>
<li>Ito, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((NOD%2FSCID%2Fgamma%28c%29%28null%29+mouse%3A+an+excellent+recipient+mouse+model+for+engraftment+of+human+cells%5BTitle%5D)+AND+%22Blood%22%5BJournal%5D)">NOD/SCID/gamma(c)(null) mouse: an excellent recipient mouse model for engraftment of human cells.</a> Blood. 100 (9), 3175-3182 (2002).</li>
<li>Shultz, L. D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Human+lymphoid+and+myeloid+cell+development+in+NOD%2FLtSz-scid+IL2R+gamma+null+mice+engrafted+with+mobilized+human+hemopoietic+stem+cells%5BTitle%5D)+AND+%22The+Journal+of+Immunology%22%5BJournal%5D)">Human lymphoid and myeloid cell development in NOD/LtSz-scid IL2R gamma null mice engrafted with mobilized human hemopoietic stem cells.</a> The Journal of Immunology. 174 (10), 6477-6489 (2005).</li>
<li>Traggiai, E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Development+of+a+human+adaptive+immune+system+in+cord+blood+cell-transplanted+mice%5BTitle%5D)+AND+%22Science%22%5BJournal%5D)">Development of a human adaptive immune system in cord blood cell-transplanted mice.</a> Science. 304 (5667), 104-107 (2004).</li>
<li>Theocharides, A. P., Rongvaux, A., Fritsch, K., Flavell, R. A., Manz, M. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Humanized+hemato-lymphoid+system+mice%5BTitle%5D)+AND+%22Haematologica%22%5BJournal%5D)">Humanized hemato-lymphoid system mice.</a> Haematologica. 101 (1), 5-19 (2016).</li>
<li>Goldman, J. P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Enhanced+human+cell+engraftment+in+mice+deficient+in+RAG2+and+the+common+cytokine+receptor+gamma+chain%5BTitle%5D)+AND+%22British+Journal+of+Haematology%22%5BJournal%5D)">Enhanced human cell engraftment in mice deficient in RAG2 and the common cytokine receptor gamma chain.</a> British Journal of Haematology. 103 (2), 335-342 (1998).</li>
<li>Stripecke, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Innovations%2C+challenges%2C+and+minimal+information+for+standardization+of+humanized+mice%5BTitle%5D)+AND+%22EMBO+Molecular+Medicine%22%5BJournal%5D)">Innovations, challenges, and minimal information for standardization of humanized mice.</a> EMBO Molecular Medicine. 12 (7), (2020).</li>
<li>Allen, T. M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Humanized+immune+system+mouse+models%3A+progress%2C+challenges+and+opportunities%5BTitle%5D)+AND+%22Nature+Immunology%22%5BJournal%5D)">Humanized immune system mouse models: progress, challenges and opportunities.</a> Nature Immunology. 20 (7), 770-774 (2019).</li>
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<li>Lang, J., Weiss, N., Freed, B. M., Torres, R. M., Pelanda, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Generation+of+hematopoietic+humanized+mice+in+the+newborn+BALB%2Fc-Rag2null+Il2r%CE%B3null+mouse+model%3A+a+multivariable+optimization+approach%5BTitle%5D)+AND+%22Clinical+Immunology%22%5BJournal%5D)">Generation of hematopoietic humanized mice in the newborn BALB/c-Rag2null Il2rγnull mouse model: a multivariable optimization approach.</a> Clinical Immunology. 140 (1), 102-116 (2011).</li>
<li>Laskowski, T. J., Hazen, A. L., Collazo, R. S., Haviland, D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Rigor+and+reproducibility+of+cytometry+practices+for+immuno-oncology%3A+a+multifaceted+challenge%5BTitle%5D)+AND+%22Cytometry+Part+A%22%5BJournal%5D)">Rigor and reproducibility of cytometry practices for immuno-oncology: a multifaceted challenge.</a> Cytometry Part A. 97 (2), 116-125 (2020).</li>
<li>Bagby, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Development+and+maintenance+of+a+preclinical+patient+derived+tumor+xenograft+model+for+the+investigation+of+novel+anti-cancer+therapies%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Visualized+Experiments%22%5BJournal%5D)">Development and maintenance of a preclinical patient derived tumor xenograft model for the investigation of novel anti-cancer therapies.</a> Journal of Visualized Experiments. (115), e54393(2016).</li>
<li>Laajala, T. D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Optimized+design+and+analysis+of+preclinical+intervention+studies+in+vivo%5BTitle%5D)+AND+%22Scientific+Reports%22%5BJournal%5D)">Optimized design and analysis of preclinical intervention studies in vivo.</a> Scientific Reports. 6, 30723(2016).</li>
<li>Na, Y. S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Establishment+of+patient-derived+xenografts+from+patients+with+gastrointestinal+stromal+tumors%3A+analysis+of+clinicopathological+characteristics+related+to+engraftment+success%5BTitle%5D)+AND+%22Scientific+Reports%22%5BJournal%5D)">Establishment of patient-derived xenografts from patients with gastrointestinal stromal tumors: analysis of clinicopathological characteristics related to engraftment success.</a> Scientific Reports. 10 (1), 7996(2020).</li>
<li>Tentler, J. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((RX-5902%2C+a+novel+beta-catenin+modulator%2C+potentiates+the+efficacy+of+immune+checkpoint+inhibitors+in+preclinical+models+of+triple-negative+breast+cancer%5BTitle%5D)+AND+%22BMC+Cancer%22%5BJournal%5D)">RX-5902, a novel beta-catenin modulator, potentiates the efficacy of immune checkpoint inhibitors in preclinical models of triple-negative breast cancer.</a> BMC Cancer. 20 (1), 1063(2020).</li>
<li>Lang, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Development+of+an+adrenocortical+cancer+humanized+mouse+model+to+characterize+anti-PD1+effects+on+tumor+microenvironment%5BTitle%5D)+AND+%22The+Journal+of+Clinical+Endocrinology+%26+Metabolism%22%5BJournal%5D)">Development of an adrenocortical cancer humanized mouse model to characterize anti-PD1 effects on tumor microenvironment.</a> The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 105 (1), 26-42 (2020).</li>
<li>Lang, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Studies+of+lymphocyte+reconstitution+in+a+humanized+mouse+model+reveal+a+requirement+of+T+cells+for+human+B+cell+maturation%5BTitle%5D)+AND+%22The+Journal+of+Immunology%22%5BJournal%5D)">Studies of lymphocyte reconstitution in a humanized mouse model reveal a requirement of T cells for human B cell maturation.</a> The Journal of Immunology. 190 (5), 2090-2101 (2013).</li>
<li>Katano, I., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((NOD-Rag2null+IL-2R%CE%B3null+mice%3A+an+alternative+to+NOG+mice+for+generation+of+humanized+mice%5BTitle%5D)+AND+%22Experimental+Animalas%22%5BJournal%5D)">NOD-Rag2null IL-2Rγnull mice: an alternative to NOG mice for generation of humanized mice.</a> Experimental Animalas. 63 (3), 321-330 (2014).</li>
<li>Brehm, M. A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Parameters+for+establishing+humanized+mouse+models+to+study+human+immunity%3A+analysis+of+human+hematopoietic+stem+cell+engraftment+in+three+immunodeficient+strains+of+mice+bearing+the+IL2r%CE%B3%28null%29+mutation%5BTitle%5D)+AND+%22Clinical+Immunology%22%5BJournal%5D)">Parameters for establishing humanized mouse models to study human immunity: analysis of human hematopoietic stem cell engraftment in three immunodeficient strains of mice bearing the IL2rγ(null) mutation.</a> Clinical Immunology. 135 (1), 84-98 (2010).</li>
<li>Hasgur, S., Aryee, K. E., Shultz, L. D., Greiner, D. L., Brehm, M. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Generation+of+immunodeficient+mice+bearing+human+immune+systems+by+the+engraftment+of+hematopoietic+stem+cells%5BTitle%5D)+AND+%22Methods+in+Molecular+Biology%22%5BJournal%5D)">Generation of immunodeficient mice bearing human immune systems by the engraftment of hematopoietic stem cells.</a> Methods in Molecular Biology. 1438, 67-78 (2016).</li>
<li>Andre, M. C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Long-term+human+CD34%2B+stem+cell-engrafted+nonobese+diabetic%2FSCID%2FIL-2R%CE%B3null+mice+show+impaired+CD8%2B+T+cell+maintenance+and+a+functional+arrest+of+immature+NK+cells%5BTitle%5D)+AND+%22The+Journal+of+Immunology%22%5BJournal%5D)">Long-term human CD34+ stem cell-engrafted nonobese diabetic/SCID/IL-2Rγnull mice show impaired CD8+ T cell maintenance and a functional arrest of immature NK cells.</a> The Journal of Immunology. 185 (5), 2710-2720 (2010).</li>
<li>Wunderlich, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Improved+multilineage+human+hematopoietic+reconstitution+and+function+in+NSGS+mice%5BTitle%5D)+AND+%22PLoS+One%22%5BJournal%5D)">Improved multilineage human hematopoietic reconstitution and function in NSGS mice.</a> PLoS One. 13 (12), 0209034(2018).</li>
<li>Lee, J., Brehm, M. A., Greiner, D., Shultz, L. D., Kornfeld, H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Engrafted+human+cells+generate+adaptive+immune+responses+to+Mycobacterium+bovis+BCG+infection+in+humanized+mice%5BTitle%5D)+AND+%22BMC+Immunology%22%5BJournal%5D)">Engrafted human cells generate adaptive immune responses to Mycobacterium bovis BCG infection in humanized mice.</a> BMC Immunology. 14, 53(2013).</li>
<li>Masse-Ranson, G., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Accelerated+thymopoiesis+and+improved+T-cell+responses+in+HLA-A2%2F-DR2+transgenic+BRGS-based+human+immune+system+mice%5BTitle%5D)+AND+%22European+Journal+of+Immunology%22%5BJournal%5D)">Accelerated thymopoiesis and improved T-cell responses in HLA-A2/-DR2 transgenic BRGS-based human immune system mice.</a> European Journal of Immunology. 49 (6), 954-965 (2019).</li>
<li>Oswald, E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Immune+cell+infiltration+pattern+in+non-small+cell+lung+cancer+PDX+models+is+a+model+immanent+feature+and+correlates+with+a+distinct+molecular+and+phenotypic+make-up%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+for+Immunotherapy+of+Cancer%22%5BJournal%5D)">Immune cell infiltration pattern in non-small cell lung cancer PDX models is a model immanent feature and correlates with a distinct molecular and phenotypic make-up.</a> Journal for Immunotherapy of Cancer. 10 (4), 004412(2022).</li>
</ol>

지난 6 년 동안 면역학 및 인간화 마우스에 대한 전문 지식을 사용하여 우리 연구팀은 다양한 인간 종양 3,7,30,31에 대한 면역 요법을 테스트하기 위해 필요한 전임상 모델을 개발했습니다. 이 프로토콜은 면역 요법 중심의 인간 T 세포 집단에 특별한 주의를 기울여 모델의 가변성에 대한 고려를 강조합니다. 이 프로토콜에서는 HIS 마우스의 생성뿐만 아니라 림프 기관과 종양 모두의 면역 분석에 대해 설명합니다. 기존의 보상 기반 세포분석기 및 스펙트럼 세포분석기를 위해 개발된 유세포 분석 프로토콜도 포함되었습니다. 말초뿐만 아니라 큰 종양 샘플에서 면역 체계의 변화를 조사하는 능력은 이 전임상 모델에 상당한 이점을 나타냅니다. 이 시스템의 또 다른 이점은 동일한 고유한 인간 종양을 보유한 여러 마우스를...

An erratum was issued for:&#160;<a href="https://www.jove.com/t/64606">Testing Cancer Immunotherapeutics in a Humanized Mouse Model Bearing Human Tumors</a>. The Authors section was updated from:
Jordi M. Lanis1 
Matthew S. Lewis1 
Hannah Strassburger1 
Stacey M. Bagby2 
Adrian T. A. Dominguez2 
Juan A. Mar&#237;n-Jim&#233;nez3 
Roberta Pelanda1 
Todd M. Pitts2 
Julie Lang1 
1Department of Immunology and Microbiology, School of Medicine, University of Colorado Denver Anschutz Medical Campus 
2Division of Oncology, School of Medicine, University of Colorado Denver Anschutz Medical Campus 
3Department of Medical Oncology, Catalan Institute of Oncology (ICO-L&#8217;Hospitalet)
to:
Jordi M. Lanis1 
Matthew S. Lewis1 
Hannah Strassburger1 
Kristina Larsen1 
Stacey M. Bagby2 
Adrian T. A. Dominguez2 
Juan A. Mar&#237;n-Jim&#233;nez3 
Roberta Pelanda1 
Todd M. Pitts2 
Julie Lang1 
1Department of Immunology and Microbiology, School of Medicine, University of Colorado Denver Anschutz Medical Campus 
2Division of Oncology, School of Medicine, University of Colorado Denver Anschutz Medical Campus 
3Department of Medical Oncology, Catalan Institute of Oncology (ICO-L&#8217;Hospitalet)

An erratum was issued for:&#160;<a href="https://www.jove.com/t/64606">Testing Cancer Immunotherapeutics in a Humanized Mouse Model Bearing Human Tumors</a>. The Authors section was updated.

Erratum: Testing Cancer Immunotherapeutics in a Humanized Mouse Model Bearing Human Tumors

마우스 암 모델은 종양 성장 및 면역 탈출의 기본 메커니즘을 확립하는 데 중요합니다. 그러나 마우스 모델에 대한 암 치료 연구는 제한된 syngeneic 모델과 종 특이적 차이로 인해 임상에 유한한 번역을 산출했습니다 1,2. 종양을 제어하기 위한 지배적인 접근 방식으로 면역 요법의 출현은 기능적인 인간 면역 체계를 갖춘 생체 내 모델의 필요성을 반복했습니다. 지난 10년 동안 인간 면역계 마우스(HIS 마우스)의 발전으로 생체 내에서 매우 다양한 암 유형 및 면역치료제 3,4,5,6에서 면역종양학을 연구하는 것이 가능해졌다. 세포주 유래 및 환자 유래 이종이식 (각각 CDX 및 PDX)을 포함한 인간 종양 모델은 HIS 마우스에서 잘 성장하며, 대부분의 경우 인간 조혈 생착이 결여된 면역결핍 숙주에서의 성장과 거의 동일하다7,8. 이 주요 발견을 바탕으로 연구자들은 HIS 마우스 모델을 사용하여 면역 억제를 감소시키고 면역 유도 종양 사멸을 향상시키기 위해 종양 미세 환경(TME)을 변경하도록 설계된 병용 요법을 포함하여 인간 면역 요법을 연구해 왔습니다. 이러한 전임상 모델은 인간 암의 이질성 문제를 해결하는 데 도움이 되며, 치료 성공을 예측할 수 있을 뿐만 아니라 면역 관련 약물 독성을 모니터링할 수도 있습니다 9,10.
인간 조혈모세포의 도입을 통해 인간 면역계를 갖는 마우스 모델을 제작하기 위해서는 이종이식편을 거부하지 않는 수용자 면역결핍 마우스가 필요하다. 현재 HIS 마우스 모델은 30년 전에 보고된 면역결핍 마우스 균주에서 파생됩니다. 기술된 최초의 면역결핍 마우스 균주는 T 및 B 세포가 결여된 SCID 마우스였다11, 인간 CD47 분자12,13에 대한 NOD SIRPα 대립유전자에 대한 결합 증가로 인해 인간 세포에 대한 마우스 대식세포 내성을 담당하는 SIRPα 다형성을 갖는 하이브리드 NOD-SCID가 뒤따랐다. 2000년대 초반, BALB/c 및 NOD 면역결핍 균주 모두에서 IL-2 수용체(IL-2Rγc)의 공통 감마 사슬의 결실은 숙주 NK 세포 발달을 금지하는 유전자 결실로 인해 인간 생착 강화를 위한 게임 체인저였습니다14,15,16,17. BRG 및 NRG 마우스와 같은 대체 모델은 T 및 B 세포 수용체 유전자 재배열 및 림프구의 성숙 및 생존에 필요한 Rag1 또는 Rag2 유전자의 결실을 통해 T 및 B 세포 결핍을 달성한다18,19. 본원에 사용된 BRGS(BALB/c -Rag2 nullIl2RγCnullSirpα NOD) 마우스는 IL-2Rγ 사슬 결핍과 Rag2-/- 배경에NOD SIRPα 대립유전자를 결합하여 T, B 또는 NK 세포가 없지만 30주 이상의 장기 생착을 허용하기에 충분한 활력과 건강을 가진 고면역 결핍 마우스를 생성한다13.
HIS 마우스는 다양한 방식으로 생성될 수 있으며, 인간 PBMC 주사가 가장 직접적인 방법이다15,18,20. 그러나 이 마우스는 활성화된 인간 T 세포의 뚜렷한 확장을 가지고 있어 생후 12주까지 이식편대숙주병(GVHD)을 유발하여 장기 연구를 방해합니다. 대안적으로, 제대혈 (CB), 골수 및 태아 간으로부터의 인간 조혈 줄기 세포는 또한 인간 면역계의 생착 및 새로운 생산을 위해 사용될 수 있다. 이 시스템에서 조혈 줄기 세포는 대부분 T 세포를 발달시키는 PBMC 마우스에 비해 마우스 숙주에 중요하게 내성이 있는 T, B 및 선천성 면역 세포의 생성과 함께 다중 계통 인간 면역 체계를 생성합니다. 따라서 GVHD는 없거나 크게 지연되며 연구는 생후 10개월까지 마우스로 확장될 수 있습니다. CB는 유전적으로 동일한 면역계를 가진 다수의 HIS 마우스의 생착을 용이하게 하는 CD34+ 인간 조혈 줄기 세포의 용이하고, 접근하기 쉽고, 비침습적인 공급원을 제공한다 17,18,20,21. 지난 몇 년 동안, HIS 마우스 모델은 면역요법 및 TME 3,4,5,6을 연구하기 위해 광범위하게 사용되어 왔다. 이들 마우스에서 인간 유래 면역계의 발달에도 불구하고, 인간 이종이식 종양은 대조군 면역결핍 마우스와 유사한 속도로 성장하고, 암세포와 면역 세포 사이의 복잡한 상호작용을 허용하며, 이는 생착된 PDX 3,7,8의 미세환경을 유지하는 데 중요하다 . 이 프로토콜은 PDX 및 CDX가 있는 HIS-BRGS 마우스에서 치료를 테스트하는 50개 이상의 연구를 수행하는 데 사용되었습니다. 중요한 결론은 HIS 마우스의 인간 종양이 초기 환자 샘플 및 면역 침윤 특성에 대한 종양의 분자 평가에 의해 정의된 바와 같이 그의 독특한 TME를 유지한다는것이다 3,22,23. 우리 그룹은 다중 매개변수 유세포 분석을 사용하여 면역 기관과 종양 모두에서 HIS에 대한 심층 평가에 중점을 둡니다. 본원에서, 우리는 BRGS 마우스의 인간화, 키메라즘의 평가, 인간 종양의 이식, 종양 성장 측정, 암 치료 투여, 및 유세포 분석에 의한 HIS 세포의 분석을 위한 프로토콜을 기술한다.

<table><tbody><tr><td>1mL 주사기(바늘 포함</td>) <td>McKesson</td><td>1031815</td><td></td></tr><tr><td>15mL 튜브</td><td>Grenier Bio-One</td><td>188271</td><td></td></tr><tr><td>2-메르캅토에탄올</td><td>Sigma</td><td>M6250</td><td></td></tr><tr><td>50mL 튜브</td><td>Grenier Bio-One</td><td>227261</td><td></td></tr><tr><td>AutoMACS Pro Separator</td><td>Miltenyi</td><td>130-092-545</td><td></td></tr><tr><td>BD Golgi Stop Protein Transport Inhibitor with monensin</td><td>BD Bioscience</td><td>BDB563792</td><td></td></tr><tr><td>BSA</td><td>Fisher Scientific</td><td>BP1600100</td><td></td></tr><tr><td>Cell Stim Cocktail</td><td>Life Technologies</td><td>509305</td><td></td></tr><tr><td>Chill 15 Rack</td><td>Miltenyi</td><td>130-092-952</td><td></td></tr><tr><td>면 플러그 유리 피펫</td><td>Fisher Scientific</td><td>13-678-8B</td><td></td></tr><tr><td>Cultrex Basement membrane extract</td><td>R&;D 시스템</td><td>363200502</td><td></td></tr><tr><td>Cytek Aurora</td><td>Cytek</td><td></td><td></td></tr><tr><td>DNase</td><td>Sigma</td><td>9003-98-9</td><td></td></tr><tr><td>eBioscience FoxP3/Transcription Factor Staining Buffer Set</td><td>Invitrogen</td><td>00-5523-00</td><td></td></tr><tr><td>Embryonic Stemcell FCS</td><td>Gibco</td><td>10439001</td><td></td></tr><tr><td>Eppendorf Tubes; 1.5 mL 용량</td><td>Grenier Bio-One</td><td>616201</td><td></td></tr><tr><td>Excel</td><td>Microsoft</td><td></td><td></td></tr><tr><td>FBS</td><td>벤치마크</td><td>100-106 500mL</td><td></td></tr><tr><td>Ficoll Hypaque</td><td>GE Healthcare</td><td>45001752</td><td></td></tr><tr><td>FlowJo Software</td><td>BD Biosciences</td><td></td><td></td></tr><tr><td>펜치 - 세밀한</td><td>Roboz Surgical&nbsp;</td><td>RS5045</td><td></td></tr><tr><td>펜치 일반</td><td>Dumont</td><td>RS4919</td><td></td></tr><tr><td>포름알데히드</td><td>피셔</td><td>F75P1GAL</td><td></td></tr><tr><td>서리 유리 슬라이드</td><td>코닝</td><td>1255310</td><td></td></tr><tr><td>젠틀맥스 C-튜브</td><td>Miltenyi&nbsp; &nbsp; &nbsp;</td><td>130-096-334</td><td></td></tr><tr><td>GentleMACS Dissociator</td><td>Miltenyi</td><td>130-093-235</td><td></td></tr><tr><td>유리 피펫</td><td>DWK Life Sciences</td><td>63A53</td><td></td></tr><tr><td>Glutamax</td><td>Gibco</td><td>11140050</td><td></td></tr><tr><td>HBSS w/ Ca & Mg</td><td>Sigma</td><td>55037C</td><td></td></tr><tr><td>HEPES</td><td>Corning</td><td>MT25060CI</td><td></td></tr><tr><td>IgG 표준</td><td>Sigma</td><td>I2511</td><td></td></tr><tr><td>IgM 표준</td><td>Sigma</td><td>401108</td><td></td></tr><tr><td>IMDM</td><td>Gibco</td><td>12440053</td><td></td></tr><tr><td>Liberase DL</td><td>Roche</td><td>5466202001</td><td></td></tr><tr><td>LIVE/DEAD 고정 가능한 블루</td><td>써모</td><td>L23105</td><td></td></tr><tr><td>MDA-MB-231</td><td>ATCC</td>, <td>HTB-26</td><td></td></tr>, <tr><td>MEM</td>, <td>Gibco</td><td>1140050</td><td></td></tr>, <tr><td>마우스, 항-인간 IgG-AP</td>, <td>Southern Biotech</td>, <td>JDC-10</td><td></td></tr><tr><td>마우스, 항-인간 IgG-unabeled</td><td>Southern Biotech</td><td>H2</td><td></td></tr><tr><td>마우스, 항-인간 IgM-AP</td><td>Southern Biotech</td><td>UHB</td><td></td></tr><tr><td>마우스, 항-인간 IgM-unlabeled</td><td>Southern Biotech</td><td>SA-DA4</td><td></td></tr><tr><td>MultiRad 350</td><td>정밀 X선</td><td></td><td></td></tr><tr><td>PBS</td><td>Corning</td><td>45000-446</td><td></td></tr><tr><td>펜 연쇄상 구</td>균 <td>Gibco</td><td>15140122</td><td></td></tr><tr><td>페트리 접시</td><td>Fisher Scientific</td><td>FB0875713A</td><td></td></tr><tr><td>p-니트로페닐 기판</td><td>Thermo</td><td>34045</td><td></td></tr><tr><td>PRISM</td><td>Graphpad</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Rec Hu FLT3L</td><td>R& D 시스템</td><td>308-FK-005/CF</td><td></td></tr><tr><td>Rec Hu IL6</td><td>R& D 시스템</td><td>206-IL-010/CF</td><td></td></tr><tr><td>Rec Hu SCF</td><td>R& D systems</td><td>255SC010</td><td></td></tr><tr><td>RPMI 1640</td><td>Corning</td><td>45000-39</td><td></td></tr><tr><td>Saponin</td><td>Sigma</td><td>8047-15-2</td><td></td></tr><tr><td>가위</td><td>McKesson</td><td>862945</td><td></td></tr><tr><td>혈청학 피펫 25 mL</td><td>Fisher Scientific</td><td>1367811</td><td></td></tr><tr><td>멸균 필터</td><td>Nalgene</td><td>567-0020</td><td></td></tr><tr><td>멸균 분자수</td><td>Sigma</td><td>7732-18-5</td><td></td></tr><tr><td>예티 세포 분석기</td><td>Bio-Rad</td><td>12004279</td><td></td></tr><tr><td>Zombie Green</td><td>biolegend</td><td>423112</td><td></td></tr></tbody></table>

인간 종양을 지닌 인간화 마우스 모델에서 암 면역 치료제 테스트

Testing Cancer Immunotherapeutics in a Humanized Mouse Model Bearing Human Tumors

종양 미세 환경의 면역 억제 특성을 역전시키는 것은 면역 요법 약물로 암을 성공적으로 치료하는 데 중요합니다. 쥐암 모델은 다양성이 극히 제한적이며 클리닉으로의 번역이 좋지 않습니다. 면역요법 연구를 위한 보다 생리학적인 전임상 모델 역할을 하기 위해, 이 프로토콜은 인간 면역계로 재구성된 마우스에서 인간 종양의 치료를 평가하기 위해 개발되었습니다. 이 독특한 프로토콜은 인간 면역계(HIS, "인간화") 마우스의 발달에 이어 세포주 유래 이종이식(CDX) 또는 환자 유래 이종이식(PDX)과 같은 인간 종양을 이식하는 것을 보여줍니다. HIS 마우스는 제대혈에서 분리된 CD34+ 인간 조혈 줄기 세포를 이종 종양도 수용할 수 있는 고면역 결핍 신생아 BRGS(BALB/c Rag2-/- IL2RγC-/- NODSIRPα)에 주입하여 생성됩니다. 인간 면역체계의 동역학 및 특성의 발달 및 종양 이식의 중요성이 강조된다. 마지막으로, 유세포 분석을 이용한 종양 미세 환경에 대한 심층 평가가 설명됩니다. 이 프로토콜을 사용하는 수많은 연구에서 개별 종양의 종양 미세 환경이 HIS-PDX 마우스에서 요약된다는 것이 밝혀졌습니다. "뜨거운" 종양은 큰 면역 침윤을 나타내지만 "차가운" 종양은 그렇지 않습니다. 이 모델은 광범위한 인간 종양에 대한 병용 면역 요법의 시험장 역할을 하며 개인화된 의학을 찾는 데 중요한 도구입니다.

측면 종양 프로토콜 및 실험 타임라인(그림 1)에 따라 표적 티로신 키나제 억제제(TKI) 요법과 니볼루맙 병용 치료에 대한 종양 성장 및 면역 반응이 두 가지 별개의 인간 결장직장암(CRC) PDX에서 연구되었습니다. TKI 약물은 종양 성장을 평가하기 위해 면역 결핍 숙주에서 연구되었습니다29. 이 모델은 TKI 단독, 그리고 더 중요하게는 항-PD-1과 조합하여 면역 반응의 변화를 연구할 수 있게 했습니다. 이 연구는 HIS-BRGS 마우스를 사용한 성공적인 평가와 기술적으로 결함이 있는 실험을 나타내는 두 가지 별개의 실험에서 조합 처리된 코호트에 초점을 맞췄습니다. PDX CRC307P의 경우, 병용 처리는 시간 경과에 따른 종양 성장 부피, 수확 시 종양 중량 및 SGR에 의해 결정된 바와 같이 종양의 성장을 늦췄다(도 2A-C<strong...

이 프로토콜은 면역 종양학 연구를 위한 인간 면역 체계(HIS) 마우스의 생성을 간략하게 설명합니다. 이 모델에 이식된 인간 종양에 대한 인간 면역치료제를 시험하기 위한 이 모델의 사용에 있어서의 지침 및 고려사항은 종양에 대한 인간 면역계의 반응을 특성화하는 것에 중점을 두고 제시된다.

Reversing the immunosuppressive nature of the tumor microenvironment is critical for the successful treatment of cancers with immunotherapy drugs. Murine ...

이 프로토콜은 전임상 면역 종양학 연구를 위한 인간 면역 체계 또는 HIS 마우스의 생성을 간략하게 설명합니다. 마우스 암 모델은 다양성이 제한되어 있으며 클리닉으로 잘 번역되지 않습니다. 이 기술은 인간 면역 체계를 가진 마우스에서 인간 종양의 치료를 평가함으로써 면역 요법 연구를 위한 전임상 모델 역할을 합니다.인간화 마우스 모델은 많은 감염 또는 인간 면역계의 암에 대한 반응을 포함하여 인간 면역학의 여러 측면을 연구하는 데 사용할 수 있습니다. 신뢰할 수 있고 강력한 제대혈 공급원을 확보하고 면역결핍 마우스 군집의 건강을 유지하는 것은 어려울 수 있습니다. 유세포 분석 및 면역학적 분석에 대한 전문 지식이 필수적입니다.절차를 시연하는 것은 내 실험실의 연구 서비스 전문가 인 Kristina Larsen이 될 것입니다. 시작하여, 제대혈로부터 분리된 CD34 양성 세포 펠렛을 300 마이크로리터의 자기 세포 분리막 완충액에 1회 10 내지 8번째 세포에 재현탁시킨다. 여덟 번째 세포에 1 회 10 회 당 100 마이크로 리터의 FCR 차단 시약을 첨가 한 다음, 제 8 세포에 1 회 10 회 당 100 마이크로 리터의 CD34 양성 자기 비드를 첨가하고, 섭씨 4도에서 30 분 동안 배양한다.다음으로, 여덟 번째 셀에 1 회 10 당 5 밀리리터의 자기 세포 분리기 버퍼를 추가하고, 섭씨 4도에서 10 분 동안 360g에서 회전시킨다. 세척 단계를 반복하고 미분획으로 표지된 15밀리리터 원뿔형 튜브에 자기 세포 분리기 버퍼 1억 셀당 500마이크로리터의 펠릿을 재현탁합니다. 15밀리리터 튜브 2개 더 CD34 음성 및 CD34 양성 레이블 지정 3개의 튜브를 냉각 랙에 놓습니다.생물 안전 캐비닛의 자동 자기 세포 분리기에서 2 컬럼 양성 선택 프로그램을 사용하여 세포를 분리합니다. 다음에, CD34 양성 인간 줄기세포를 확장 및 동결시키기 위해, 원고에 기재된 바와 같이 제대혈 또는 CB 배지를 준비하고, 0.22 미크론 필터를 통과시킨다. CD34 양성 세포를 CB 배지 밀리리터 당 100, 000에서 재현탁하고 섭씨 37도에서 배양합니다.3일째에, 사이토카인이 없는 동일한 부피의 CB 배지를 플라스크에 첨가한다. 5일째에 확장된 CD34 양성 세포를 채취합니다. 세포 현탁액을 위아래로 피펫팅하고 50 밀리리터 원뿔형 튜브에 수집합니다.플라스크 바닥을 덮을 수 있도록 충분한 CB 매체를 추가합니다. 셀

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Research

연구

JoVE Journal

Cancer Research

암 연구

인간화 마우스를 사용하여 종양 특정 T 세포의 생성 및 특성이 여기에 설명되어 있습니다. 인간 thymic 조직 및 유전자 변형 인간의 조혈 줄기 세포는 면역 저하 된 쥐에 이식되어 있습니다. 안티 종양 면역 반응의 생체 시험에서 허용하는 엔지니어링 인간의 면역 시스템의 reconstitution에이 발생합니다.

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이 비디오는 인간화된 이종 이식 마우스 모델을 생성하기 위한 분석을 보여줍니다. 면역이 저하된 마우스에게 시클로포스파마이드를 주사하여 면역 세포를 고갈시킵니다. 하이드로겔에서 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)와 혼합된 환자 유래 종양 세포를 마우스에 피하 주입하여 T 세포가 침투하는 종양을 형성합니다.

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Tumor Implantation and Injection of a Tumor Vaccine in a Mouse 모델에서의 종양 백신

N-부틸-N-(4 - 히드 록시 부틸) 니트로사민 유도 방광암 모델은 인간의 점액 1 (MUC1) 테스트의 목적 MUC1-감독 면역 형질 전환 생쥐에서 개발되었다. MUC1 표적 펩타이드 백신을 투여 한 후, MUC1에 대한 세포 독성 T 림프구 반응은 혈청 사이토 카인 수준과 T 세포의 특정 활동을 측정하여 확인 하였다.

면역 본래대로 사람 MUC1 유전자 변형 마우스의 침략 과도 셀 방광 암의 유도 : 면역 요법 개발을위한 모델

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쥐 동소 이식 방광 종양 모델 및 종양 탐지 시스템

우리는 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 기술합니다 - 번역형 면역 종양학 연구를 위한 기지를 둔 인간화한 이종이식 마우스 모형. 이 프로토콜은 I-O 치료 평가를 위한 유사한 모형을 설치하고 특성화하기 위한 일반적인 지침으로 봉사할 수 있었습니다.

인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC) 번역 면역 종양학에 대한 인간화 제종이식 모델 (I-O) 연구

여기에 기술된 것은 인간화된 마우스에 있는 HIV 감염의 역학을 공부하기 위한 3개의 실험적인 접근입니다. 첫 번째는 만성 감염 사건의 연구를 허용하는 반면, 두 후자는 1 차감염 또는 바이러스 재활성화 후 급성 사건의 연구를 허용합니다.

인간화 면역 결핍 마우스 모델에서 만성, 급성 및 재활성화 HIV 감염

여기에서, 마우스 종양 모델에서 종양 내재 및 주변부 유래 종양 침윤된 림프구의 특성화를 위한 종양 이식 프로토콜을 제시한다. 유세포 분석기를 사용한 수용자 유래 면역 세포의 유입에 대한 특이적 추적은 항종양 면역 반응 동안 이들 세포의 표현형 및 기능적 변화의 역학을 드러낸다.

마우스에서 종양 침윤성 CD8+ T 세포의 역학을 평가하기 위한 종양 이식

여기에서 우리는 급성 림프구성 백혈병 환자 유래 이종이식 모델이 CD19 표적 키메라 항원 수용체 T 세포 관련 독성을 평가하고 모니터링하기 위한 전략으로 사용되는 프로토콜을 설명합니다.

급성 림프구성 백혈병 환자 유래 이종이식식 마우스 모델을 이용한 키메라 항원 수용체 T 세포 관련 독성 평가

Balb-c Ola Hsd-Fox1nu 마우스의 췌장에 녹색 형광 단백질 발현 췌장암 세포(PANC-1 GFP)를 항소적으로 이식하여 종양 진행 및 전이를 평가하는 절차가 여기에 나와 있습니다.

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