갑상선 호르몬 작용 지표 마우스를 통한 내분비 교란 화학 효과의 생체 내 특성 분석
2023년 10월 6일
갑상선 호르몬 작용 지표 마우스 모델은 내인성 조절 기계를 사용하여 국소 갑상선 호르몬 작용의 조직 특이적 정량화를 가능하게 하기 위해 개발되었습니다. 최근에, 이 모델은 갑상선 호르몬 경제와 상호작용하는 내분비계 교란 화학물질을 생체 외 및 생체 내 방법론 모두에서 특성화하는 데 적합하다는 것이 밝혀졌습니다.
내분비 교란 물질은 점점 더 많은 오염 물질로 존재하며 갑상선 호르몬 경제를 크게 방해할 수 있습니다. 갑상선 호르몬은 생물학적 기능의 중요한 조절자이기 때문에 이것은 주요 관심사입니다. 우리의 주요 목표 중 하나는 특정 분자와 대사 산물이 포유류의 생체 내에서 갑상선 호르몬 경제를 방해할 수 있는지 여부를 측정하는 것입니다.
이러한 화합물에 대한 스크리닝 방법이 있지만 조직에 대한 생체 내 작용에 대해서는 거의 알려져 있지 않습니다. 이는 조직 특이적 효과를 특성화하는 것을 목표로 하는 적절한 테스트 시스템이 부족하기 때문입니다. 또한 이를 위해서는 국소 갑상선 호르몬 작용의 정량적 측정이 필요한데, 이 또한 어려운 일입니다.
우리는 조직의 갑상선 호르몬 작용을 특성화하기 위해 갑상선 호르몬 작용 지표 또는 THAI 마우스 모델을 개발했습니다. 우리는 이것이 조직 특이적 방식으로 내분비 교란 물질의 갑상선 관련 효과를 측정하는 데 적합하다는 것을 깨달았습니다. 특히, THAI 모델은 살아있는 포유류 유기체에서 그렇게 할 수 있게 해줄 것입니다.
THAI 모델은 생물 발광 이미징을 통해 국소 갑상선 호르몬 작용의 내인성 변화를 생체 내에서 검출할 수 있습니다. 이를 통해 크로스오버 설계, 후속 연구, 자제 연구 및 지속적인 교란기 노출을 사용할 수 있습니다. 특히, THAI 모델을 사용하면 연구에 사용되는 동물의 수를 줄일 수 있습니다.
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개요
갑상선 호르몬 작용 지표(Thyroid Hormone Action Indicator, THAI) 마우스 모델은 국소적인 갑상선 호르몬 작용의 조직 특이적 정량화를 가능하게 하기 위해 개발되었습니다. 이 모델은 ex vivo 및 in vivo 방법론 모두를 통해 내분비계 교란 화학물질이 갑상선 호르몬 경제에 미치는 영향을 특성화하는 데 특히 유용합니다.
주요 연구 구성 요소
과학 분야
- 내분비학
- 독성학
- 생체 내 이미징
배경
- 내분비 교란 물질은 포유류의 갑상선 호르몬 대사를 방해할 수 있습니다.
- 갑상선 호르몬은 생물학적 기능의 핵심 조절 인자입니다.
- 기존의 내분비 교란 물질 스크리닝 방법은 생체 내(in vivo) 조직 특이적 영향을 평가하는 데 한계가 있습니다.
- 국소적인 갑상선 호르몬 작용을 정량적으로 측정할 수 있는 시험 시스템이 필요합니다.
연구 목적
- THAI 마우스 모델을 사용하여 조직 내 갑상선 호르몬 작용을 특성화합니다.
- 내분비 교란 물질의 조직 특이적 영향을 in vivo에서 측정합니다.
- 특정 분자 및 그 대사물이 갑상선 호르몬 경제에 미치는 영향을 평가합니다.
사용된 방법
- THAI 마우스 모델은 갑상선 호르몬 작용의 생체 내(in vivo) 이미징에 사용됩니다.
- 국소 갑상선 호르몬 활성의 변화를 감지하기 위해 동물에 생물발광 이미징을 수행합니다.
- 이미징 평가를 위해 루시페린을 복강 내로 투여합니다.
- 모니터링에는 이미징 시간 설정 및 특정 관심 영역(ROI) 분석이 포함됩니다.
주요 결과
- 생체 내 이미징 결과, 발바닥과 꼬리 같은 무모 부위에서 더 높은 기저 루시페레이스 신호가 나타났습니다.
- 추위 스트레스 동안 갈색 지방 조직에서 유의미한 갑상선 호르몬 작용이 관찰되었습니다.
- 해당 처리가 특정 부위의 루시페레이스 신호에는 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다.
- 이미징 연구를 통해 3주에 걸쳐 내분비 교란 물질인 diclazuril의 축적 및 제거 과정을 추적했습니다.
결론
- THAI 모델은 갑상선 호르몬 역학 및 화학 물질에 의한 교란에 대한 생체 내 이해를 가능하게 합니다.
- 이 모델은 살아있는 생물체 내에서 내분비 교란 물질의 영향을 특성화하는 것을 용이하게 하며, 잠재적으로 연구에 필요한 동물 수를 줄일 수 있습니다.
- 이는 갑상선 호르몬 조절과 환경 오염 물질이 포유류 생리학에 미치는 영향에 대한 더 깊은 이해로 이어집니다.
자주 묻는 질문
산업적 관련성 요약
내분비계 교란 화학물질(EDCs)은 갑상선 호르몬(TH) 작용에 미치는 복잡하고 조직 특이적인 영향으로 인해 바이오 제약 R&D 분야에서 상당한 과제가 되고 있습니다. THAI 마우스 모델은 국소적 TH 교란에 대한 정량적인 in vivo 평가를 가능하게 하여, 초기 유해성 확인 및 기전적 리스크 감소에 있어 예측 신뢰도를 높여줍니다. 이러한 역량은 포트폴리오 선별 및 내분비 리스크 프로파일이 낮은 화합물을 발전시키는 데 매우 중요합니다.
바이오 제약 R&D에서의 전략적 응용
초기 발견 및 타겟 검증
- in vivo에서 갑상선 호르몬 경로에 미치는 EDC 영향의 직접적인 조사를 가능하게 합니다.
- 조직 특이적 효과와 전신적 효과를 구분함으로써 기전적 리스크 감소를 지원합니다.
- 내분비 관련 부작용에 대한 기능적 타겟 검증을 용이하게 합니다.
- 화합물 진행 결정에 대한 예측 신뢰도를 향상시킵니다.
스크리닝 및 어세이 개발
- TH 작용의 정량적 측정을 위한 검증된 in vivo 시스템을 제공합니다.
- 동일한 동물에서 화합물 효과에 대한 재현 가능한 종단적 평가를 가능하게 합니다.
- EDC 스크리닝 파이프라인을 위한 분석법 표준화를 지원합니다.
- 실제 노출과 관련된 혼합물 및 대사물질의 확장 가능한 평가를 가능하게 합니다.
중개 및 전임상 연구
- 중개 바이오마커 개발을 위해 질환 관련 내분비 교란 모델과 일치합니다.
- 내분비 독성 가능성의 발견부터 전임상 검증까지 연속성을 가능하게 합니다.
- 조직 특이적 교란에 대한 in vivo 증거를 제공함으로써 위험 조정된 진행을 지원합니다.
- EDC의 만성적 영향 또는 금단 현상에 대한 종단적 연구를 용이하게 합니다.
파이프라인 및 워크플로우 통합
THAI 마우스 모델은 초기 위해성 확인과 내분비 교란의 중개 검증을 연결함으로써, 발견부터 전임상 단계에 이르는 연속체에 통합됩니다.
- 발견 생물학: 조직 특이적 TH 작용을 정량화하여 EDC 메커니즘과 생물학적 위험을 규명합니다.
- 스크리닝: EDC 우선순위 지정 및 분류를 위해 재현 가능하고 정량적인 판독값을 제공합니다.
- 분석: 조건 및 시점 간의 통계적 비교를 위해 강력한 생물 발광 측정을 제공합니다.
- 중개 연구: 인간 관련 내분비 종점 및 바이오마커 전략과의 일치를 지원합니다.
- 기업적 재사용: 다양한 EDC 및 내분비 책임 연구에 사용할 수 있는 재사용 및 적응 가능한 플랫폼을 제공합니다.
운영 및 기업 영향
- 과학적 가치: 내분비 교란 평가에서 예측 신뢰도를 높이고 메커니즘적 모호성을 줄입니다.
- 운용적 가치: in vivo 워크플로우를 표준화하고 종단적 자기 대조 설계를 통해 동물 사용량을 줄입니다.
- 전략적 가치: 내분비 관련 리스크를 조기에 제거함으로써 더 나은 go/no-go 결정과 자본 효율성을 가능하게 합니다.
- 포트폴리오 영향: 리스크 조정 우선순위 지정 및 더 안전한 화합물의 개발 진척을 지원합니다.
구현 시 고려 사항
- in vivo 이미징 및 형질전환 마우스 핸들링에 대한 전문 지식이 필요합니다.
- 생물발광 이미징 장비 및 호환 가능한 분석 소프트웨어 사용 권한이 필요합니다.
- 이미징 파라미터와 데이터 분석 워크플로우의 팀 간 표준화가 요구됩니다.
- 다양한 치료 요법 및 EDC 혼합물에 적용 가능하지만, TH 경로 분석으로 제한됩니다.
- 실질적인 제한 사항으로는 털로 인한 간섭과 부위별 신호 변동성이 있습니다.
