De auteurs hebben niets te melden.

regulatoire t-cellen: therapeutisch potentieel voor de behandeling van afstoting van transplantaten en type i diabetes

Regulatory T cells: Therapeutic Potential for Treating Transplant Rejection and Type I Diabetes

Regulatoire T-cellen: therapeutisch potentieel voor de behandeling van afstoting van transplantaten en type I diabetes

Mijn naam is Jeff Bluestone. Ik ben de directeur van het UCSF Diabetes Center. We bevinden ons hier in een laboratorium en houden toezicht op het immune tolerance network.Mijn werk richt zich op het fundamentele begrip van hoe het immuunsysteem onderscheid maakt tussen eigen en niet-eigen stoffen, en hoe we therapieën kunnen inzetten om te proberen wat we immuuntolerantie noemen; het vermogen van het immuunsysteem om gemoduleerd te worden en zichzelf te beschermen tegen het herkennen van eigen weefsel als vreemd, waardoor het niet aanvalt zoals bijvoorbeeld de eigen alvleesklier, hersenen of gewrichten. Dat gebeurt bij veel auto-immuunziekten. We zijn met name geïnteresseerd in therapieën, zowel medicamenteuze als cellulaire therapieën, die gebruikt kunnen worden om het immuunsysteem op te voeden of opnieuw op te voeden, zodat we ons eigen vermogen om ons eigen weefsel te beschermen niet blokkeren of vernietigen.Wanneer een T-cel door de thymus gaat of een B-cel uit het beenmerg komt, moet deze leren om zelf van niet-zelf te onderscheiden. Dit noemen we immuuntolerantie: het vermogen om het eigen weefsel te tolereren en dit niet te vernietigen of aan te vallen. In veel ziektebeelden gebeurt vaak dat het immuunsysteem, vanwege omgevingsfactoren en genetische redenen, het eigen weefsel begint aan te vallen, waardoor de tolerantie wordt doorbroken. Met sommige van onze therapieën proberen we dit systeem te herstellen. Het uiteindelijke doel van immuuntolerantietherapieën, in tegenstelling tot algemene immunosuppressie, is het ontwikkelen van therapieën of geneesmiddelen die de tolerantie daadwerkelijk herstellen zonder dat voortdurende behandeling nodig is.Zodat iemand met een niertransplantatie of een levertransplantatie, die tegenwoordig wellicht 20 of 30 pillen per dag nodig heeft om te voorkomen dat het immuunsysteem de nier, pancreas of lever aanvalt, dit in de toekomst niet meer hoeft. Wellicht kunnen we dan een therapie bieden die het immuunsysteem zodanig verandert dat het tolerant wordt voor de nier of lever en deze niet afstoot. Een van de meer interessante elementen van immuuntolerantie is de ontdekking dat er gespecialiseerde cellen in het lichaam zijn wiens taak het is om de organen van het lichaam te beschermen en het immuunsysteem te reguleren, zodat deze weefsels niet worden aangevallen.Deze zogenaamde regulatoire T-cellen zijn in de afgelopen tien jaar een zeer belangrijk en centraal onderdeel geworden van het begrip van immuuntolerantie. In feite staan regulatoire T-cellen vaak bekend als suppressorcellen. T-cellen zijn al 30 jaar bekend sinds de vroege ontdekking en beschrijvingen door personen zoals Dick Han.Helaas raakten deze cellen in de jaren tachtig in diskrediet vanwege het ontbreken van unieke biologische of biochemische markers waarmee ze van andere cellen konden worden onderscheiden, en data die moeilijk te interpreteren waren gezien onze toenmalige kennis over hoe T-cellen eiwitten herkennen en hoe het immuunsysteem werkt. Maar vanaf het midden van de jaren negentig, door baanbrekend werk van onderzoekers zoals Shimon Succi en anderen, begonnen we zowel de cellulaire als de biochemische basis voor regulatoire T-cellen te begrijpen, zodat we in staat waren om deze cellen uiteindelijk te voorzien van een gespecialiseerde marker toen begin jaren tweeduizend een transcriptiefactor genaamd Fox P three werd ontdekt, waardoor we ze echt konden begrijpen. Sindsdien zijn we in staat geweest deze cellen optimaal te benutten door ze te expanderen, te isoleren en opnieuw in dieren te introduceren om aan te tonen dat ze in staat zijn om immuuntolerantie op te wekken, waar onze focus volledig op ligt.Een van de belangrijkste vragen die het vakgebied uitdagen, is het begrijpen van het mechanisme van tregs, zowel bij immuunresponsen als tijdens de inductie van tolerantie. Er zijn verschillende vragen gerezen over de vraag of deze cellen inwerken op andere T-cellen die pathogene eigenschappen hebben, of dat ze inwerken op antigeenpresenterende cellen, of dat ze cytokinen produceren die uiteindelijk de immuunrespons reguleren.Uit onze eigen studies, gebaseerd op in vivo imaging, is gebleken dat deze cellen in feite direct inwerken op de belangrijkste antigeenpresenterende cel in de pancreas, namelijk de dendritische cel. We hebben aangetoond dat we regulatoire T-cellen in één kleur (groen) konden labelen, terwijl de dendritische cellen in een andere kleur werden gelabeld, en dat deze regulatoire T-cellen inderdaad direct interacteerden met de dendritische cellen. Hierdoor werd het vermogen van die dendritische cellen om de pathogene T-celrespons te activeren, fundamenteel veranderd. We vermoeden daarom dat de tregs, ofwel direct, ofwel via een intermediaire cytokine zoals IL 10 of TGF beta, de dendritische cellen instrueren of wijzigen, zodat zij minder in staat zijn om een pathogene T-celrespons te activeren.Ja, een van de meer interessante aspecten van regulatoire T-cellen is het idee dat, naast deze zeer gespecialiseerde subset die in de thymus bestaat en zich ontwikkelt tijdens de thymische ontwikkeling — de zogenaamde natuurlijke Tregs — er tijdens een immuunrespons andere T-cellen kunnen ontstaan die in feite regulatoire T-cellen worden. Dit kan gebeuren door directe upregulatie van Fox P three door cytokinen zoals TGF beta, waarvan bekend is dat ze FOX P three activeren, of zelfs door andere cellen die niet Fox P three-positief zijn, maar wel regulatoire T-celkenmerken aannemen. Deze zogenaamde adaptieve Tregs zijn over het algemeen zeer belangrijk bij het reguleren van een ontstekingsreactie, omdat ze interageren met de antigenen die lokaal in dat ontstoken weefsel aanwezig zijn. Deze adaptieve cellen zijn waarschijnlijk cruciaal voor het handhaven van de tolerantie lokaal in een specifiek weefsel, terwijl de natuurlijke Tregs waarschijnlijk nuttiger of belangrijker zijn bij het handhaven van een immuunhomeostase of een gegeneraliseerde onderdrukking van autoreactiviteit in het hele dier of bij de patiënt.Nu we weten dat deze regulatoire cellen essentieel zijn voor het handhaven van de immuunhomeostase, kunnen we ons voorstellen wat er zou gebeuren als ze worden verstoord. In feite, als Fox P drie wordt uitgeschakeld in muismodellen met behulp van knockout-technologie, of in het geval van een menselijke ziekte genaamd IPEX, sterven de individuele dieren in korte tijd aan een massale auto-immuunziekte waarbij elk doelweefsel, zoals de lever, nieren en het hart, wordt geïnfiltreerd met T-cellen en de weefsels worden vernietigd. Dat is de fundamentele immuunhomeostase die vereist is en die deze cellen werkelijk beschermen bij het individu.Een van de belangrijke ontdekkingen met betrekking tot regulatoire T-cellen is de mogelijkheid dat we ze kunnen isoleren en op een specifieke manier kunnen expanderen om ze vervolgens opnieuw in te brengen bij individuen met ziekten, om zo het immuunsysteem terug te brengen naar een homeostatisch evenwicht. In feite zijn werkzaamheden in ons laboratorium en andere laboratoria erin geslaagd om deze cellen te isoleren, ze tot wel duizendvoudig te expanderen en aan te tonen dat ze hun suppressoractiviteit behouden en opnieuw in individuele dieren kunnen worden ingebracht om een regulatoire respons op te wekken. Waar dit tot nu toe het meest succesvol is geweest, is bij de behandeling van auto-immuunziekten en in diermodellen voor diabetes; we kunnen diabetes bijvoorbeeld voorkomen of zelfs omkeren door kleine aantallen van deze antigeenspecifieke regulatoire T-cellen in te brengen die we ex vivo hebben geëxpandeerd. We hopen dat we dit binnenkort bij mensen kunnen doen met vergelijkbare populaties die op een soortgelijke wijze zijn geëxpandeerd.In de toekomst zal dit hopelijk verder gaan dan auto-immuunziekten en worden toegepast in bredere immunologische contexten, waarvan transplantatie wellicht de meest uitdagende is. Tegenwoordig transplanteren we meer dan een half dozijn verschillende organen in mensen, maar we zijn nog steeds genoodzaakt hen levenslang immunosuppressie te geven om afstoting van deze transplantaten te voorkomen. De hoop is dat we regulatoire cellen kunnen gebruiken die het donorweefsel van deze nier-, lever-, pancreas- en eilandjes-transplantaties herkennen, en deze regulatoire cellen specifiek naar die weefsels kunnen richten om te voorkomen dat het immuunsysteem deze weefsels als vreemd herkent. Zo kunnen we deze allo-immuunrespons omzetten in een veilige zelf-respons en afstoting voorkomen zonder voortdurende immunosuppressieve medicatietherapie.Onze hoop is dat deze specifieke therapie zeer geschikt zal zijn voor de behandeling van mensen met diabetes type 1. Zodra alle insulineproducerende bètacellen zijn vernietigd, is de enige manier waarop we de ziekte uiteindelijk kunnen behandelen door het individu zowel opnieuw te voorzien van eilandjes of andere insulineproducerende cellen, als tegelijkertijd de auto-immuun- en allo-immuunrespons te voorkomen die deze zouden vernietigen. Onze aanpak is daarom om mensen met langdurige diabetes te nemen en eilandjes te transplanteren, momenteel afkomstig van kadaverdonoren, maar in de toekomst wellicht uit stamcellen of andere bronnen, om de insulineproducerende capaciteit daadwerkelijk te herstellen; we hopen daarbij regulatoire T-cellen in die omgeving te introduceren om te voorkomen dat deze eilandjes, die afkomstig zijn uit vreemde bronnen, worden afgestoten.Zoals ik al aangaf, zal het idee dat we tolerantie kunnen induceren bij deze individuen niet alleen een bron van insulineproducerende cellen vereisen, maar een combinatie van geneesmiddelen en cellulaire therapieën. We hopen regulatoire cellen in te zetten om het individu in een staat van tolerantie in homeostase te brengen, zodat deze vreemde weefsels niet worden herkend en vernietigd zodra ze bij de diabetische patiënt worden geïntroduceerd. Specifiek begint onze aanpak om insulineproducerende bètacellen in patiënten te reconstitueren met het soort experimenten dat we in diermodellen uitvoeren, waarbij we eilandjes gebruiken die uit een pancreas zijn geprepareerd — waarbij we ons moeten herinneren dat slechts ongeveer 0,5% van alle cellen in de pancreas daadwerkelijk de eilandjes zijn die insuline produceren — om die cellen te isoleren en te zuiveren op een manier waarmee we ze opnieuw kunnen introduceren in een ontvanger.We brengen ze opnieuw in door ze ofwel onder het niersapsel te plaatsen, wat de gebruikelijke methode is in diermodellen, of direct in de lever, zoals we dat bij mensen doen. Zodra die cellen op die locatie terechtkomen, ofwel in de nier of de lever, nestelen ze zich daar en beginnen ze het bloed en andere voedingsstoffen op te nemen die ze nodig hebben om te overleven en om insuline te produceren, die vervolgens naar andere weefsels en organen wordt getransporteerd waar dat nodig is. Het doel is uiteraard, zodra die cellen zich in dat weefsel bevinden, om vervolgens te behandelen met onze diverse immuuntherapeutica om te voorkomen dat het immuunsysteem de cellen binnen die weefsels aanvalt.Er zijn uiteraard een aantal uitdagingen voor alle nieuwe immunotherapieën, en tregs vormen daarop geen uitzondering. Er zijn verschillende zaken waar we rekening mee moeten houden wanneer we dit therapeutisch willen toepassen. Momenteel moeten we ons zorgen maken over de celaantallen; we kunnen slechts kleine hoeveelheden cellen identificeren die de antigeenspecificiteit bezitten die nodig is om zowel auto- als allo-immuniteit te blokkeren.We moeten dus manieren vinden om deze cellen zowel te isoleren als te expanderen tot aantallen die voldoende zijn om een individu te behandelen. Daarnaast moeten we er zorgvuldig op toezien dat deze cellen daadwerkelijk zuivere regulatoire T-cellen zijn. We willen niet de fout maken om cellen in te brengen die pathogeen kunnen zijn en het vreemde weefsel kunnen aanvallen, in tegenstelling tot de regulatoire cellen die juist beschermen.Daarom zal het begrijpen van de stabiliteit en de robuustheid van deze cellen, en hoe zij overleven in verschillende inflammatoire omgevingen, van cruciaal belang zijn. Het derde punt waar we rekening mee moeten houden is de mogelijke non-specifieke immunosuppressie. Deze regulatoire cellen zijn ontworpen om een immuunrespons op brede schaal te onderdrukken.Daarom willen we, terwijl we de afstoting van het transplantaat blokkeren, tegelijkertijd niet het vermogen van een individu om een bacterie, een virus of kankercellen die kunnen optreden te herkennen, blokkeren, maar in plaats daarvan gericht en gefocust blijven op het weefsel dat we in het individu hebben getransplanteerd. En ten slotte denk ik dat de andere uitdaging bij elke celtherapie is om dit robuust en routinematig vele malen te kunnen uitvoeren, omdat elke patiënt zijn eigen set cellen nodig zal hebben. Dit is geen medicijn dat je gewoon van de plank kunt pakken.Daarom moeten we technologieën ontwikkelen die gebruikmaken van goede productiepraktijken die zijn goedgekeurd door de Food and Drug Administration, zodat we deze telkens op dezelfde manier kunnen kweken en er zeker van kunnen zijn dat we werken met een werkelijk homogene en goed gedefinieerde populatie cellen. Wanneer men denkt aan de financiering voor projecten als deze, is dat altijd een mix van federale financiering die we via de NIH ontvangen om de basisscience te ondersteunen die essentieel is om dit vooruit te helpen. En daarna zijn er voor ons, gelukkig, andere organisaties zoals de Juvenile Diabetes Foundation, die zeer ondersteunend zijn geweest door een enorm bedrag aan geld uit de gemeenschap te hebben ingezameld om te helpen bij deze zeer risicovolle projecten.We hebben het geluk gehad dat we konden samenwerken met zowel de NIH als de JDRF, en af en toe met farmaceutische bedrijven, om dit soort projecten vooruit te helpen. Op dit moment is de financiering naar mijn mening adequaat en we hopen echt dat we dit project effectief verder kunnen uitbouwen. We hebben geluk gehad binnen de diabetesgemeenschap dat er zo'n sterke belangstelling voor de ziekte is, zowel op federaal als op niet-federaal niveau.Natuurlijk is dat niet ongepast, gezien het feit dat de ziekte echt toeneemt en epidemische proporties bereikt, maar we hopen dat de bestaande financiering voldoende zal zijn om dit project voort te zetten. Zo voelen we ons, net als alle wetenschappers, altijd ondergefinancierd en ondergewaardeerd wanneer je kijkt naar hoeveel geld er wordt uitgegeven om problemen in de wereld aan te pakken, om de oorlog in Irak aan te pakken, om ons leger te financieren, terwijl je weet dat slechts een paar dagen van die financiering de NIH voor een heel jaar zou kunnen ondersteunen. Het is moeilijk voor te stellen hoe we onze prioriteiten hebben gesteld, omdat we als wetenschappers denken dat er veel dingen zijn die we kunnen doen om de menselijke gezondheid en de menselijke conditie te veranderen.Daarom kunnen we alleen maar hopen dat de wetenschappelijke vooruitgang over 50 jaar ertoe heeft geleid dat we het niet meer zullen hebben over zorgverzekeringen, HMO's en management. We zullen het hebben over de geweldige ontdekkingen die zijn gedaan en die de gezondheidszorg in ons land en de gezondheidszorg in de wereld zullen veranderen.En net als bij de industriële revolutie aan het begin van de vorige eeuw, zal de grootste impact in deze eeuw liggen op de manier waarop we ziektes hebben veranderd, zowel acute als chronische aandoeningen. We hopen dan ook dat het publiek dit erkent en onze inspanningen waardeert om dat soort verschil te maken.

Regulatoire T-cellen: therapeutisch potentieel voor de behandeling van afstoting van transplantaten en type I diabetes

In dit artikel

Openbaarmakingen

Herprints en machtigingen

Tags