Controlling ziekte van Parkinson met Adaptive Deep Brain Stimulation

Samenvatting

Adaptive diepe hersenstimulatie (ADB's) is effectief voor de ziekte van Parkinson, het verbeteren van de symptomen en het verminderen van het energieverbruik in vergelijking met conventionele diepe hersenstimulatie (cdbs). In ADB's volgen we een lokale veld potentiële biomarker (beta oscillerende amplitude) in real time en dit gebruiken om de timing van de stimulatie te controleren.

Samenvatting

Adaptieve diepe hersenstimulatie (AGO) mogelijk om de behandeling van de ziekte van Parkinson door het optimaliseren stimulatie realtime volgens wisselende ziekte en medicatie toestand te verbeteren. In de huidige realisatie van adaptieve DBS we opnemen en stimuleren van de DBS-elektroden geïmplanteerd in de nucleus subthalamicus van patiënten met de ziekte van Parkinson in de vroege postoperatieve periode. Locale veldpotentialen zijn analoog gefilterd tussen 3 en 47 Hz voordat ze worden doorgegeven aan een data-acquisitie-eenheid waar zij digitaal weer worden gefilterd rond de patiënt specifieke beta piek, rechtgezet en afgevlakt om een ​​online lezing van de beta amplitude geven. Een drempel voor beta amplitude heuristisch ingesteld, die, indien gekruist, gaat een triggersignaal op de stimulator. De stimulator vervolgens hellingen tot kracht naar vooraf bepaalde klinisch effectieve spanning dan 250 msec en blijft stimuleren tot de beta amplitude weer daalt beneden drempelwaarde.Stimulatie gaat op deze manier met korte afleveringen van oplopende DBS tijdens periodes van verhoogde beta macht.

Klinische werkzaamheid wordt geëvalueerd na een periode van stabilisatie (5 min) door de unblinded en verblind video evaluatie van de motorische functie met behulp van een selectie van de scores van de Unified Parkinson Rating Scale (UPDRS). Recent werk heeft aangetoond een verminderd stroomverbruik met AGO en een verbetering van de klinische scores in vergelijking met conventionele DBS. Chronische ADB's kunnen nu worden uitgetest in Parkinsonisme.

Inleiding

Ziekte van Parkinson is een veel voorkomende ernstige invaliderende degeneratieve bewegingsstoornis waarbij langdurige medische behandeling onbevredigend ^1. DBS is effectief voor geavanceerde medisch refractaire PD, maar is beperkt in termen van effectiviteit, bijwerkingen en kosten ^2. Conventionele stimulatie wordt heuristisch ingesteld door een bewegingsstoornissen specialist en continu aan verandering zonder tot het volgende bezoek aan de kliniek. Typische stimulatie parameters zijn 60 msec pulsbreedte, 3 V intensiteit, en 130 Hz herhaling. Dit kan echter continue hoogspanning stimulatie interfereren met de normale werking van de motor ^3. Zoveel hartpacen heeft met succes overgegaan van eenvoudige open lus systemen om complexe responsieve closed loop systemen, met een bijbehorende verbetering van resultaat, is het te hopen dat DBS op gelijke wijze kunnen worden verbeterd door het inspelen op de onderliggende hersenen ritmes - adaptive DBS (ADB's) ^{4 , 5.}

In order naar ADB realiseren is allereerst essentieel betrouwbare biomarkers van ziekte te identificeren. Ziekte van Parkinson wordt gekenmerkt door prominente beta (13-33 Hz) trillingen gedurende het hele basale ganglia circuit ^2. Deze beta oscillaties worden onderdrukt door levodopa en DBS in verhouding tot verbetering van de klinische toestand ^6,7. Ze zijn stabiel en robuust in de lange termijn en kan worden opgenomen van dezelfde elektroden voor klinische DBS waardoor ze aantrekkelijke doelwitten voor biomarkers ^8. Naast beta oscillaties, hebben een reeks andere, complexere potentiële biomarkers geïdentificeerd die zijn aangetoond betrekking tot ernst van de symptomen ^2,9-12.

Proof of principle van ADB's is inmiddels aangetoond in een niet - menselijke primaat model van PD ^13. Dit was vroeger een corticale motor neuron op stimulatie bedienen met afvuren van het neuron triggering DBS stimulatie na een vaste vertraging. De studie rapporteerde dat aanpassenive stimulatie was effectiever dan conventionele DBS. Recent werk is sindsdien met succes uitgebreid ADB's voor de mens, de methode die wordt gepresenteerd in deze Jupiter artikel ^14. Deze studie onderzocht patiënten met PD in de onmiddellijke postoperatieve periode voorafgaand aan de internalisering van de draden en de aansluiting op de accu / stimulator. Beta oscillaties werden gecontroleerd realtime online en gebruikt om de timing van hoogfrequente stimulatie regelen. Dit leidde tot een daling> 50% van het energieverbruik en een verbetering van 25% in motorische beschadiging vergelijking met standaard stimulatie. Deze resultaten zullen moeten worden herhaald in de chronisch geïmplanteerde staat waar drempels en effectieve stimulatie parameters alsook kan veranderen drug niveaus. Als zodanig moet biomarkers en controlealgoritmes dienovereenkomstig worden aangepast en afgestemd en zelfs wellicht vereisen verdere complexiteit te passen aan deze andere parameter landschap. Apparaten die zijn uitgerust voor langere termijn stimulation en registratie worden momenteel ontwikkeld en uitgetest in een onderzoek instellen ^15. Ondertussen is er een behoefte aan een platform waarmee de mogelijke voordelen van adaptieve DBS en de algoritmen die de prestaties onderbouwen verder worden geëvalueerd en verfijnd. Dit is een belangrijke stap, omdat fouten en sub-optimale benaderingen zijn moeilijker terug te draaien systemen worden geïnternaliseerd voor chronisch gebruik. Bovendien acute studies zijn nodig om de inspanningen op het overwinnen van de uitdagingen impliciet in het ontwikkelen van chronische geïnternaliseerde adaptief DBS-systeem te motiveren.

Het doel van deze methoden rapport is om onderzoekers in staat om een ​​scala van verschillende biomarkers en stimulatie paradigma in DBS patiënten te onderzoeken en om parameters te optimaliseren om zo maximale efficaciteit en minimale bijwerkingen / stroomverbruik. Het is de eerste methode zijn soort effectief bij patiënten met Parkinsonisme is en toch relatief eenvoudig en gemakkelijk te verwerken. De methode is ontworpen to onderzoeken welke DBS patiënt voor wie er een bekende LFP biomarker en die heeft een periode van externalisering na operatie (tot 1 week periode waarin elektrode draden zijn extra-craniale en beschikbaar voor experimenten voorafgaand aan de batterij / stimulator inbrengen).

Protocol

1. Toestemming en Biomarker Identification

Dit protocol is beoordeeld en goedgekeurd door de National Research Ethics Service Committee South Central goedgekeurd - Oxford A.

1. Geschikte onderwerpen te identificeren voor studie: proefpersonen zijn degenen die klinisch worden geïdentificeerd als zijnde geschikt voor diepe hersenstimulatie (medisch refractaire ziekte van Parkinson). Opmerking: Voer experiment na elektrode implantatie (dag 1) en voor de batterij / stimulator plaatsing (dag 7), terwijl draden worden geëxternaliseerd.
2. Toestemming patiënt voor stimulatie testen en overnachting Parkinson-medicatie terugtrekking.
3. Na 12 uur terugtrekking van de Parkinson medicatie, sluit geëxternaliseerd DBS elektroden passende versterker (versterker moet zodanig zijn ontworpen, veiligheid getest en gevalideerd voor intracraniële neurofysiologische gebruik bij de mens) ^16.
4. Record lokale veld potentieel (LFP) in rust van alle contacten bilaterally (L & R 0-3 0-3.)
5. Maak bipolaire montages (0,2 en 1,3) door aftrekking van opnames van naastliggende contacten.
6. Voer spectrale analyse om patiëntspecifieke beta piekfrequentie en bipolaire contact paar identificatie met de hoogste bèta amplitude voor stimulatie testen. Opmerking: meerderheid van de PD-patiënten uit medicatie hebben een beta piek ^2. Als er geen beta piek waarneembaar uit medicatie, moet de patiënt van verdere analyse worden uitgesloten als deze DBS gericht complicaties kan vertegenwoordigen.
7. Selecteer contact voor monopolaire stimulatie die wordt overbrugd door een bipolaire contact paar (0,2 of 1,3) met de hoogste bèta amplitude.

2. Aansluiting van de patiënt om ADB's Setup

1. Sluit de DBS elektrode naar de analoge versterker en filter. Opmerking: band pass filter tussen 3-37 Hz met x 9100 gewin.
2. Sluit verwijzing naar de patiënt. Opmerking: Verwijzing moet 5 cm x 5 cm neurostimulator gelelektrode pad verbonden door een standaard 2 mm monopolaire elektrode draad. Plaats de elektrode over het linker sleutelbeen.
3. Sluit analoge versterker aan A / D-omzetter en draagbare computer met signaal analyse software. Tweede fase van het signaal rond de patiënt specifieke beta piek digitaal filter met een 4 Hz doorlaatband. Monitor beta amplitude en dit gebruiken om stimulatie bedienen met een vooraf ingestelde drempel. Glad beta amplitude met een smoothing (400 msec was heuristisch effectief in deze opstelling.)
4. Sluit D / A trigger om stimulator.
5. Sluit stimulator tot patiënt via versterker. Opmerking: Voor de veiligheid zorgen ladingsdichtheden zijn beperkt tot <30 μQ / cm ² en stimulator heeft lineaire input - output functie. Optisch isoleren alle aansluitingen aan de patiënt. Stimulator moet worden ontworpen en getest met EN60601-1 medische veiligheidsnorm als referentie.

3. Testen van conventionele constante stimulans

1. Zet conventionele hoge frequentie stimulatietie, maar in eerste instantie bij nul spanning (100 msec, 130 Hz, 0 V). Solliciteer monopolaire stimulatie bij contact overbrugd door een bipolaire contact paar met de hoogste bèta amplitude. Monitor stimulator uitlezing continu tijdens experiment zodat stimulatie geleverd zoals verwacht.
2. Verhoog langzaam stimulatie spanning van 0,5 V in stappen om de paar minuten, op zoek naar klinisch effect drempel. Vast klinisch nuttige stimulatie spanning (algemeen 1,5-3,0 V) samen met minimale of geen bijwerkingen zoals paresthesie.

4. Beproeving van Drempel met aan / uit Schakel-en Trigger instellen

1. Met de stimulatie bij de klinisch effectieve spanning, schakelt de stimulator uit met 250 msec uitlopen.
2. Met de stimulatie bij de klinisch effectieve spanning, schakelt de stimulator op met 250 msec speedramp.
3. Informeer naar paresthesie en andere mogelijke bijwerkingen ervaren bij het inschakelen stimulatie-en uitschakelen.
4. Als bijwerkingen aanwezig zijn, verminderen de spanning met 0,25 V en herhaal de stappen 4,1-4,3 totdat hieronder paresthesie bij aan / uit schakelen drempel.
5. Door titratie vindt de drempel voor paresthesieën met aan / uit schakelen weer en zet de spanning net onder (0,1 V) deze drempel voor verder onderzoek. Als dit klinisch onwerkzaam probeer dan andere contactgegevens (kies een contact 1 of 2). Opmerking: het inschakelen stimulator aan en uit kan ook bij sommige patiënten leiden tot een piek artefact, mogelijk gerelateerd aan capacitieve laden op het weefsel elektrode-interface. Als het signaal was pass-band gefilterd in de beta band, voordat u een trigger niveau werd dit artefact sterk verzwakt. Niettemin, in enkele gevallen artefact was voldoende om zichzelf triggering veroorzaken. Om dit in deze gevallen pakken, verminderden we de spanning van stimulatie en verhoogde drempel van zelf-triggering ontsnappen. Een andere manier waarop dit in de toekomst kan worden aangepakt, indien nodig is door middel van de integratie vaneen lock-out periode na elke trigger aanzet tot zelf-triggering te voorkomen.
6. Zet stimulatie spanning net onder de aan / uit schakelen paresthesia drempel bepaald.
7. Verschil beta amplitude triggerdrempel tot een niveau dat resulteert in de minimale tijd op stimulatie met behoud klinisch effect. Streven naar ten minste 50% minder tijd aan stimulatie.
8. Schakel stimulatie en laat de patiënt zonder stimulatie (na opzetten en tussen proefblokken) gedurende 10 min op stimulatie effect wegspoelen.

5. Het testen van de patiënt over verschillende Stimulatie Voorwaarden

1. Zorgen voor verblinding van de patiënten aan voorwaarden (adaptieve DBS, conventionele en uit) te testen.
2. Breng verschillende testomstandigheden minimaal 5 minuten stabilisatieperiode de voorwaarde voor lopende klinische testen begint. Tegenwicht testvoorwaarde orde over onderwerpen. Bevestig de spanning, pulsbreedte en stimulatie frequentie identificatietisch over testomstandigheden zodat het enige verschil betreft de timing van stimulatie met betrekking tot beta amplitude.
3. Op een vooraf bepaald vast punt na het begin van de stimulatie (bijvoorbeeld ten minste 300 seconden), beoordeelt de patiënt klinisch voor effect door de UPDRS schaal.
4. Video opnemen beoordeling en vervolgens blind tarief door onafhankelijke deskundigen offline (met uitzondering van stijfheid.)
5. Voer klinische beoordeling met behulp van objectieve maatstaven (accelerometrie of actigraphy).

Resultaten

Resultaten met deze methode zijn onlangs verschenen met dit protocol voor beta amplitude (figuur 1) ^14. Deze studie toonde aan dat klinisch werkzaam stimulatie kan worden bereikt ondanks een daling> 50% mogelijk op stimulatie (p <0,001). Er werd ook opgemerkt dat de tijd op stimulatie neiging om geleidelijk dalen ondanks een constante trigger-niveau (2-tailed, 1-sample t-test, t ₇ = 3.2, p = 0.01). Motor scores werden verbeterd met 66% en 50% tijdens ADB's in de unblinded en geblindeerd, respectievelijk. Ondanks het verminderde totale hoeveelheid stimulatie - klinisch resultaat was 29% (p = 0,03) en 27% (p = 0,005) hoger in de AGO's in vergelijking met de conventionele DBS groep (unblinded respectievelijk verblind, figuur 2).

Figuur 1. Experimentele opstelling. Experimentele opstelling voor adaptieve diepe hersenstimulatie in externalized onderwerpen. Bipolaire lokale veld potentieel (LFP) wordt door een op maat gebouwde StimRecord versterker die (3-37 Hz) en versterkt (x9, 100) filtert. De analoge (A) uitgang wordt toegevoerd aan een data acquisitie eenheid, die deze omzet naar een digitale (D) signaal dat wordt weergegeven op een draagbare computer. Het signaal is digitaal gefiltreerd om de beta piek in real time en omgezet in beta amplitude door rectificeren en glad. Een drempel is ingesteld dat de stimulatie activeert in een monopolaire montage tussen de 2 bipolaire registrerende elektroden wanneer beta macht de drempel. Stimulatie eindigt wanneer beta vermogen daalt weer onder de drempelwaarde. (Overgenomen met toestemming van Annals of Neurology.) Klik hier om een LAR bekijkenger versie van deze figuur.

Figuur 2. Klinische verbeteringen. Gemiddelde ± SEM% verandering in hemibody UPDRS score (artikelen 20, 22 en 23) met verschillende stimulatie voorwaarden zoals vastgesteld unblinded tijdens de experimentele sessies (A) of van video-opnamen door verblind deskundigen (B). Asterixes duiden significante verschillen na correctie voor meerdere vergelijkingen door de valse ontdekking tarief procedure. Alle veranderingen waren significant van de gestimuleerde toestand, met uitzondering van het geblindeerde score voor willekeurige stimulatie (Overgenomen met toestemming van Annals of Neurology.) Klik hier om een grotere versie te bekijkenvan dit cijfer.

Discussie

Dit artikel schetst een nieuwe methode voor de bestudering en validering van adaptieve diepe hersenstimulatie bij postoperatieve patiënten. DBS behandeling is onderdeel van de standaard behandeling voor PD, essentiële tremor en dystonie en wordt geïntroduceerd en getest in een aantal andere aandoeningen zoals cluster hoofdpijn, epilepsie, Gilles de la Tourette, obsessieve compulsieve stoornis en depressie. Momenteel zijn alle klinische stimulatie paradigma dienst continu open-lus stimulatie en hoewel deze eenvoudige stimulatie paradigma zijn vaak effectief wordt gehoopt dat zij aanzienlijk kunnen worden verbeterd door ze reageren op ziekte geschikte biomarkers en daardoor stimulatie te optimaliseren in een geïnformeerde, patiënt specifieke wijze. De methode hier beschreven, kan het testen van AGO patiënten externalized na hun eerste operatie (elektrode implantatie) vóór internalisatie en implantatie van de batterij en stimulator. Met deze werkwijze wordt er gehooptvoren dat de onderzoekers de effectiviteit van AGO's met behulp van een reeks van biomarkers in het hele spectrum van aandoeningen waarvoor DBS wordt gebruikt kunnen onderzoeken. Dit kan dan leiden tot proeven in de chronisch geïmplanteerde klinische setting.

Het protocol dat we hebben gebruikt en vond succesvol zijn hierboven beschreven. We onderscheiden een aantal kritische stappen voor fine-tuning van het proces om succesvol ADB's te bereiken. Parameters die kunnen worden gecontroleerd in deze eenvoudige ADB's setup onder spanning, triggerdrempel, stimulatie contact met en versnellen duur. Deze moeten allemaal worden afgewogen tegen de bijwerkingen van het inschakelen stimulatie aan en uit (paresthesie), technische problemen (recurrente 'zelf' triggering) en de klinische werkzaamheid. Schakelen stimulatie op en veroorzaakt uit een spanningsafhankelijke artefact in de LFP dat, ondanks filtering, mogelijk kan lekken in het frequentiebereik van belang. Als dit ernstig is, kan het systeem zichzelf trekker ook zonder een oorzaakverhoging in het biomarker signaal,-hier bèta-activiteit in de lokale veld potentieel. Dit betekent een veiligheidsprobleem vertegenwoordigen als effectief resulteert in de AGO wordt de hele tijd en dus nabootsen cdbs waarvan bekend is veilig. Dit betekent echter resulteren in een gebrek aan reactiviteit beta amplitude en het verlies dus van een potentieel voordeel van ADB's dan cdbs. We vonden dat eventueel kan zelf-triggering vermeden doordat de stimulatie spanning de drempel of wijzigen stimulatie contact. De 250 msec ramping van de stimulatie-en uitschakelen bleek bevredigend compromis met betrekking tot het voorkomen van paresthesieën met behoud van responsiviteit van ADB's zijn. Momenteel parameters moeten heuristisch worden aangepast om de beste respons bij individuele patiënten te halen en we zijn nog niet geïdentificeerd consistente regels die van toepassing zijn op groepsniveau om dit op een betrouwbare bereiken. Niettemin, in alle patiënten dusver bestudeerd hebben wij gevondendat heuristische aanpassing van de spanning, triggerdrempel en stimulatie contact ingeschakeld werkzaam ADB's en optimale parameters werden in minder dan 30 minuten. Het is te hopen dat het beheer van bijwerkingen (paresthesieën van aan / uit schakeling) en artefact contaminatie (mogelijk gerelateerd aan weefsel-elektrode capaciteit) verder kunnen worden onderzocht en beter begrepen worden om meer algemene regels inzake hun minimalisering ontlenen.

Het potentieel parameterruimte voor verkenning zal groter en ingewikkelder omdat de complexiteit van biomarkers en stimulatie algoritmen groeien worden. Zo hoogfrequent vermogen verhoudingen fase amplitude koppeling en beta variabiliteit zijn allemaal aangetoond betrekking Parkinson staat ^9,10,12,17. De werkwijze beschreven in dit document moet het systematisch onderzoeken van deze parameters en hun effect op de klinische effectiviteit van stimulatie naast hun bijwerkingsprofiel inschakelen. De tvan diepgaande optimalisatie van parameters in de toekomst waarschijnlijk worden vergemakkelijkt wanneer DBS modellen en algoritmische optimaliseringsroutines die zich op de reactie van de biomarker plaats klinische effecten mogelijk beperking van de parameterreeksen empirisch worden doorzocht.

Deze methode heeft verbeterd energieverbruik en de klinische werkzaamheid aangetoond in vergelijking met conventionele DBS en heeft het potentieel verder worden verbeterd in PD met vooruitgang in onze kennis met betrekking tot biomarkers en stimulatie patronen. In andere aandoeningen waarbij DBS wordt gebruikt, veel minder bekend is over de onderliggende pathofysiologie en daarom overeenkomstige biomarkers zijn nog niet volledig bepaald. Aanzienlijke verdere onderzoek is nodig om volledig benutten van het potentieel van AGO in Parkinsonisme, en de haalbaarheid in een aantal andere potentiële neurologische en neuropsychiatrische aandoeningen waarbij ernst en bijzondere constant in de tijd te verkennen.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel

Naam	Bedrijf	Catalogusnummer	Opmerkingen
StimRecord versterker (3-37 Hz)	In house	NA	Common mode rejection, 3-37 Hz (bandpass), x9500 versterker. Zie - Eusebio, A et al16.
1401 Digitale acquisitie-eenheid	CED	Micro 1401-3
Spike 2 software	CED	NA
Stimulator	In house	NA	Bifasisch, variabel, oplopend stimulator. Zie - Little et al14.
Gel elektrode referentiepad	Axelgaard	895220	5 x 5 cm PALS platina gel elektrode pad