Geïsoleerde leverperfusie voor de behandeling van leveruitzaaiingen van oogmelanoom

Samenvatting

Hier presenteren we een protocol voor het uitvoeren van een geïsoleerde leverperfusie (IHP) met melfalaan en we bespreken ook IHP als een behandeloptie voor levermetastasen van uveaal melanoom.

Samenvatting

Geïsoleerde leverperfusie (IHP) is een procedure waarbij de lever chirurgisch geïsoleerd en geperfuseerd met een hoge concentratie van het chemotherapeutische middel melfalan. In het kort, de procedure begint met het opzetten van een percutane veno-veneuze bypass van de femorale ader aan de externe halsader. Via een laparotomie, worden katheters vervolgens in de juiste leverslagader en de vena cava. De poortader en de vena cava, zowel supra- en infrahepatically, worden vervolgens geklemd. De arteriële en veneuze katheters worden aangesloten op een hart-longmachine en de lever geperfundeerd met melfalan (1 mg / kg lichaamsgewicht) gedurende 60 min. Zo is het mogelijk om lokaal perfuseren de lever met een hoge dosis van een chemotherapeutisch middel, zonder lekkage naar de systemische circulatie.

In eerdere studies, waaronder patiënten met geïsoleerde levermetastasen van uveamelanoom, een totale respons van 33-100% en een mediane overleving tussen 9 en 13 maanden,gemeld. Het doel van dit protocol is om een ​​duidelijke beschrijving van hoe de procedure uit te voeren te geven en IHP te bespreken als een optie voor de behandeling van levermetastasen van oogmelanoom.

Inleiding

Uveal melanoom is de meest voorkomende primaire intraoculaire maligniteit bij volwassenen, de incidentie het hoogst in Caucasische populaties ^1. Lokale behandeling bestaat uit enucleatie of lokale plaque radiotherapie ^2,3. Ongeacht lokale behandeling, zal metastatische ziekte uiteindelijk uitgroeien in ongeveer 35-50% van de patiënten ^4,5. De lever is de meest voorkomende plaats van uitzaaiingen en ongeveer 50% van de huidige met geïsoleerde levermetastasen patiënten. De mediane totale overleving (OS) voor patiënten met leveruitzaaiingen is 6-12 maanden ^4. Verschillende systemische en regionale behandelingsstrategieën zijn onderzocht, maar de overlevingskansen zijn niet verbeterd ^2.

Behandeling met systemische chemotherapie, zowel enkele stof (dacarbazine of temozolomide ⁶⁾ of een combinatie behandelingen (BOLD regime ^7, gemcitabine met treosulfan ^8), toont de respons van minder dan10%. Lever- intra-arteriële chemotherapie (HIA) heeft aangetoond dat een iets hogere totale respons in vergelijking met systemische chemotherapie, maar geen toename van de totale overleving ^9. Transarterial chemoembolization (TACE) met cisplatine en carboplatine toonde een gedeeltelijke respons in 57% van de patiënten met een mediane overleving van 9 maanden ^10. Selectieve inwendige bestraling (SIRT) heeft aangetoond dat een gedeeltelijke respons in 62% van de patiënten met een mediane overleving van 7 maanden ^11. In een studie over leverresectie, waaronder 255 patiënten, een algehele overleving van 14 maanden werd gemeld; in 76 van de patiënten bij wie een microscopisch complete resectie mogelijk was, de overleving was 27 maanden ^12.

Geïsoleerde leverperfusie (IHP) is een regionale behandelingsoptie, oorspronkelijk ontwikkeld door Ryan en ausman. De grondgedachte achter deze techniek is chirurgisch isoleren en perfuseren van de lever met een hoge dosis van een chemotherapeutisch middel met vermijding om systematischexiciteit ^13. Bovendien gelijktijdige hyperthermie medieert een verhoogde opname van het chemotherapeutische middel van veranderingen in de tumor bloedstroom en celmembraan permeabiliteit ^14. Compleet vasculaire isolatie wordt bevestigd met een radioactieve tracer techniek met Tc-99 gemerkte menselijke serumalbumine ^15. Een retrospectieve fase II studie heeft aangetoond dat een potentiële overleving van 14 maanden (26 versus 12 maanden) van patienten die IHP onderging in vergelijking met de langste overlevenden met uveamelanoom leveruitzaaiingen in Zweden ^16.

Hier presenteren we de techniek van het IHP met een kort overzicht van de huidige resultaten en toekomstperspectieven.

Protocol

Patiënten mits dit schriftelijk informed consent en de studie werd goedgekeurd door het Regionaal Ethical Review Board aan de Universiteit van Göteborg.

1. Anesthesie

1. Stel alle monitoring (ECG, bloeddruk manchet) ^17.
2. Plaats een epidurale katheter in de lagere tot midden thoracale niveau ^17.
3. Laten anesthesie met Propofol 2 mg / kg, 150 ug Fentanyl en Rocuronium 0,6 mg / kg door een eerder aangebracht perifere veneuze katheter.
4. Preoxygenate en intuberen de patiënt. Onderhouden anesthesie met sevofluraan, zuurstof en lucht ^17.
5. Plaats een dubbel lumen centraal veneuze katheter en een arteriële katheter. Monitor CVP en bloeddruk ^17.

2. Isolatie van de lever en Canulatie van Schepen

1. Toedienen van 100 IE / kg van heparine en geef antibiotische profylaxe (bv 160 mg trimethoprim en 800 mg Sulfamethoxazol).
2. De percutane Seldingertechniek, plaats een 17 Fr katheter in de femorale ader en 15 Fr katheter in de externe halsader ^18. Controleer de positie van de katheters door fluoroscopie.
3. Voer een laparotomie door een L-vormige insnijding van de processus xiphoideus langs de middellijn en vervolgens uitgebreid tot een juiste subcostal insnijding ^19.
4. Controleer of er geen extra-hepatische metastasen bestaan ​​in de buik door een volledige inspectie en palpatie.
   1. Als een verdachte laesies worden gevonden, controleert maligniteit door vriescoupe.
   2. Beëindigen van de procedure indien er aanwijzingen zijn van extrahepatische manifestatie (periaortal adenopathie, abdominale metastasen). Lymfadenopathie in de porta hepatis wordt niet beschouwd als een contra-indicatie.
5. Mobiliseer de lever door de falciform ligament, de linker en rechter driehoekige ligament en de coronaire ligament ¹⁹ delen.
6. Ontleden de cavalader begin van de renale aderen naar het membraan met ligatie van retroperitoneale zijrivier aderen.
7. Identificeer de juiste bijnier ader en plaats een vat lus omheen.
8. Identificeer de juiste gonadale ader. Ontleden het voor 5-10 cm. Plaats een portemonnee-string hechtdraad rond de ingang van de vena cava.
   1. Plaats een ligatuur distaal op de gonadale ader. Met behulp van een schaar, open de gonadale ader 3-5 cm van de vena cava.
   2. Plaats een 18 Fr-draad versterkte katheter via de rechter gonadale ader en plaats de tip retrohepatically boven de renale aderen.
   3. Plaats een ligatuur rond de gonadale ader om de positie van de katheter te verzekeren.
   4. Controleer de terugkeer van bloed door de katheter. Heparinize de katheter ^18.
9. Ontleden de hepatoduodenale ligament en visualiseer de gemeenschappelijke leverslagader, de gastroduodenale slagader en de juiste leverslagader.
   1. Plaats vaartuig lus rond de gemeenschappelijke lever artery en de gastrodoudenal slagader.
   2. Ontleden de poortader en plaats een vat lus omheen.
   3. Isoleer de rest van het ligament die de galbuis en omvatten alles in een vat lus.
10. Til de gastroduodenale slagader met het schip lus. Na het onderbreken van de arteriële instroom, maken een incisie met een schaar.
    1. Plaats een 8-12 Fr katheter met zijn tip in de juiste leverslagader. Zet de positie met een ligatuur rond de gastroduodenale slagader.
    2. Controleer bloed terugkeer in de katheter en vervolgens heparinize het ^18.
11. Prime de perfusie systeem met één eenheid verpakte erytrocyten, 100 ml albumine (50 g / l), 100 ml Tribonat (natriumbicarbonaat), 2500 eenheden heparine (5000 IE / ml) en 250 ml kristalloïden.
12. Sluit de arteriële en de vena cava katheters voor het perfusie systeem bestaat uit een hart long machine uitgerust met een roller pomp en een verwarmer together met een veneuze reservoir, oxygenator en tubing systemen van het besteedbaar type.
13. Sluit de femorale en uitwendige jugulaire catheters de venoveneuze bypasspomp bestaande uit een centrifugaalpomp met een verwarmingseenheid en start bypass.
14. Voltooi de isolatie van de lever door het aandraaien van een Rumel tourniquet rond de vena cava infrahepatically boven de renale aderen en vastklemmen van de vena cava suprahepatically met behulp van een Klintmalm vasculaire klem.
    1. Draai een Rumel tourniquet rond de galwegen, de poortader en de rechter bijnier ader en uiteindelijk klem de leverslagader met behulp van een vasculaire klem.

3. De Perfusie

1. Start de perfusie en de bloedspiegel in de veneuze reservoir handmatig controleren. Stel het debiet totdat een stationaire toestand wordt bereikt, meestal een stroomsnelheid tussen 500-1,200 ml / min.
2. Plaats thermistor sondes in de linker en rechter leverlobben en één direct inde arteriële catheter.
3. Verhit de perfusaat gericht op een doel lever temperatuur van 40 ^o C. Houd deze temperatuur gedurende de perfusie.
4. Plaats een scintillatie- sonde over de venoveneuze bypasspomp hoofd.
5. Kalibreer de lekkage controlesysteem, door injectie van een kleine dosis van 10 MBq ^{99mTc-albumine} (1 ml) in de systemische circulatie en registreer de basislijn activiteit.
   1. Injecteer een tienvoudig hogere dosis van 100 MBq ^{99mTc-albumine} (1 ml), in de leverperfusie unit.
   2. Neem lekkage uit het perfusie systeem de systemische circulatie als een toename in activiteit gemeten door de scintillatie probe.
   3. Neem lekkage uit de systemische circulatie voor het perfusie systeem volumetoename van het veneuze reservoir.
6. Bij steady-state van de stroomsnelheid is ingesteld, geen lekkage aanwezig is en de lever temperatuur 40 ° C bereikte, injecteren melfalan bij een dosis van1 mg / kg lichaamsgewicht in het perfusiesysteem verdeeld in twee doses 30 min elkaar.

4. Beëindig de perfusie en verwijderen katheters

1. Na 60 min van de perfusie, leeg de perfusaat van het systeem en irrigeren de lever met 1000 ml van kristalloïde.
2. Voeg een eenheid verpakte erytrocyten aan de perfusie-eenheid, doordringen in de lever en dan stoppen de perfusie.
3. Laat de Klintmalm klem en de Rumel tourniquet van de vena cava.
4. Laat de Rumel tourniquet van het hepatoduodenale ligament.
5. Verwijder de ligatuur van de gastroduodenale slagader. Verwijder de katheter en ligeren het vat.
6. Maak de klem van de leverslagader.
7. Verwijder de katheter uit de gonadale ader en ligeren het vat.
8. Stop de veno-veneuze bypass pomp uit en koppel de buizen.
9. Sluit de buik met een ononderbroken fascial hechtdraad en vervolgens een intracutane huid hechtdraad.
10. Verwijder de Catheters in de femorale en uitwendige jugulaire aders en aanvragen lokale druk gedurende 5 min.

5. postoperatieve zorg

1. Extuberen de patiënt overgebracht, postoperatieve zorg eenheid 24 uur. Houd toezicht op de centrale veneuze druk en de arteriële bloeddruk.
2. Breng de patiënt naar een chirurgische afdeling voor een typische van 3-7 dagen van post-operatieve zorg.
3. Ga verder met laag molecuulgewicht heparine (LMWH) met een dosis van 5000 IE / dag voor een totaal van 4 weken.

Resultaten

Een eerste verslag opgenomen 22 patiënten behandeld met melfalan met of zonder TNF-alfa. De resultaten toonden een totale respons van 62%, met inbegrip van twee patiënten met CR (10%), en een mediane overleving van 11 maanden ^20. Een latere studie gerapporteerd over de resultaten van 29 opeenvolgende patiënten behandeld met melfalan alleen. Het resultaat was zeer vergelijkbaar met een 62% totale respons inclusief 10% complete respons en een mediane overleving van 12 maanden ^21.

Discussie

Patiënten met gemetastaseerde uveamelanoom hebben weinig therapeutische opties. Chemotherapie ^6, immunotherapie ²³ en gerichte therapie ²⁴ zijn niet in staat om een betere OS zien geweest. Voor patiënten met weinig levermetastasen, lever resectie is een optie ^12. Andere behandelingen omvatten lever intra-arteriële chemotherapie (HIA) ^9, transarterial chemoembolization (TACE) ²⁵ en selectieve inwendige bestraling (SIRT) ^26.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel

Naam	Bedrijf	Catalogusnummer	Opmerkingen
Wire versterkte katheters	Medtronic Inc, Minnesota, USA		12-18Fr
Stöckert S5	Sorin Group, Mirandola, Italië		Hart-longmachine
Rotaflow	Maquet, Jostra Medizintechnik AG, Hirrlingen, Duitsland		Centrifugepomp
HU 35	Maquet cardiopulmonary AG, Hirrlingen, Duitsland		Verwarmingseenheid
Flexbumin 200 g/l	Baxter Medical AB, Kista, Zweden
Tribonat	Fresenius Kabi AB, Uppsala, Zweden
Heparine LEO, 5000 IE/ml	LEO Pharma AB, Zweden
Ringer Acetaat	Baxter Medical AB, Kista, Zweden
Vasculosis	Cis-Bio International, Gif-Sur-Yvette, Frankrijk		99mTc-albumine
MedicView	SystemData AB, Göteborg, Zweden		Lekdetectiesysteem
Alkeran	Aspen Europe GmbH, Bad Oldesloe, Duitsland		melfalan