Een abonnement op JoVE is vereist om deze inhoud te bekijken. Log in of start vandaag met uw gratis proefperiode.

Methodenartikel

Bereiding en karakterisering van lipofiele doxorubicine Pro-drug micellen

14.5K weergaven

⸱

DOI:

10.3791/54338

⸱

2 augustus 2016

 ,  ,  ,  ,  , 
1School of Pharmacy, Hampton University

In dit artikel

Samenvatting

Een protocol voor de bereiding en karakterisering van lipofiele doxorubicine pro-geneesmiddel beladen 1,2-distearoyl- sn glycero-3-phosphoethanolamine- N - [amino (polyethyleenglycol) -2000] (DSPE-PEG) micellen wordt beschreven.

Samenvatting

Micellen zijn met succes gebruikt voor de afgifte van geneesmiddelen tegen kanker. Amfifiele polymeren vormen micellen met een kern-omhulselstructuur in een waterige omgeving door middel van zelf-assemblage. De hydrofobe kern van micellen functioneert als een geneesmiddelreservoir en kapselt hydrofobe geneesmiddelen in. De hydrofiele schil voorkomt de aggregatie van micellen en verlengt ook hun systemische circulatie in vivo. In dit protocol beschrijven we een methode om een lipofiele prodrug van doxorubicine, doxorubicine-palmitinezuur (DOX-PA), te synthetiseren, die de geneesmiddelbelasting in micellen zal verhogen. Een pH-gevoelige hydrazone-linker werd gebruikt om doxorubicine met het lipide te binden, wat de afgifte van vrije doxorubicine in kankercellen vergemakkelijkt. Gesynthetiseerd DOX-PA werd gezuiverd met een silicagelkolom met dichloromethaan/methanol als eluent. Gezuiverd DOX-PA werd geanalyseerd met dunnelaagchromatografie (TLC) en 1H-Nucleaire Magnetische Resonantiespectroscopie (1H-NMR). Een filmdispersiemethode werd gebruikt om DOX-PA-geladen DSPE-PEG-micellen te bereiden. Bovendien worden verschillende methoden voor het karakteriseren van micellenformuleringen beschreven, inclusief bepaling van DOX-PA-concentratie en inkapselingseficiëntie, meting van deeltjesgrootte en -verdeling, en beoordeling van in vitro antikankeractiviteiten. Dit protocol biedt nuttige informatie over de bereiding en karakterisering van geneesmiddelbeladen micellen en zal dus het onderzoek en de ontwikkeling van nieuwe micellen-gebaseerde kankernanomedicijnen vergemakkelijken.

Inleiding

Chemotherapie wordt vaak gebruikt om diverse vormen van kanker te behandelen. De meeste, zo niet alle, chemotherapie drugs hebben toxische bijwerkingen die kunnen variëren van kleine beheersbare omstandigheden zoals misselijkheid en diarree, meer levensbedreigende aandoeningen. Omdat de meeste antikankergeneesmiddelen zijn giftig, niet-selectieve blootstelling van deze geneesmiddelen met normaal weefsel onvermijdelijk een toxiciteit. Daarom is er een grote behoefte aan een therapeutische benadering die selectief geneesmiddelen kan leveren in kankercellen. Een andere uitdaging met de toediening van geneesmiddelen tegen kanker is hun slechte oplosbaarheid in water. Gewoonlijk worden oplosbaarmakende middelen nodig om deze slecht oplosbare geneesmiddelen te formuleren. Evenwel meeste solubiliserende middelen, zoals dimethylsulfoxide (DMSO), Cremophor EL en Polysorbaat 80 (Tween 80) lever- en niertoxiciteit, hemolyse, acute overgevoeligheidsreacties en perifere neuropathieën Daarom veroorzaken. 1, zijn veilige en biocompatibele samenstellingen die nodig zijn voor het klinisch gebruik van slechtely oplosbare geneesmiddelen tegen kanker. Nanocarriers zijn veelbelovende drug delivery systemen voor de aanpak van de bovengenoemde uitdagingen. Deze nanocarriers omvatten liposomen, 2 nanodeeltjes, 3 micellen, 4-7 polymeer-drug conjugaten, 8 en anorganische materialen. 9 Verschillende nanomedicine producten (bv Doxil, Abraxane en Genexol) zijn goedgekeurd door de regelgevende agentschappen goedgekeurd voor de behandeling van kankerpatiënten. 10

Polymere micellen zijn veelbelovende nano-schaal drug delivery dragers, die met succes zijn gebruikt voor de levering van geneesmiddelen tegen kanker. 4-7,11,12 Typische polymere micellen worden bereid uit amfifiele polymeren door middel van een zelf-assemblage proces. De kern-schil gestructureerde polymere micellen omvatten een hydrofiele schaal en een hydrofobe kern. De hydrofiele dop kunnen sterisch stabiliseren micellen en verlengen hun circulatie in het bloed stream. De hydrofobe kern kan effectief kapselen hydrofobe dtapijten. Door de geringe omvang van micellen (typisch minder dan 200 nm) en de lange circulatie eigenschappen zijn polymere micellen aangenomen tumor targeting bereiken via verbeterde permeabiliteit en retentie (EPR) effect (passieve tumortargeting).

Geneesmiddelbelading stabiliteit is kritisch voor de tumor targeting vermogen van micellen. Optimale tumor targeting bereiken moeten micellen minimale drug lekkage alvorens de tumor, maar snel het geneesmiddel af te geven na het invoeren van kankercellen. Daarnaast formulering stabiliteit is een essentiële voorwaarde voor productontwikkeling, omdat formulering stabiliteit bepaalt de haalbaarheid van productontwikkeling, evenals de houdbaarheid van ontwikkelde producten. Onlangs heeft veel moeite gedaan om het laden van drugs te verbeteren in de levering dragers. Het lipofiele prodrug benadering is een strategie die is onderzocht om geneesmiddelbelading verbetering in lipidenanodeeltjes en emulsies. 13,14 de conjugation van lipiden met geneesmiddelen kan een aanzienlijke verbetering van hun lipofiliteit en versterken van het laden en retentie in de lipofiele componenten van nanocarriers.

We beschrijven hier een protocol voor het bereiden lipofiele doxorubicine pro-geneesmiddel beladen micellen. Eerst wordt de syntheseprocedure voor doxorubicine lipofiele prodrug beschreven. Vervolgens wordt een protocol voor het genereren van micellen met een film-dispersiewerkwijze geïntroduceerd. Deze werkwijze is met succes gebruikt in onze eerdere studies. 5 DSPE-PEG werd geselecteerd als dragermateriaal voor de bereiding micellen omdat het succes gebruikt voor micel geneesmiddelafgifte. 15,16 Tenslotte wij verschillende in vitro assays worden gebruikt om micellen te karakteriseren beschrijven formuleringen en antikanker activiteit te evalueren.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Protocol

1. Synthese van DOX-PA

  1. Weeg 390 mg doxorubicine en 243 mg palmitinezuur hydrazide en overbrengen naar een rondbodemkolf.
  2. Voeg 150 ml watervrije methanol aan de kolf met een glazen spuit. Voeg 39 ul trifluorazijnzuur (TFA) met een pipet. Met behulp van een magnetische roerder, roer het reactiemengsel gedurende 18 uur bij KT in het donker.
    OPMERKING: De hoeveelheden reactiematerialen kan worden vergroot of verkleind met verschillende hoeveelheden DOX-PA verkrijgen. De verhouding van reactanten moeten in dezelfde verhouding wordt gehandhaafd. Reacties onder gebruikmaking DOX hoeveelheden in het traject van 78 mg tot 1170 mg kan worden uitgevoerd in een gewone chemisch laboratorium.
  3. Zuivering van DOX-PA gebruikmaking van een silicagelkolom. 17
    1. Verwijder het oplosmiddel in het reactiemengsel met een roterende verdamper. Voeg 3 g silicagel na het volume van het mengsel wordt teruggebracht tot ongeveer 20 ml. Blijven rotatieverdamping droge poeders geven en t toestaanhij adsorptie van producten op het silicagel. Bewaar het monster onder vacuüm gedurende nog 30 min nadat de droge poeders worden gevormd.
    2. Pak 50 g silicagel in een kolom met dichloormethaan als oplosmiddel. Voeg voorzichtig het silicagel monster met geadsorbeerde product aan de kolom.
    3. Elueer de kolom met een mengsel van dichloormethaan en methanol, en stijgt het percentage methanol toe, waardoor oplosmiddelpolariteit (tabel 1) verhogen.
    4. Verzamel fracties eluent in reageerbuizen (25 ml / buis) en de voortgang van dunnelaagchromatografie (TLC).
    5. Combineer alle fracties die zuiver DOX-PA en verwijder het oplosmiddel met een rotatieverdamper tot droog poeder wordt gevormd. Verdere droog het product onder vacuüm O / N.
  4. Analyse van DOX-PA door TLC.
    1. Snijd een 4 cm x 8 cm doorsnede van TLC-plaat. Steekproefmetingen oplossingen 0,5 cm van de bodem van de plaat met TLC spotting capillairen met gebruikmakinghanol als oplosmiddel.
    2. Plaats de TLC plaat in een ontwikkelkamer die een mengsel van dichloormethaan en methanol (3/1, v / v). De diepte van oplosmiddel dient iets minder dan 0,5 cm.
    3. Neem de plaat uit de tank, wanneer het oplosmiddel voor de bovenkant van de plaat is gekomen. Markeer de locatie van het oplosmiddel front met een potlood en laat de plaat drogen. Plaats de DLC-plaat in een kleuring kamer die verzadigde jodium damp om monsters te visualiseren.
  5. Analyse van DOX-PA met een 1 H-NMR spectroscopie (1H-NMR). 18
    1. Los op 15 mg DOX-PA in 1 ml methyl-d6 sulfoxide (DMSO) en breng het monster in een NMR-buis.
    2. Plaats de NMR buis in de magneet van de NMR instrument. Meet de proton spectrum, selecteren DMSO als oplosmiddel. Verwijder de NMR-buis van de magneet. Analyseer de NMR resultaat 18.

2. Bereiding van DOX-PA micellen door Film dispersie Methode

  1. Oplossen DSPE-PEG (40 mg) en DOX-PA (4 mg) met 2 ml methanol in een 10 ml glazen flesje.
  2. Verwijder het organische oplosmiddel onder vacuüm met een rotatieverdamper tot een dunne film vormt in de flacon.
    NB: Als alternatief, verdampen de organische oplosmiddelen onder inert gas (bijvoorbeeld argon of stikstofgas) om een film te vormen en houdt het flesje in een vacuüm exsiccator om resterend oplosmiddel verder te verwijderen.
  3. Overdracht 2 ml Dulbecco's fosfaatgebufferde zoutoplossing (pH 7,4, DPBS) op het glazen flesje.
  4. Plaats het flesje in een ultrasoon bad gedurende 3 minuten bij kamertemperatuur om micellen te genereren.
    OPMERKING: Ultrasone vermogen varieert tussen de verschillende modellen van ultrasoon baden. Selecteer een eenheid die voldoende ultrasone macht om de dunne polymeer / drug film verspreiden kan genereren. Het uitgangsvermogen van ultrasoonbad in dit protocol is 110 W.
  5. Houd micellen bij 4 ° C voor korte-termijn opslag en -20 ° C voor langere-term opslag.
    LET OP: U kunt micellen ook gevriesdroogd en gereconstitueerd met water voor gebruik. Gewoonlijk wordt geen cryoprotectant of lyoprotectant nodig voor deze formulering.

3. Karakterisering van DOX-PA micellen

  1. Bepaling van DOX-PA-concentratie in micellen en drugs inkapseling efficiëntie
    1. Dissolve DOX-PA gesynthetiseerd in vorige stappen in DMSO tot DOX-PA oplossingen van vijf verschillende concentraties te bereiden: 1 ug / ml, 5 ug / ml, 20 ug / ml, 50 ug / ml en 100 ug / ml. Meet de absorptie van DOX-PA oplossingen met een UV-VIS-spectrometer bij 490 nm. Genereren van een standaardcurve gebaseerd op de DOX-PA geneesmiddelconcentraties en bijbehorende absorptie bij 490 nm.
    2. Verdun 25 pl met geneesmiddel beladen micellen met 500 ul DMSO. Meet de absorptie bij 490 nm met een UV-VIS-spectrometer. Bereken geneesmiddelconcentraties met de standaard curve gegenereerd in 3.1.1.
    3. Bepalen inkapselingsefficiëntie met de volgende vergelijking:
      Drug inkapselingsefficiëntie (%) = (hoeveelheid geneesmiddelen in micellen) / (hoeveelheid toegevoegd geneesmiddel) x 100%
  2. Karakterisering van de deeltjesgrootte met dynamische lichtverstrooiing (DLS)
    1. Verdun micellen met DPBS (pH 7,4) tot een uiteindelijke DSPE-PEG concentratie van 1 mg / ml. Analyseren van een monster 2 ml met een deeltjesgrootte analysator om de Z-gemiddelde en polydispersiteitsindex (PDI) te verkrijgen.
  3. Evaluatie van in vitro antikanker activiteit
    LET OP: Gebruik de juiste steriele techniek en werken in een bioveiligheid kast.
    1. Verwijder het celkweekmedium van een celkweekkolf (bijv T25) bevattende DU-145 menselijke prostaatkankercellen en spoel de cellen met 2 ml DPBS (pH 7,4).
    2. Aspireren DPBS, voeg 1 ml trypsine-oplossing (0,25%) en incubeer gedurende 2 minuten bij 37 ° C om de cellen los.
    3. Voeg 10 ml celkweekmedium (RPMI 1640 + 10% foetaal runderserum + 1% antibiotica Antimycoticum), wanneer de meeste van de cellen losgemaakt van de fles. Overdracht cellen om een ​​15 ml centrifugebuis en gecentrifugeerd bij 1000 xg cellen gedurende 5 min.
    4. Resuspendeer de celpellet met 5 ml celkweekmedium en verwijderen van een monster voor tellen celaantallen met een hemocytometer. Verdun de cellen met celkweekmedium tot een dichtheid van 50.000 cellen / ml. Voeg de verdunde-celsuspensies in een 96-well celcultuur platen (100 ul / putje). Incubeer de cellen in een celkweek incubator (37 ° C, 5% CO2) gedurende 18 uur om celhechting mogelijk.
    5. Verdun DOX dimethylsulfoxide (DMSO) oplossing en DOX-PA DMSO oplossing celkweekmedium definitieve geneesmiddel verdunningen bereid van 0,1 pM, 0,5 pM, 2 pM, 5 pM en 10 pM, respectievelijk. Houd uiteindelijke DMSO-concentratie in alle bovenstaande monsters naar 0,5%. Verdun DOX-PA micellen met celkweekmedium tot de uiteindelijke drug co verkrijgenncentrations van 0,1 pM, 0,5 pM, 2 pM, 5 pM en 10 pM, respectievelijk. Gebruik de lege cel kweekmedium controle.
    6. Verwijder de 96-well celkweek plaat uit de incubator en vervang het celkweekmedium met 100 pl medium dat verschillende behandelingsmiddelen bereid in stap 3.3.5 (n = 4 per groep). Incubeer de cellen in de celkweek incubator (37 ° C, 5% CO2) gedurende nog 72 uur.
    7. Zuig het medium en voeg 100 pl medium dat 0,5 mg / ml 3- (4,5-dimethyl-thiazol-2-yl) -2,5-difenyl tetrazolium bromide (MTT).
    8. Incubeer de cellen in de celkweek incubator gedurende nog 2 uur. Verwijder voorzichtig het medium en voeg 100 ul DMSO tot formazan kristallen op te lossen.
    9. Meet absorptie bij de microplaat spectrofotometer bij een golflengte van 570 nm en een referentie golflengte van 670 nm.
    10. Bereken de cellevensvatbaarheid met behulp van de volgende vergelijking:
      levensvatbaarheid van de cellen (%) = (A test / controle) × 100%
      OPMERKING: Vergelijk de levensvatbaarheid van de cellen tussen verschillende groepen met behulp van een one-way variantie-analyse (ANOVA) statistische toets. Bereken de IC 50 op basis van cellevensvatbaarheid versus geneesmiddelconcentratie data.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Resultaten

Figuur 1 toont het syntheseschema van DOX-PA. DOX-PA werd bereid door conjugatie van palmitinezuur met doxorubicine via een pH-gevoelige hydrazon binding. Een geringe overmaat palmitinezuur hydrazide werd gebruikt voor de voltooiing van de reactie te vergemakkelijken. Deze reactiewerkwijze heeft een zeer hoog rendement en slechts een kleine hoeveelheid doxorubicine bleef na 18 uur reactie (Figuur 2). De opbrengst was ongeveer 88%. Na afloop van de reacti...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Discussie

In dit werk beschrijven we een eenvoudige, snelle werkwijze film-dispersie voor de bereiding van micellen. Deze werkwijze gebruikt de zelfassemblage eigenschappen van een amfifiel polymeer (bijvoorbeeld PEG-DSPE) aan kern-mantel structuur micellen vormen in een waterige omgeving. Deze micellen bereidingswijze heeft verschillende voordelen. 1. Het gaat om een eenvoudige formulering proces dat het gebruik van ingewikkelde stappen verkleinen van de deeltjes (zoals extrusie of homogeniseren) gewoonlijk in de bereid...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Openbaarmakingen

De auteurs hebben niets te onthullen.

Dankbetuigingen

Dit werk werd ondersteund door de volgende grants: NIH-SC3-subsidie, NSF-PREM-subsidie, Hampton University Faculty Research Grant. We willen mevrouw Michele A. Cochran van het Virginia Institute of Marine Science (VIMS) bedanken voor het gebruik van de deeltjesgrootte-analysator. We willen ook mevrouw Corinne R. Ramaley bedanken voor het reviseren van het manuscript.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Materialen

```html
Lijst van materialen gebruikt in dit artikel
NaamBedrijfCatalogusnummerOpmerkingen
DSPE-PEG2KCordenpharmLP-R4-039>95%
DoxorubicinLC LaboratoriesD-4000>99%
Palmitic Acid HydrazideTCI AMERICA  P000425G>98.0%
MethanolACROS Organics610981000Anhydrous
Methylene chloride FISHER D151-499.90%
Methyl sulfoxide-d6ACROS OrganicsAC320760075NMR solvent
Trifluoroacetic Acid ACROS OrganicsAC29381100099.50%
Silica GelFISHER L-7446230-400 mesh
Baker Flex TLC PlatesFISHER NC9990129
DPBSSigma-AldrichD8537
DU 145  Prostate Cancer CellsATCCHTB-81
MTTACROS Organics15899005098%
RPMI 1640 MediumMEDIATECH INC 10041CV
Antibiotic-Antimycotic LIFE TECHNOLOGIES 15240062100x stock solution
Fetal Bovine SerumLIFE TECHNOLOGIES 10437077
Nuclear Magnetic Resonance SpectroscopyVarian, Inc300 NMR 
Büchi R-3 RotavaporBuchi1103022V1 Rotary evaporator
Ultrasonic BathBRANSON ULTRASONICS CORPORATION CPX952318R
UV-VIS spectrometer Biomate 3Thermo Spectronic
Zetasizer Nano ZS90 Malvern InstrumentsParticle Size Analyer
Microplate Spectrophotometer Rio-RadBenchmark Plus 
Cell Culture IncubatorNapcoCO2 6000
Biological Safety CabinetNuaire
SigmaPlot Systat Software, Inc.Analytical Software
96-Well Cell Culture PlateBecton Dickinson353072
Trypsin  0.25%Corning Cellgro25-053-CI
```

Referenties

  1. Hennenfent, K. L., Govindan, R. Novel formulations of taxanes: a review. Old wine in a new bottle? ESMO. 17 (5), 735-749 (2006).
  2. Paliwal, S. R., Paliwal, R., Agrawal, G. P., Vyas, S. P. Liposomal nanomedicine for breast cancer therapy. Nanomedicine. 6 (6), 1085-1100 (2011).
  3. Mahapatro, A., Singh, D. K. Biodegradable nanoparticles are excellent vehicle for site directed in vivo delivery of drugs and vaccines. J Nanobiotechnology. 9 (55), (2011).
  4. Danquah, M., Li, F., Duke, C. B., Miller 3rd,, D, D., Mahato, R. I. Micellar delivery of bicalutamide and embelin for treating prostate cancer. Pharm Res. 26 (9), 2081-2092 (2009).
  5. Li, F., Danquah, M., Mahato, R. I. Synthesis and characterization of amphiphilic lipopolymers for micellar drug delivery. Biomacromolecules. 11 (10), 2610-2620 (2010).
  6. Li, F., Danquah, M., Singh, S., Hao, W., Mahato, R. Paclitaxel- and lapatinib-loaded lipopolymer micelles overcome multidrug resistance in prostate cancer. Drug Deliv. and Transl. Res. 1 (6), 9(2011).
  7. Li, F., Lu, Y., Li, W., Miller, D. D., Mahato, R. I. Synthesis, formulation and in vitro evaluation of a novel microtubule destabilizer, SMART-100. J Control Release. 143 (1), 151-158 (2010).
  8. Minko, T., Kopeckova, P., Pozharov, V., Kopecek, J. HPMA copolymer bound adriamycin overcomes MDR1 gene encoded resistance in a human ovarian carcinoma cell line. J Control Release. 54 (2), 223-233 (1998).
  9. Rosenholm, J. M., Mamaeva, V., Sahlgren, C., Linden, M. Nanoparticles in targeted cancer therapy: mesoporous silica nanoparticles entering preclinical development stage. Nanomedicine. 7 (1), 111-120 (2012).
  10. Kaur, I. P., et al. Issues and concerns in nanotech product development and its commercialization. J Control Release. 193, 51-62 (2014).
  11. Jones, M., Leroux, J. Polymeric micelles - a new generation of colloidal drug carriers. Eur J Pharm Biopharm. 48 (2), 101-111 (1999).
  12. Wang, H., Li, F., Du, C., Mahato, R. I., Huang, Y. Doxorubicin and lapatinib combination nanomedicine for treating resistant breast cancer. Mol Pharm. 11 (8), 2600-2611 (2014).
  13. Ma, P., Rahima Benhabbour, S., Feng, L., Mumper, R. J. 2'-Behenoyl-paclitaxel conjugate containing lipid nanoparticles for the treatment of metastatic breast cancer. Cancer Lett. 334 (2), 253-262 (2013).
  14. Lundberg, B. B., Risovic, V., Ramaswamy, M., Wasan, K. M. A lipophilic paclitaxel derivative incorporated in a lipid emulsion for parenteral administration. J Control Release. 86 (1), 93-100 (2003).
  15. Perche, F., Patel, N. R., Torchilin, V. P. Accumulation and toxicity of antibody-targeted doxorubicin-loaded PEG-PE micelles in ovarian cancer cell spheroid model. J Control Release. 164 (1), 95-102 (2012).
  16. Gill, K. K., Kaddoumi, A., Nazzal, S. Mixed micelles of PEG(2000)-DSPE and vitamin-E TPGS for concurrent delivery of paclitaxel and parthenolide: enhanced chemosenstization and antitumor efficacy against non-small cell lung cancer (NSCLC) cell lines. Eur J Pharm Sci. 46 (1-2), 67-71 (2012).
  17. Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution. J. Org. Chem. 43 (14), 2923-2925 (1978).
  18. New Mexico State University. NMR Protocols and Specifications. , Available from: http://web.nmsu.edu/~kburke/Instrumentation/NMSU_NMR_300.html (2015).
  19. Morton, L. A., Saludes, J. P., Yin, H. Constant pressure-controlled extrusion method for the preparation of Nano-sized lipid vesicles. J Vis Exp. (64), (2012).
  20. Ulbrich, K., Etrych, T., Chytil, P., Jelinkova, M., Rihova, B. HPMA copolymers with pH-controlled release of doxorubicin: in vitro cytotoxicity and in vivo antitumor activity. J Controlled Release. 87 (1-3), 33-47 (2003).
  21. Patil, R., et al. Cellular Delivery of Doxorubicin via pH-Controlled Hydrazone Linkage Using Multifunctional Nano Vehicle Based on Poly(beta-L-Malic Acid). Int J Mol Sci. 13 (9), 11681-11693 (2012).
  22. Hu, X., Liu, S., Huang, Y., Chen, X., Jing, X. Biodegradable block copolymer-doxorubicin conjugates via different linkages: preparation, characterization, and in vitro evaluation. Biomacromolecules. 11 (8), 2094-2102 (2010).
  23. Huynh, L., Neale, C., Pomes, R., Allen, C. Computational approaches to the rational design of nanoemulsions, polymeric micelles, and dendrimers for drug delivery. Nanomedicine. 8 (1), 20-36 (2012).
  24. Shi, C., et al. A drug-specific nanocarrier design for efficient anticancer therapy. Nat Commun. 6, 7449(2015).

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Herprints en machtigingen

Tags

Micelformuleringsilicagelkolomdunelaagchromatografieproton-NMR-spectroscopiefilmdispersiemethodedeeltjesgrootteanalyseinkapselingsrendementin vitro anticanceractiviteitultrasone baddispersie
Bereiding en karakterisering van lipofiele doxorubicine Pro-drug micellen
Neem contact met ons op
Aanbevelen aan de bibliotheek

Privacy

Gebruiksvoorwaarden

Beleidsoverzicht

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Alle rechten voorbehouden.