De 4 Bergen Test: een korte test van het ruimtelijk geheugen met hoge gevoeligheid voor de diagnose van pre-dementie de ziekte van Alzheimer

Summary

This article describes the 4 Mountains Test (4MT), a hippocampus-dependent test of working allocentric spatial memory. The hippocampus is affected early in Alzheimer's disease (AD) and this article outlines the 4MT methodology and results of patient testing, which demonstrates the value of the 4MT in the diagnosis of pre-dementia AD.

Abstract

Dit protocol beschrijft de toediening van het gebergte Test 4 (4MT), een korte test van het ruimtelijk geheugen, waarin geheugen voor de topografische lay-out van de vier bergen binnen een door de computer gegenereerde landschap wordt getest met behulp van een vertraagde match-to-sample paradigma. Allocentric ruimtelijk geheugen wordt beoordeeld door het veranderen van het oogpunt, kleuren en texturen tussen de aanvankelijk gepresenteerd en streefbeelden.

Allocentric ruimtelijk geheugen is een sleutelfunctie van de hippocampus, een van de eerste hersengebieden kunnen worden getroffen door de ziekte van Alzheimer (AD) en bijzondere van hippocampus functie dateert het ontstaan ​​van dementie. De hypothese was dat de prestaties op het 4MT de diagnose van predementia AD, die klinisch manifesteert als Mild Cognitive Impairment (MCI) zou helpen.

De 4MT werd toegepast op patiënten met MCI gestratificeerde verder op basis van de cerebrospinale vloeistof (CSF) AD biomerker-status (10 MCI biomarker positief, 9 MCI biomarker negatief), en met milde AD dementie, en gezonde controles. Comparator proeven als het testen van het episodisch geheugen en aandacht algemeen aanvaard als gevoelige maatregelen van de vroege AD. Behavioral gegevens werden gecorreleerd met kwantitatieve MRI maatregelen van de hippocampus, precuneus en posterior cingulate gyrus.

4MT scores waren significant verschillend tussen de twee groepen MCI (p = 0,001), met een test score van ≤8 / 15 geassocieerd met 100% sensitiviteit en 78% specificiteit voor de indeling van MCI met positieve AD biomarkers, dwz predementia AD. 4MT testscores gecorreleerd met hippocampus volume (r = 0,42) en corticale dikte van de precuneus (r = 0,55).

Concluderend is de 4MT effectief in het identificeren van de vroege stadia van Alzheimer. De korte duur, gemakkelijke toepassing en scoring en gunstige psychometrische eigenschappen van de 4MT voldoen aan de behoefte aan een eenvoudige, maar nauwkeurige diagnostische test voor predementia AD.

Introduction

Ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende oorzaak van dementie en het is nu duidelijk dat predementia stadia van Alzheimer bestaan ​​in de vorm van een klinisch stille "presymptomatische" stage. Een symptomatische / "prodromale" fase, manifesteert zich als mild cognitive impairment (MCI), waarin individuen vertonen cognitieve achteruitgang (typisch geheugenstoornis) maar behouden operationele onafhankelijkheid en bewaarde de activiteiten van het dagelijks leven ^1. Deze klinische heroverweging van AD wordt weergegeven in de huidige sets diagnostische criteria voor AD ^2,3.

Diagnose van AD in het predementia fasen is uitermate belangrijk, niet alleen voor bepaling van optimale klinische zorg maar ook in het licht van de verwachte aankomst van disease modifying behandelingen voor AD, aangezien dergelijke behandelingen waarschijnlijk het meest effectief indien toegepast in eerdere stadia van de ziekte. Dit wordt geïllustreerd door de recente klinische proeven van de anti-amyloid drug solanezumab; terwijl de eerste resultaten geen enkel effect van de behandeling te laten zien, herwaardering van gegevens over de subgroep van proef patiënten met de ziekte milder vond een significant effect op het proces van de cognitieve eindpunten ^4.

Echter, MCI door AD is zeer moeilijk klinisch te onderscheiden van andere oorzaken van MCI, die ook nonneurodegenerative aandoeningen zoals angst omvatten. Er is daarom behoefte aan een test die niet alleen gevoelig voor AD-gerelateerde dementie, maar ook invasieve en geschikt voor algemeen gebruik in routine klinische diagnostische praktijk. Deze laatste eis is van cruciaal belang met het oog op de hoge prevalentie van MCI in de vergrijzing van de bevolking, met een geschatte prevalentie van 5-20% in de Britse bevolking ouder dan 65 jaar ^{5 jaar,} van wie velen zullen niet-specialist, community-based, memory clinics bijwonen .

De huidige tests niet aan deze behoefte. Tests gebruikt om AD-gerelateerde dementie detecteren (zoals MRI scanom hele hersenen of hippocampus atrofie) bepalen verminderde gevoeligheid na aanbrengen in het pre-dementie van AD ^6. De Mini-Mental State Examination (MMSE) ⁷ is de meest gebruikte cognitieve test in het geheugen klinieken, maar is ongevoelig, specifiek en heeft een slechte voorspellende vermogen ^8. Biomarker-gebaseerde tests, zoals amyloid-CSF of PET studies van amyloïd / tau, zijn goede voorspellers van conversie naar dementie ⁹ maar zijn invasief en duur, en de beperkte beschikbaarheid gespecialiseerde klinieken selecteren uitsluit het gebruik ervan in de dagelijkse klinische praktijk.

De Bergen Test (4MT) ¹⁰ 4 kunnen voldoen aan deze behoefte. De 4MT is een korte tijd laten werken allocentric ruimtelijk geheugen (dat beoordeelt het vermogen van de deelnemer aan de ruimtelijke configuratie van een reeks computergegenereerde landschappen ophalen uit een verschoven oogpunt), die de rol van de hippocampus in ruimtelijke cognitie weerspiegelen. De wetenschappelijke rationale for de toepassing van een dergelijke test is gebaseerd op twee principes, beide ondersteund door uitgebreid onderzoek. De eerste is dat de hippocampus en de verwante mediale temporale kwab (MTL) structuren beïnvloeding van de vroegste stadia van Alzheimer. Bewijs hiervoor is verkregen uit neuropathologische onderzoek van AD, die hebben aangetoond dat neurodegeneratie wordt initieel waargenomen binnen de MTL, met betrokkenheid eerste van de entorhinale cortex en vervolgens de hippocampus ^{11, 12.} Ernstige neuronaal verlies in deze gebieden aanwezig is, zelfs in het vroegste stadia van klinisch evident AD ^13. Het tweede principe is dat de hippocampus is kritisch betrokken bij het ruimtelijk geheugen. Dit is afkomstig van de eerste demonstratie van plaatsgebonden afvuren activiteit van hippocampale neuronen in vrij bewegende ratten ^14, waardoor de "cognitieve kaart" theorie van hippocampus functie ^15. Latere werk heeft aangegeven dat de menselijke hippocampus heeft een vergelijkbare rol, met plaatsgebonden activiteit waargenomen tijdens prechirurgische opnamen van de hippocampus neuronen van patiënten met temporale kwab epilepsie ^16, en met de activatie van de hippocampus in functionele beeldvorming studies tijdens taken die ruimtelijk geheugen ^17.

De 4MT taak en stimuli worden beschreven in Hartley et al. (2007) ^10. Dezelfde stimuli zijn gebruikt in alle latere studies tot nu toe gepubliceerde ^18-21.

Elk object 4MT bestaat uit 5 afbeeldingen computergegenereerde landschappen figuur 1. Een voorbeeldafbeelding Deelnemers bekijken en zijn dan verplicht een doelbeeld kiezen 4 uitgevoerd, waarbij dezelfde plaats vanuit een ander standpunt toont. De resterende 3 beelden zijn folies beeltenis van landschappen waarvan de topografie verschilt systematisch van het doel landschap.

Figuur 1. De op Vier Test (4MT). (A) Alle 4MT stimuli op basis van computer-gegenereerde heightfields bevattende 4 bergen zoals blijkt uit een hoogtekaart voor een voorbeeld (zie tekst voor details). De beelden worden weergegeven met behulp van een virtuele camera geplaatst op een van de aangegeven 7 locaties. Een monster beeld dat ze te bestuderen voordat het zien van vier verschillende beelden (een doel met de dezelfde plaats vanuit een ander gezichtspunt, en 3 folies met verschillende (B) Deelnemers zien plaatsen). Hun taak is om het doel te identificeren. (C) Voorbeeld afbeelding van een monster van. (D) Overeenkomstige doel en folie beelden (het doelwit wordt gezien linksboven). Merk op dat alle beelden worden getoond op dezelfde schaal in de test, en dat standpunt en andere niet-ruimtelijk functies worden systematisch varieerde tussen monster en testbeelden. Klikhier om een ​​grotere versie van deze figuur te bekijken.

Elk landschap is opgebouwd uit soortgelijke topografische kenmerken: het grondvlak met kleine schaal golvingen, een halfronde bergketen (het definiëren van de horizon in elk beeld), en 4 prominente bergen van verschillende vormen en maten. Een voorbeeld wordt getoond als een hoogtekaart in figuur 1A. Stimuli worden gekozen uit een groot aantal landschappen, gecreëerd zodat elk een eenduidig ​​verschillende globale topografie waarbinnen afzonderlijke lokale kenmerken worden gedeeld tussen objecten en tussen target en landschappen folie. Landschappen gebruikt om folie beelden te genereren worden gemaakt door het variëren van de grootte van de vorm en de locatie van de bergen in het monster / target landschap. Dit biedt een set folies delen (in gelijke mate over items) plaatselijke topografische kenmerken, zodanig dat niet-ruimtelijk strategieën op basis van geheugen voor het lokale kenmerken ondoelmatig zouden zijn. Monster en doelwit beelden worden weergegeven met behulp van dezelfde topografiemaar verschillende camera locaties. Het doel van het gezichtspunt wijziging is allocentric ruimtelijke strategieën bevorderen (benutten ruimtelijke voorstellingen waarvan bekend is dat er binnen de hippocampale formatie, zie Hartley et al., 2014 voor een recente ²²⁾ en strategieën ontmoedigen basis van egocentrische of visuele representaties ( waarvan bekend is dat er buiten de hippocampale formatie, zie Burgess, Jeffery en O'Keefe, 1999 ^23). Deze laatste soort informatie wordt verstoord door de onvoorspelbare verschuiving van standpunt, vooral omdat een aantal topografische kenmerken zijn gemeenschappelijk voor zowel de streefwaarde en folie landschappen. Om visuele patroonherkenning strategieën, de verlichting, landschap kleuren en texturen en weersomstandigheden verder te ontmoedigen worden gevarieerd tussen het monster en de testbeelden. Elk item afbeelding een monster omvat aldus met een set van niet-ruimtelijk functies, een doel afbeelding van het hetzelfde landschap vanuit een ander oogpunt en anders niet-ruimtelijk fENMERKEN en 3 folie beelden met verschillende topografie, maar het delen van niet-ruimtelijk functies met het doel.

Naar aanleiding van de demonstratie die 4MT ruimtelijke geheugenprestaties (Place Memory; PM) selectief werd verminderd bij patiënten met focale hippocampus schade, terwijl de ruimtelijke waarneming (Place Perception, PP), niet-ruimtelijk geheugen en niet-ruimtelijk waarneming werden relatief gespaard ^10, werd deze test toegepast bij patiënten met dementie. Resultaten van afzonderlijke onderzoeksgroepen bleek dat de 4MT patiënten kunnen differentiëren met AD-gerelateerde dementie, niet alleen van gelijke leeftijd controlepersonen, maar ook van andere patiënten met dementie-aandoeningen veroorzaken ^{18, 19.}

Meer recent is de 4MT aangetoond dat MCI patiënten met en zonder onderscheid biomarker aanwijzingen dat de onderliggende AD, illustreert het potentieel nut als een klinische test voor predementia AD ^20. In het kader van hetzelfde onderzoek werd de 4MT succes toegepast op eenMCI patiënt cohort gerekruteerd uit het Italiaans geheugen klinieken, het aantonen van de bruikbaarheid van deze test, waarvan het ontwerp is taalonafhankelijk, in verschillende klinische en culturele instellingen.

Dit document beschrijft de 4MT methodologie en een samenvatting van de resultaten van de studie over MCI patiënten, die in de krant worden gepubliceerd in volledig door Moodley et al. (2015) ^20. In deze studie, prestatie op 4MT vergeleken structurele metingen van belangrijke betrokken bij ruimtelijke verwerking, namelijk de hippocampus, precuneus en posterior cingulate gyrus hersengebieden.

Protocol

1. Deelnemer selectiecriteria

1. Kies mensen die niet kleurenblind en een normale of gecorrigeerd tot normaal gezichtsvermogen.

2.Test Voorbereiding

1. Seat van de patiënt of de controle deelnemer in een rustige kamer.
2. Zorg ervoor dat de patiënt of controle deelnemer moet een bril om hun visie te corrigeren, indien van toepassing.

3. Practice Test

1. Instrueer de deelnemer als volgt:
   "In deze test ziet u een foto van een berglandschap waar je moet zorgvuldig te bestuderen. Dat beeld zal worden gevolgd door vier soortgelijke landschappen gezien vanuit verschillende standpunten en onder verschillende omstandigheden van de verlichting of het weer."
   "Een van de vier foto's toont exact dezelfde plaats als in de voorgaande foto, maar het zal worden getoond vanuit een iets ander gezichtspunt en de voorwaarden van de verlichting of het weer. Uw taak is om te bepalen welke van de vier foto's shows dezelfde plek als degene die je net hebt gezien. "
   "Focus op de lay-out van de scène (de vorm en opstelling van de bergen en andere geografische kenmerken).
   "Welke foto toont de plaats in de vorige foto? '
2. Instrueer de deelnemer 3 praktijk items te voltooien.
   1. Zorg voor verbale feedback over deze punten waar nodig, de aandacht van de deelnemers aan de relevante kenmerken van de stimuli.
   2. In de praktijk fase, instrueren de deelnemer om opheldering te vragen als ze onzeker zijn over elk aspect van de taak, en versterking van de originele handleiding indien nodig, alvorens tot de test items.

4. Belangrijkste Test

1. Informeer de deelnemer die ze krijgt de belangrijkste test, met inbegrip van hoeveel vragen je kunt verwachten en hoeveel tijd ze aan elke zal hebben. Bijvoorbeeld: "Nu ga je naar de belangrijkste test te doen Er zijn 15 vragen in totaal, een.d ze zijn net als de praktijk die je zojuist hebt gedaan. Ik geef je een korte tijd om elke foto te bestuderen geven, en dan heb je ongeveer 20 seconden binnen om je antwoord te kiezen. "
2. Presenteer het testmateriaal en opnemen reacties, waardoor de deelnemer een totaal van 30 seconden voor elk item. De bladzijden van het boekje op het tijdstip van de stimulus en reacties beheersen.
3. Begin timing wanneer het het monster wordt gepresenteerd.
4. Toon afbeelding het monster voor 8 seconden, dan wenden tot een blanco pagina (1 sec), dan wenden tot de pagina met de respons foto's (1 sec) en vervolgens tonen de respons beelden voor maximaal 20 seconden, of totdat de deelnemer geeft aan hun selectie.
5. Vraag de deelnemer om hun reactie door te wijzen op het geselecteerde beeld te geven. Stop timing wanneer de deelnemer en de selectie heeft gemaakt.
6. Noteer het antwoord van de deelnemer en de tijd genomen om die reactie op de overeenkomstige reactie plaat te maken, geven geen terugkoppelingof de respons correct is of niet.

5.Test Scoring

1. Na de testsessie scoren het totale aantal correcte antwoorden (een eenvoudige grondstoffen totaal).

Results

De studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki. Alle deelnemers gaven schriftelijk, informed consent. Ethiek goedkeuring werd verkregen uit de UK Research Ethics Committee South East Coast en van Brighton en Sussex University Hospitals NHS Trust (referenties 10 / H1107 / 23 en 13 / LO / 0277, respectievelijk).

21 patiënten met MCI werden gerekruteerd vorm van de cognitieve stoornissen kliniek in Hurstwood Park Neurological Centre, Haywards Heath, West Sussex, UK. MCI werd gediagnosticeerd volgens internationaal erkende criteria ^1, die ik specificeren) een subjectief verslag van cognitieve achteruitgang, bevestigd door een informant II) objectieve aanwijzingen van cognitieve stoornissen op formele testen III) afwezigheid van dementie en IV) zijn geconserveerd activiteiten van het dagelijks leven en functionele onafhankelijkheid.

Doelstelling cognitieve testing werd uitgevoerd met behulp van de Addenbrooke's Cognitive-Onderzoek Herzien ²⁴ of de Queen Square Screening test voor cognitieve tekorten (EK Warrington 2003) in combinatie met de Mini Mental State Examination (MMSE) ^7. Als onderdeel van het klinisch diagnostisch onderzoek ondergingen patiënten klinische en laboratoriumbeoordelingen potentieel behandelbare oorzaken van cognitieve achteruitgang, zoals vitamine B12 deficiëntie of schildklierdisfunctie sluiten. De aanwezigheid van significante cerebrovasculaire ziekte een kern exclusiecriterium blijkens significante vasculaire laesies op beeldvorming (aanwezigheid van corticale infarcten, uitgebreid en / of confluente witte stof hyperintensiteiten (WMH) en WMH> 10 mm), en / of Hachinski Ischemische Score> 4 ^25. Patient gegevens werden vergeleken met die van leeftijd gematchte gezonde controles (HC) zonder een geschiedenis van cognitieve stoornissen en met 11 patiënten met milde AD gerelateerde dementie, gediagnosticeerd volgens de McKhann criTeria ^26.

MCI patiëntengroep werd gesplitst in MCI biomarker positieve (+ ve MCI) en MCI biomarker negatief (MCI-ve) subgroepen op basis van tests voor CSF biomarker aanwijzingen dat de onderliggende AD pathologie, dwz CSF β-amyloïde _1-42 en tau levels. Biomarker positieve / negatieve status werd bepaald met behulp van bijgewerkt cut-off scores ^27. De detectie van positieve CSF-biomarkers bij MCI-patiënten (dwz de MCI + ve subgroep) zou diagnostische criteria voor predementia AD, verscheiden genoemd als prodromale AD ² of MCI als gevolg van AD ³ te vervullen. Twee MCI patiënten hadden CSF testen ondergaan.

Alle proefpersonen werden getest op een batterij van neuropsychologische tests, die het testen van de volgende cognitieve domeinen inbegrepen: premorbide IQ (National Adult leestest, Nelson en Willison 1984) ^28, episodisch geheugen (Rey Auditory Verbal Learning Test, RAVLT, Rey 1941) ^29, aandacht en uitvoerende functie (Trail Making Test A en B, Reitan 1958) ^30, uitvoerende functie (lexicale en semantische vloeiendheid, Benton et al. 1994) ^31, werkgeheugen (Digit Span , Blackburn en Benton 1957) ³² en hogere visuele verwerking (Object besluit Test van het visueel object en Space Perception test) ³³

MRI-scan werd uitgevoerd op een 1.5T scanner gebaseerd op het Clinical Imaging Sciences Centre, Brighton en Sussex Medical School, UK. T1-gewogen 3D volumetrische MRI-gegevens werden verkregen met behulp van een magnetisatie bereid rapid-acquisitie gradient-echo sequentie, met 1 x 1 x 1 mm ³ voxel grootte, TI = 600 msec, TE = 4 ms, TR = 1160 msec. 2 AD patiënten en 4 MCI-patiënten waren niet in staat om MRI-scan ondergaan. Structurele correlaties werden gerapporteerd voor de overige deelnemers.

corticale dikte werd gemeten met behulp van de open source-pakket FreeSurfer (Massachusetts General Hospital, Harvard University, Boston MA, USA), die, zoals elders in detail ^34, houdt iteratieve reconstructie van het wit-grijze materie interface en pial oppervlak, en de daaropvolgende etikettering met niet-lineaire morphing een probabilistische hersenen atlas. De Desikan probabilistische hersenen atlas werd gebruikt ^35, waarbij de posterior cingulate gyrus en precuneus geselecteerd als regio's van belang (ROI), als gevolg van hun vermeende rol in de ruimtelijke cognitie en hun vroegtijdige betrokkenheid in AD ^{36, 37.}

Totaal hippocampus volumes werden gemeten met behulp van de FSL / FIRST gereedschap (FMRIB, Oxford Centre for Functional Magnetic Resonance Imaging of the Brain, Oxford, UK) ^38. Correlaties niet bepaald voor de andere gebieden van de hersenen, als gevolg van de studie hypothese. In het bijzonder, correlaties met frontale hersenenregio's waren niet berekend omdat 4MT prestaties niet bij patiënten in het gedrang met frontotemporale dementie ^{18, 19.}

Alle werkgroepen (MCI, AD, HC), en binnen de MCI biomarker subgroepen, werden gevonden in termen van demografische gegevens (leeftijd, geslacht, jaar onderwijs) (tabel 1).

EEN)
	HC	MCI	ADVERTENTIE	p
	n = 20	n = 21	n = 11
Gender, M: F	07:13	15:06	05:06	0.06
Leeftijd, jaren	62,6 (6,1)	68,1 (8,9)	66,2 (8,9)	0.1
Onderwijs, jaren	12,1 (1,7)	11,7 (1,9)	12,4 (2,2)	0.58
B)
	MCI-ve	MCI + ve	p
	n = 9	n = 10
Gender, M: F	07:02	08:02	0.67
Leeftijd, jaren	65 (9,5)	68,1 (6,2)	0.41
Onderwijs, jaren	11,6 (1,9)	12,1 (2,1)	0.56
Disease Duur, jaren	3,8 (0,44)	3,7 (0,82)	0.8

Tabel 1. Demografische gegevens van de deelnemers. Gegevens gepresenteerd alsgemiddelde (standaarddeviatie) voor de A) alle deelnemers gegroepeerd op basis van cognitieve status van (HC = Gezonde Control, MCI = Mild Cognitive Impairment, AD = Disease B) MCI-patiënten de ziekte van Alzheimer gegroepeerd op basis van CSF AD biomarker-status. Gereproduceerd, met toestemming, uit Moodley et al. (2015) ^20.

General neuropsychometric assessment
MCI patiënten werden geschaad op tests van het episodisch geheugen (RAVLT; vertraagd recall en geheugen herkenning) en uitvoerende functie (Trail Making Test A en B). Ter vergelijking, in overeenstemming met hun diagnostische classificatie, patiënten met AD-gerelateerde dementie werden geremd in alle cognitieve domeinen (Tabel 2).

alle deelnemers
	HC </ Strong>	MCI	ADVERTENTIE	ANOVA	HC vs MCI	HC vs AD	MCI vs AD
PP	4.9	4.3	2.8	F (2,49) = 16,0	p = 0,1	p <0,001	p = 0,001
	-0,9	-1,2	-0,8	p <0,001
P.M	11.1	7.6	4.6	F (2,49) = 32.0	p <0,001	p <0,001	p = 0,004
	-2,1	-2,7	-1,3	p <0,001
MCI deelnemers
	HC	MCI-ve	MCI + ve	ADVERTENTIE	ANOVA
PP	4.9	4.9	3.9	2.8	F (3,46) = 13,8
	-0,9	-1,2	-0,9	-0,8	p <0,001
P.M	11.1	9.6	5.8	4.6	F (3,46) = 34.3
	-2,1	-1,6	-2,3	-1,3	p <0,001
paarsgewijze vergelijkingen
	HC vs MCI-ve	HC vs MCI + ve	HC vs AD	MCIve- vs MCI + ve	MCI-ve vs AD	MCI + ve vs AD
PP	p = 1,0	p = 0,06	p <0,001	p = 0,2	p <0,001	p = 0,09
P.M	p = 0,3	p <0,001	p <0,001	p = 0,002	p <0,001	p = 0,6

Tabel 2. Neuropsychometric Data. Neuropsychometric gegevens voor alle deelnemers, gepresenteerd als ruwe scores, in overeenstemming met de Britse klinische praktijk voor het melden van neuropsychometric gegevens, beschreven als gemiddelde (standaarddeviatie). NART = National Adult Reading Test. MMSE = Mini Mental State Examination (niet uitgevoerd in de controlegroep). VOSP-OD = Visual Object and Space Perception batterij. RAVLT-DR = Rey Auditieve Verbal Learning Test-Delayed Recall (lijst A). RAVLT-RP = Rey Auditieve Verbal Learning Test-Recognition Prestatie (lijst A). Gereproduceerd, met toestemming, uit Moodley et al. (2015) ^20.

Een directe vergelijking van de MCI subgroepen geen significante verschillen in de scores verkregen door het onthullen MCI-ve en MCI + ve patiënten, met uitzondering van de Trail Making Test "B" (Tabel 3). Er was geen significant verschil in het episodisch geheugen tussen de 2 groepen MCI (RAVLT; vertraagd recall en geheugen herkenning).

	MCI-ve	MCI + ve	t (df)	ongecorrigeerd p
MMSE	27,6 (0,7)	27,4 (1,3)	0,3 (17)	0.8
NART	116,3 (8,0)	109,1 (11,1)	1,5 (16)	0.2
VOSP	17 (1.7)	16,4 (2,3)	0,6 (16)	0.5
RAVLT-DR	2,8 (2,7)	2,7 (1,8)	0,1 (16)	1
RAVLT-RP	0,6 (0,2)	0,6 (0,2)	-0,1 (16)	0.9
lexicale Fluency	42,9 (9,2)	36,9 (10,6)	1,3 (16)	0.2
Semantic Fluency	28,6 (3,9)	27,9 (6,7)	0,3 (16)	0.8
Trails A	37,3 (8,3)	43,8 (16,2)	-1,0 (16)	0.3
Paden B	82,6 (24,6)	125,0 (39,0)	-2.7 (16)	0.02
digit Span	6,9 (1,5)	6,3 (0,8)	1,1 (16)	0.3

Tabel 3. Neuropsychometric resultaten voor MCI patiënten. Neuropsychometric gegevens voor MCI patiënten, gegroepeerd op basis van CSF AD biomarker-status (alpha = 0,004, aangepast voor meerdere vergelijkingen) gepresenteerd als ruwe scores, in overeenstemming met de Britse klinische praktijk voor het melden van neuropsychometric gegevens, beschreven als gemiddelde (standaarddeviatie). Gereproduceerd, met toestemming, uit Moodley et al. (2015) ^20.

4MT prestaties
Er waren significante verschillen tussen de studiegroepen in termen van prestaties op de 4MT-test (p <0,001, tabel 4). Na correctie voor meerdere vergelijkingen, paarsgewijze groepsvergelijkingen bleek significante verschillen tussen gezonde controles (HC) en MCI + ve groepen (p <0,001), HC en AD (p <0,001), MCI-ve en AD (p <0,001) en, cruciaal, tussen MCI-ve vs MCI + ve groepen (p = 0,002). Geen significant verschil in PM testscores werd waargenomen tussen HC en MCI-ve (p = 0,3) of tussen MCI + ve en AD groepen (p = 0,6). Figuur 2 toont individuele 4MT scores en de verschillen in score tussen de studiegroepen.

alle deelnemers
	HC	MCI	ADVERTENTIE	ANOVA	HC vs MCI	HC vs AD	MCI vs AD
PP	4.9	4.3	2.8	F (2,49) = 16,0	p = 0,1	p <0,001	p = 0,001
	-0,9	-1,2	-0,8	p <0,001
P.M	11.1	7.6	4.6	F (2,49) = 32.0	p <0,001	p <0,001	p = 0,004
	-2,1	-2,7	-1,3	p <0,001
MCI deelnemers
	HC	MCI-ve	MCI + ve	ADVERTENTIE	ANOVA
PP	4.9	4.9	3.9	2.8	F (3,46) = 13,8
	-0,9	-1,2	-0,9	-0,8	p <0,001
P.M	11.1	9.6	5.8	4.6	F (3,46) = 34.3
	-2,1	-1,6	-2,3	-1,3	p <0,001
paarsgewijze vergelijkingen
	HC vs MCI-ve	HC vs MCI + ve	HC vs AD	MCIve- vs MCI + ve	MCI-ve vs AD	MCI + ve vs AD
PP	p = 1,0	p = 0,06	p <0,001	p = 0,2	p <0,001	p = 0,09
P.M	p = 0,3	p <0,001	p <0,001	p = 0,002	p <0,001	p = 0,6

Tabel 4. 4MT Scores. 4MT scoort (scoren van de 15) voor alle deelnemers (boven) en voor MCI patiënten gegroepeerd op basis van CSF AD biomarker-status (midden), met paarsgewijze vergelijkingen (onderaan). HC = gezonde controles; MCI = Mild Cognitive Impairment; AD = Alzheimer. Gereproduceerd, met toestemming, uit Moodley et al. (2015) ^20.

Figuur 2. 4MT Scores voor MCI patiënten. 4MT scores (scoorde out van 15) voor MCI patiënten gegroepeerd op CSF AD biomarker-status. Gereproduceerd, met toestemming, uit Moodley et al. (2015) ^20.

Het vermogen van 4MT te maken tussen MCI patiënten met AD pathologie (dwz MCI-ve en MCI + ve wordt geïllustreerd door het oppervlak onder de Receiver Operating Kenmerken curve (AUC ROC) (figuur 3). Test prestatie werd geassocieerd met een AUC van 0,93, PM score van 8 of lager waren geassocieerd met 100% sensitiviteit en 78% specificiteit voor differentiatie MCI + ve MCI-ve individuen.

Figuur 3. ROC Curve. ROC curve toont discriminatie MCI patiënten met en zonder bewijs biomarker van AD. Oppervlakte onder ROC curve 0.93.

correlatiestussen 4MT en kwantitatieve MRI data
Partiële correlaties werden uitgevoerd bij patiënten met MCI en AD-gerelateerde dementie, gecorrigeerd voor leeftijd en de totale intracraniële volume. Na gemiddeld tussen de linker en rechter hersenhelft, werden significante associaties gevonden tussen PM score en hippocampus volume (r = 0,42, p = 0,03, niet overleven de gecorrigeerde alpha-drempel van 0,02), en tussen de PM score en corticale dikte van de precuneus (r = 0,55, p = 0,003). Geen significante correlatie tussen PM score en de corticale dikte van het achterste cingulate gyrus werd waargenomen (r = 0,19, p = 0,4). Spreidingsdiagrammen van deze correlaties worden gegeven in Figuur 4.

Figuur 4. scatterplots Demonstreren correlatie met Structurele MRI Data. Scatterplots demonstreren correlatie tussen 4MT score en hippocampal volume (boven), corticale dikte van de precuneus (midden) en corticale dikte van het achterste cingulate gyrus (onder) voor MCI en AD patiënten. Gereproduceerd, met toestemming, uit Moodley et al. (2015) ^20.

Testen van stabiliteit en betrouwbaarheid 4MT
Psychometrische eigenschappen van de 4MT werden geëvalueerd in een aparte cohort van 41 gezonde controlepersonen zonder symptomen van cognitieve stoornissen. Deelnemers werden opnieuw getest 7 en 28 d na de eerste test. Het effect grootte tussen de gemiddelde score bij aanvang en op 7 en 28 d werd bepaald met behulp van de Cohen's d statistiek. De bescheiden praktijk effect waargenomen bij 7 d (d = 0,35) werd verwijderd door 28 d (d = 0), wat aangeeft dat er geen aantoonbaar effect praktijk door deze interval.

Een hoge mate van betrouwbaarheid werd gevonden tussen 4MT prestaties op baseline en hertest. De gemiddelde maatregel intraklasse coefficient was 0,808 (95% CI 0,54 -0,918, F23, 23 = 5,96, p <0,01) en 0,641 (95% CI -0,115 - 0,862, F16, 16 = 2,49, p <0,05) en 7 en 28 d, respectievelijk. Het gemiddelde verschil in de test score was 0,71 ± 1,52 en 0 ± 2,24 op 7 en 28 d, resp.

De stabiliteit en betrouwbaarheid van het 4MT patiënt deelnemers zullen in de komende, grotere schaal studies worden beoordeeld.

Discussion

De Bergen Test (4MT) 4 is een korte test van allocentric ruimtelijk geheugen die gevoelig is voor predementia AD bij patiënten vertonen MCI. Aansluitend op eerdere studies waaruit blijkt dat deze test kan onderscheid tussen AD-gerelateerde en niet-AD-gerelateerde dementie ^{18, 19,} 4MT scores significant tussen groepen MCI patiënten met en zonder CSF biomarker bewijs van AD, die anders werden gevonden in termen van demografie, symptoom duur, premorbide IQ en de prestaties op de algemene neuropsychometric testen. Bijzonder opmerkelijk, was er geen significant verschil tussen de 2 MCI groepen in termen van Rey Auditieve Verbal Learning Test (RAVLT) prestaties. De RAVLT is een veel gebruikte test episodische geheugen, geacht veel diagnostische gevoeligheid voor vroege AD hebben, genoemd als een van de cognitieve tests geschikt voor gebruik in diagnose MCI door AD ^3. Het vermogen van 4MT testen om de aanwezigheid van vroege AD detecteren wordt verder geïllustreerd doormaatregelen test gevoeligheid en specificiteit. Een 4MT score van 8/15 of minder was geassocieerd met 100% diagnostische gevoeligheid en specificiteit 78% voor de detectie van vroege AD in MCI patiënten, zoals aangetoond door biomarker bewijs van AD. De bijbehorende oppervlak onder de Receiver Operating Karakteristiek was 0,93.

4MT scores gecorreleerd met hersenbeschadiging (r = 0,42) en de corticale dikte van de precuneus (r = 0,55), consistent met het standpunt dat ruimtelijk geheugen bij mensen allocentric en wordt ondersteund door een functioneel netwerk dat de hippocampus en precuneus omvat. Taak-free fMRI studies tonen aan dat de hippocampus en precuneus vertegenwoordigen sterk onderling verbonden hubs binnen een "defaultnetwerk" ten grondslag liggen aan de ruimtelijke en episodisch geheugen ^{39, 40} en de resultaten van deze recente studie in overeenstemming zijn met de kwetsbaarheid van dit netwerk tot begin AD ⁴¹ .

Samengevat, de resultaten verkregenuit verschillende studies bij patiënten met MCI en AD bewijzen het principe dat de 4MT is een gevoelige test voor predementia AD. De potentiële toegevoegde waarde van deze test wordt benadrukt door observaties in dit recente werk dat noch de hippocampus volume, beschouwd als een biomarker van AD, of het testen van episodisch geheugen met de RAVLT zijn, waren in staat om onderscheid te maken tussen MCI patiënten met en zonder bewijs van de onderliggende ADVERTENTIE. Verdere grootschalige studies groter met betrekking tot de 4MT zijn momenteel aan de gang dat de belangrijkste beperking van dit onderzoek dat betrekking heeft op de relatief kleine steekproef zal aanpakken. Deze omvatten longitudinale studies die het vermogen van 4MT prestaties omzetting van MCI voorspellen dementie en longitudinale studies bij asymptomatische ouderlingen bepalen of verminderde prestaties 4MT latere AD-gerelateerde cognitieve achteruitgang inluidt beoordelen. AD versus niet-AD specificiteit studies zal de kwestie van de test-hertest betrouwbaarheid te pakken bij patiënten in plaats van controles, zoals beschreven in deze krant.

Kritische stappen in testafname
De test is eenvoudig te beheren, maar zorg moet worden genomen om nauwkeurige instructies en praktijk. In het bijzonder, proefprojecten met de taak suggereert dat de formulering van instructies is belangrijk, omdat de allocentric (view-onafhankelijk) aard van de taak erkenning kan onbekende lijken. Deelnemers kunnen eigenzinnige interpretaties van termen als "scene", "image", "landschap", maar ze doen begrijpen de uitdrukking "dezelfde plaats" naar alternatieve opvattingen omvatten. Een cruciale stap in het protocol is ervoor te zorgen dat dit element van de opdracht is begrepen voordat vordert uit de praktijk te testen items.

De resultaten suggereren dat de test selectief gevoelig voor hippocampale pathologie, maar in principe vindt ook beperkt door samenwerking patiënt, motivatie en aandacht (Invloed van depressie of angst, fof bijvoorbeeld), door hun begrip van de instructies en mogelijk door schade aan andere partijen die bij de visie en allocentric ruimtelijk geheugen gebieden van de hersenen. Het is daarom belangrijk, zijn die test deelnemers gemotiveerd en attent en dat inclusio / uitsluitingscriteria en begeleidende maatregelen voldoende zijn om alternatieve verklaringen voor de slechte prestaties uit te sluiten.

Test modificatie
De 4MT wordt nu gebruikt als uitkomstmaat interventionele studies van anti-AD geneesmiddelen, toegepast op mensen vóór onset dementie. Gezien de noodzaak voor herhaalde testen een alternatieve 15-punt vorm van de test, aangepast voor de test moeite met de 15-punt test gebruikt voor 3 studies, al is gegenereerd, ondanks de goede test-hertest betrouwbaarheid van de huidige stimuli . Verdere moeilijkheidsgraad afgestemd 15-post afwisselende-versie testen worden momenteel ontwikkeld om meerdere herhaling testen in de toekomst longitudinale studies en t te vergemakkelijkenB EHANDELING trials.

Verschillende modificaties van de hierboven beschreven protocol kan worden vastgesteld. In de gepubliceerde klinische studies, patiënten en controles werden getest met een 15-post topografische geheugentest. Voor onderzoeksdoeleinden andere versies van de taak kan nuttig zijn. Perceptuele (voorbeeldafbeelding blijft zichtbaar tijdens aanpassing) en niet-ruimtelijke varianten (waarin deelnemers overeenkomen textuur, licht en weersomstandigheden plaats ruimtelijke organisatie) van de taak zijn gebruikt ter vergelijking met topografische geheugen ¹⁰ waarin detectie beïnvloedende motieven of mogelijk maken om perceptuele kwesties. In niet-klinische studies met uitsluitend gezonde deelnemers ²¹ kan een meer uitdagende 30-post topografische memory test worden gebruikt.

Beperkingen van de techniek
Succesvolle toepassing van de 4MT vereist visuele functie die voldoende geladen naar test stimuli waarnemen.

in consluiting, de 4MT heeft een aantal operationele voordelen die het gebruik ervan als een diagnostische test voor pre-dementie AD in de dagelijkse klinische praktijk zou bevoordelen. Specifiek zijn beknoptheid, gemakkelijke toediening en niet-invasieve karakter maakt het mogelijk om te gebruiken in niet-specialist, en specialistische, klinische omgeving. In het licht van deze voordelen, is de lopende werkzaamheden van het verkennen van de haalbaarheid van de toepassing van deze test om grotere patiënt cohorten afkomstig van community-based geheugen klinieken en ziekenhuizen klinieken, bij langdurige follow-up van het vermogen van de 4MT tot conversie van MCI voorspellen dementie bepalen . De levering van de 4MT in elektronische vorm zal de geplande brede invoering van deze test als een klinisch diagnostisch hulpmiddel te vergemakkelijken.

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
Four Mountains Test booklet			Available via Professor Neil Burgess and Dr. Tom Hartley. Test booklet can be assembled using an A4 file or similar.
Four Mountains Test response sheet			Available via Professor Neil Burgess and Dr. Tom Hartley. Response sheet is used to record participant's response and response time and to then generate raw totals.