Methodenartikel

Drug herbestemming Hypothese Generation Met behulp van de "RE: fine Drugs" System

DOI:

10.3791/54948

⸱

11 december 2016

 ,  ,  , 
1Department of Biomedical Informatics, The Ohio State University, 2Research Information Solutions and Innovation, The Research Institute at Nationwide Children’s Hospital

In dit artikel

Samenvatting

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Hier beschrijven we een protocol dat gebruikmaakt van het webgebaseerde hulpmiddel voor het genereren van hypothesen over hergebruik van geneesmiddelen: "RE:fine Drugs". Dit protocol kan worden aangepast aan de voorkeuren van de gebruiker op het niveau van het type zoekopdracht (gen, geneesmiddel of ziekte) en/of het bereik van beschikbare geavanceerde opties.

Samenvatting

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Het voordeel van geneesmiddelhergebruik is dat bestaande geneesmiddelen kunnen worden gebruikt voor nieuwe ziekte-indicaties om de hoge kosten en de tijd voor goedkeuring te beperken. Het doel van computationele methoden voor geneesmiddelhergebruik is om oplossingen mogelijk te maken voor veiligere, goedkopere en snellere ontdekking van geneesmiddelen. Met dit doel voor ogen, hebben we een nieuwe methode ontwikkeld die genetische en klinische fenotypegegevens uit grootschalige GWAS- en PheWAS-studies integreert met gedetailleerde geneesmiddelinformatie over het concept van transitieve Drug-Gene-Disease-triades. We hebben "RE:fine Drugs" gemaakt, een vrij beschikbare, interactieve dashboard die gene-, ziekte- en geneesmiddelgebaseerde zoekopdrachten automatiseert om kandidaten voor geneesmiddelhergebruik te identificeren. Deze webgebaseerde tool ondersteunt een gebruiksvriendelijke interface die een reeks geavanceerde zoek- en exportopties omvat. Resultaten kunnen op verschillende manieren worden geprioriteerd, inclusief maar niet beperkt tot ondersteuning uit biomedische literatuur, sterkte en statistische significantie van GWAS- en/of PheWAS-associaties, ziekte-indicaties en moleculaire geneesmiddeldoelen. Hier bieden we een protocol dat de functionaliteiten illustreert die beschikbaar zijn in het "RE:fine Drugs"-systeem en de verschillende geavanceerde opties onderzoekt via een casestudy.

Inleiding

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De dure en inefficiënte processen die verband houden met de traditionele drug discovery aanpak, met inbegrip van high-throughput drug en lead compound screening, dragen bij tot vertragingen bij het vertalen van onderzoek ontdekkingen in therapieën voor patiënten 1,2. Een gemiddelde van $ 1000000000 en 15-20 jaar is nodig om een nieuw geneesmiddel van de bank aan het bed 3 te brengen. Voorts 52% van geneesmiddelen falen tijdens de ontwikkeling in fase 1 klinische onderzoeken, en slechts 25% verbindingen die fase 2 voert verder volledig in fase 3 klinische studies 4. Het doel van het geneesmiddel herbestemming of drugs herpositionering is om mislukte drugs vernieuwen en / of zoek nieuwe indicaties voor goedgekeurde geneesmiddelen om nieuwe therapieën te leveren aan patiënten sneller en met een hoger slagingspercentage. Drug herbestemming kan de tijdlijn om drugs beschikbaar voor gebruik bij patiënten tot 3-12 jaar 5 te verminderen. Belangrijke medische toepassingen voor drug herbestemming zijn: ziekten met een slechte Prognosis en lage overlevingskansen, resistente ziekten, ondergefinancierd ziekte onderzoeksgebieden en arme en achtergestelde patiëntenpopulaties.

Computational drug herbestemming wordt gedefinieerd als het proces van het ontwerpen en valideren van geautomatiseerde workflows die hypotheses voor nieuwe indicaties voor een kandidaat-geneesmiddel 6 kan genereren. Bestaande computational drug herbestemming methoden zijn ingedeeld target-based, op kennis gebaseerde, op handtekeningen gebaseerde, netwerk-gebaseerde, en gerichte-mechanisme-gebaseerde, en kan worden georiënteerd van gen, ziekte of drug perspectieven. Bovendien kan computationele benaderingen verder te versnellen proof-of-concept validatie experimenten en kleinschalige klinische studies voor hergebruikt kandidaat-geneesmiddelen 7. We hebben eerder gemeld op "RE: boete Drugs", een vrij verkrijgbaar, interactieve web-based tool voor drug herbestemming hypothese te genereren op basis van de transitieve theorie van de Drug-Gene-Disease relaties 8. De algehele gOAL van deze methode is om systematisch integreren verschillende soorten drugs, genetische en klinische gegevens drug inschakelen herbestemming voor gebruikers van verschillende gemeenschappen, met inbegrip van klinische, ondernemingen en regelgevende gemeenschappen. De fundamentele methoden voor dit systeem zijn eerder gemeld voor het gebruik van genoom-brede associatie studie (GWAS) en phenome-brede associatie studie (PheWAS) gegevens in drug herbestemming onderzoek 9,10. De nieuwe combinatie van deze typen data onderscheidt onze webtool uit andere target-based methoden 6,11.

De RE: fijne Drugs systeem bevat op dit moment 60.911 drug herbestemming hypotheses die 916 drugs, 567 genen en 1770 ziekten. De webtool biedt een gebruiksvriendelijke interface voor onderzoekers om interactief te zoeken drug herbestemming hypotheses en prioriteren ze met behulp van diverse criteria. Zo kunnen gebruikers filteren drug herbestemming hypotheses met ondersteuning in de biomedische literatuur en klinische proeven databaSE, significante p-waarden, vereniging odds ratio of specifieke indicaties. De enige vereiste voor dit systeem is toegang tot internet.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

1. Inleiding van Queries van Gene, drugs of Disease Voorwaarden

  1. Toegang tot de homepage voor "RE: fine Drugs" op de volgende link: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org. Begin met het invoeren van een zoekterm in de zoekbalk van een van de volgende drie categorieën: geneesmiddel (generieke naam van het geneesmiddel), de ziekte van (nieuwe ziekte indicatie) of gen (officiële HGNC gen-symbool).
  2. Filter de zoekbalk functie om alleen "Naam geneesmiddel", "New Disease Indication", "Gene Symbol" of "All" categorieën omvatten. De zoekbalk is voorzien van een auto-fill-functie voor de zoekopdracht inzendingen.
  3. Doe in een trefwoord in en klik op de knop 'Zoeken'. Soort tabel van de resultaten door de volgende kolommen: "Drug", "Registered Indication", "P-waarde", "P-waarde gecorrigeerd", "odds ratio", "Study", "New Indication", "Drug Bank Indication "," # van Medline Abstracts "," # van Clinische Trial Register "," potentieel "," SNP "," Gene "of" actie ".
  4. Navigeer naar de zoekoptie geavanceerde om de informatie over drugs functie in te schakelen. Klik op het icoon in de kolom "Info" voor een bepaald geneesmiddel. Let op een pagina met een overzicht van de alle bijbehorende informatie, waaronder p-waarde voor de vereniging, naam van de ziekte, naam van het geneesmiddel, Gene gegevens (NCBI Gene link) and Drug gegevens (drugbank link).

2. Verkenning van de geavanceerde opties

  1. Klik op de "Advanced" knop aan de rechterkant van de pagina, en een aantal opties om de resultaten verder te verfijnen zijn aanwezig. De geavanceerde zoekopties omvatten aanpassingen aan het volgende: drug, vereniging, ziekte, potentiële, gen en actie.
  2. Export resultaten tabellen door te klikken op de "Export" knop aan de rechterkant van de pagina. Klik op de "Simple" knop om neerklappen van de geavanceerde zoekvenster.
  3. Onder de tab geavanceerde optie "drug", geeft u een bepaald geneesmiddel indicatie of een extra naam van het geneesmiddel om resultaten te filteren.
  4. Onder het tabblad "vereniging", filter resultaten op het significantieniveau p-waarde, Adjusted P-waarde met FDR, effect size (Odds Ratio), en / of Studie type (GWAS, PheWAS of beide).
  5. Onder het tabblad "ziekte", geeft een bepaalde ziekte beschrijving van de voorspelde nieuwe bestemming.
  6. Onder het "potentieel" tab, filterresultaten volgens één van de volgende criteria: (i) of het geneesmiddel aanduiding in de drugbank database (ii) aantal Medline abstracts met comorbiditeit van het geneesmiddel en de aandoening, ( iii) het aantal ClinicalTrials.gov database gegevens met co-optreden van het geneesmiddel en de ziekte en (iv) nieuw doel geven Potentieel.
    LET OP: De nieuw doel geven Potentiële optie beschrijft de nieuwheid van de ontdekking: (i) Bekend: relatie bestaat al in de drugbank databank, (ii) Sterk gesteund: Enige steun in zowel klinische trial register en de Medline samenvattingen, (iii) Likely: enige steun in zowel klinische trial register of het Medline abstracts en (iv) Novel: geen bewijs in de klinische trial register noch in Medline abstracts.
  7. Onder het tabblad "gen", voer een SNP identifier of Gene Symbol om resultaten op specifieke drug target genen filteren.
  8. Onder het tabblad "actie", geeft de drug type actie tegen de drug target (s), met inbegrip van agonist, antagonist, andere, onbekende of alle (bron: drugbank database).

Resultaten

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

In dit voorbeeld is het gen "IL2RB" werd ingevoerd als een gen-gebaseerde query en werd automatisch herkend als zodanig door het automatisch aanvullen functie (figuur 1). De twaalf drug herbestemming hypothesen voor de IL2RB gen worden geretourneerd, zie figuur 2. Gedetailleerde informatiepagina voor een bepaald geneesmiddel repurposing hypothese "daclizumab" in dit geval wordt vanaf de kolom "Info" (figuur 3). De resultaten zijn gefilterd op de tab drug alle resultaten overeenkomen met de "daclizumab" drug, zie figuur 4. Figuur 5 toont alleen geneesmiddelen met een bekende indicatie voor de "transplantatie" ziekte term (bron: drugbank database). Op het tabblad vereniging kan de gebruiker SNP-fenotype relaties door statistische significantie (P-waarde) en genetische effect size (odds ratio) te filteren, gedefinieerd als de verhouding van de kansen van presence van de ziekte bij mensen met een bepaald genotype (SNP allel) over de kansen van de aanwezigheid van de ziekte bij mensen zonder de SNP-allel. Figuur 6 toont de resultaten gefilterd onder het tabblad vereniging binnen de P-waarde reeks ,000001-,05. Figuur 7 toont geneesmiddel herbestemming hypothesen specifiek voor "astma" gebaseerd op de nieuwe aanwijzingen vonden we in de studie. Figuur 8 toont resultaten van de mogelijke tab te filteren op een minimumaantal 5 Medline abstracts die een co-aanwezigheid van drugs en ziekte voorwaarden. In dit voorbeeld zijn alle drugs resultaten onder tab gen gericht op de "IL2RB" gen, overeenkomend met de oorspronkelijke zoekterm (Figuur 9). Tenslotte toont figuur 10 resultaten gefilterd onder de tab "actie" alle geneesmiddelen die werken als agonisten op de IL2RB gen terugkeren.

figure-results-1
Figuur 1: De RE: fijne Drugs interactieve dashboard homepage. Gebruikers kunnen een query beginnen met het invoeren van een drug naam, nieuwe indicatie ziekte of gen-symbool. Links zijn ook voorzien voor de GWAS en PheWAS verwijzing papers beschrijven methoden voor het genereren van drug herbestemming hypotheses. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-2
Figuur 2: Auto-fill-functie voor de zoekopdracht inzendingen. Als voorbeeld werd het gen zoekterm "IL2RB" automatisch herkend als een gen termijn. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-3
Figuur 3: Drug herbestemming resultaten tafel vervaardigd uit een gen-gebaseerde vraag (bijv IL2RB). Twaalf drug herbestemming hypotheses voor de IL2RB-gen worden geproduceerd. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-4
Figuur 4: Informatie pagina voor individuele drugs uit resultatenpagina. Door te klikken op het icoon in de kolom "Info" geeft gedetailleerde informatie voor de drug daclizumab. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-5
Figuur 5: Geavanceerd zoeken optie onder het tabblad drug om te filteren op een specifiek geneesmiddel. In dit voorbeeld worden drie resultaten getoond voor de drug daclizumab. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-6
Figuur 6: Geavanceerd zoeken optie onder het tabblad drug om te filteren op een specifieke ziekte indicatie van de drugbank database. Alle geneesmiddelen met een bekende aanwijzing voor de ziekte term "transplantatie" wordt weergegeven. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-7
Figuur 7: Geavanceerd zoeken optie onder het tabblad vereniging om op te filteren significantie niveau. In dit geval zijn acht results aangebracht waarvan de vereniging significantieniveau binnen de P-waarde reeks 0.000001 om 0,05. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-8
Figuur 8: Geavanceerd zoeken optie onder het tabblad ziekte om te filteren op een specifieke ziekte indicatie we in deze studie gehaald. In dit voorbeeld worden vier resultaten getoond voor astma als een nieuwe indicatie gebruik ziekte. Klik hier om een grotere versi bekijkenop van dit cijfer.

figure-results-9
Figuur 9: Geavanceerd zoeken optie onder potentiële tab om te filteren op een co-voorkomen van drugsgebruik en de ziekte van termen in Medline abstracts. In dit voorbeeld worden vier resultaten getoond die worden ondersteund door een minimumaantal 5 Medline abstracts die een co-aanwezigheid van drugs en ziekte voorwaarden. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-10
Figuur 10: Geavanceerd zoeken optie onder het tabblad gen om te filteren op een specifiek gen symbool, waarin alle resultaten komen overeen met de IL2RB gen gebruikt voor de oorspronkelijke query. In dit voorbeeld zijn alle resultaten drugshet tabblad gen zijn gericht op de "IL2RB" gen, overeenkomend met de oorspronkelijke zoekterm. Geavanceerd zoeken optie onder het tabblad actie om op te filteren alleen agonist drugs. In dit voorbeeld worden zes resultaten terug voor alle geneesmiddelen die werken als agonisten op de IL2RB gen. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Discussie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Het protocol dat hier wordt beschreven voor het RE:fine Drugs interactieve dashboard kan op verschillende manieren worden aangepast aan de voorkeuren van de gebruiker. Deze methode integreert uniek GWAS- en PheWAS-gegevens als een nieuw paradigma dat ten grondslag ligt aan het genereren van hypothesen over hergebruik van geneesmiddelen. Specifiek biedt dit systeem toegang tot zowel 52.966 PheWAS-associaties als 7.945 GWAS-associaties met geavanceerde opties om de resultaten te filteren op studietype, effectgrootte en/of significantieniveau. Een ander voordeel van deze methode ten opzichte van bestaande computationele tools voor hergebruik van geneesmiddelen is dat query's kunnen worden gedaan vanuit het perspectief van geneesmiddelen, genen of ziekten.

Er zijn verschillende beperkingen aan deze methode. Momenteel zijn de PheWAS-gegevens beperkt tot voornamelijk een volwassen patiëntenpopulatie uit vijf instellingen in het Electronic Medical Records and Genomics (eMERGE) netwerk met een gemiddelde leeftijd van 69,5 jaar 12. Bovendien gebruikt de "potentieel voor hergebruik" functie het gelijktijdig voorkomen van zoektermen in Medline-abstracts als een van de criteria. Het is bekend dat tekstminingmethoden die co-occurrence gebruiken, beperkingen hebben met betrekking tot syntactische structuur en literatuurbias. Daarom raden we aan om deze functie te gebruiken als startpunt om de potentiële nieuwigheid en/of bewijsvoering die specifieke hypothesen over hergebruik van geneesmiddelen ondersteunt, te onderzoeken en adviseren aanvullende onderzoek in de biomedische literatuur en klinische trial databases.

Toekomstige richtingen voor dit werk die hier niet worden beschreven, zouden zijn om deze database uit te breiden met aanvullende bronnen van GWAS- en PheWAS-gegevens naarmate deze beschikbaar komen. Vergelijkbare inspanningen om resultaten van grootschalige GWAS-studies systematisch te vertalen naar hypothesen over hergebruik van geneesmiddelen zijn eerder gepubliceerd 9,13-14. Het kan nuttig zijn om deze verschillende workflows te vergelijken om kandidaat-geneesmiddelen uit GWAS-gegevens te voorspellen in toekomstige studies. Bovendien bestaan er verschillende andere methoden om computationeel hypothesen over hergebruik van geneesmiddelen te genereren uit verschillende gegevensbronnen, waaronder: genomics, transcriptomics, chemische structuren, bijwerkingenprofielen van geneesmiddelen, zoals eerder samengevat 6,11. Toekomstige methodologische ontwikkelingen zouden ook het automatiseren van voorspellingen voor geneesmiddelcombinaties kunnen omvatten en informatie over geneesmiddeltoxiciteit kunnen verschaffen om vervolgstudies voor kandidaat-geneesmiddelen te begeleiden.

Bovendien kunnen de hypothesen die uit RE:fine Drugs worden gegenereerd, verder worden gevalideerd met behulp van elektronische gezondheidsrecords, voordat klinische onderzoeken worden gestart 15. Ten slotte zullen toekomstige studies nodig zijn om dit systeem te vergelijken met andere doelwit-gebaseerde methoden voor hergebruik van geneesmiddelen.

Openbaarmakingen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De auteurs verklaren dat ze geen concurrerende financiële belangen hebben.

Dankbetuigingen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Dit werk werd gedeeltelijk ondersteund door de National Institutes of Health (NIH) Clinical and Translational Science Awards (CTSA) Grant (UL1TR001070) aan het Center for Clinical and Translational Science (CCTS) van de Ohio State University en de National Library Of Medicine onder Award Number T15LM011270.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel
NaamBedrijfCatalogusnummerOpmerkingen
Ga naar de startpagina van “RE:fine Drugs” via de volgende link: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org. n/an/aDe enige vereiste voor dit systeem is internettoegang

Referenties

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Borisy, A. A., et al. Systematic discovery of multicomponent therapeutics. Proc Natl Acad Sci U S A. 100 (13), 7977-7982 (2003).
  2. Zhang, L., et al. High-throughput synergy screening identifies microbial metabolites as combination agents for the treatment of fungal infections. Proc Natl Acad Sci U S A. 104 (11), 4606-4611 (2007).
  3. Adams, C. P., Brantner, V. V. Estimating the cost of new drug development: is it really 802 million dollars? Health Aff (Millwood). 25 (2), 420-428 (2006).
  4. Bunnage, M. E. Getting pharmaceutical R&D back on target. Nat Chem Biol. 7 (6), 335-339 (2011).
  5. Ashburn, T. T., Thor, K. B. Drug repositioning: identifying and developing new uses for existing drugs. Nat Rev Drug Discov. 3 (8), 673-683 (2004).
  6. Hurle, M. R., et al. Computational drug repositioning: from data to therapeutics. Clin Pharmacol Ther. 93 (4), 335-341 (2013).
  7. Jin, G., Wong, S. T. Toward better drug repositioning: prioritizing and integrating existing methods into efficient pipelines. Drug Discov Today. 19 (5), 637-644 (2014).
  8. Moosavinasab, S., et al. 34;RE:fine Drugs": An Interactive Dashboard to Access Drug Repurposing Opportunities. Database (Oxford). , (2016).
  9. Zhang, J., et al. Use of genome-wide association studies for cancer research and drug repositioning. PLoS One. 10 (3), e0116477(2015).
  10. Rastegar-Mojarad, M., Ye, Z., Kolesar, J. M., Hebbring, S. J., Lin, S. M. Opportunities for drug repositioning from phenome-wide association studies. Nat Biotechnol. 33 (4), 342-345 (2015).
  11. Li, J., et al. A survey of current trends in computational drug repositioning. Brief Bioinform. 17 (1), 2-12 (2016).
  12. Denny, J. C., et al. Systematic comparison of phenome-wide association study of electronic medical record data and genome-wide association study data. Nat Biotechnol. 31 (12), 1102-1110 (2013).
  13. Wang, H., et al. Mining drug-disease relationships as a complement to medical genetics-based drug repositioning: Where a recommendation system meets genome-wide association studies. Clin Pharmacol Ther. 97 (5), 451-454 (2015).
  14. Sanseau, P., et al. Use of genome-wide association studies for drug repositioning. Nat Biotechnol. 30 (4), 317-320 (2012).
  15. Xu, H., et al. Validating drug repurposing signals using electronic health records: a case study of metformin associated with reduced cancer mortality. J Am Med Inform Assoc. 22 (1), 179-191 (2015).

Herprints en machtigingen

Toestemming aanvragen om de tekst of afbeeldingen van dit JoVE-artikel te hergebruiken

Toestemming aanvragen

Trefwoorden

GWAS dataPheWAS datagen ziekte triadesgeavanceerd zoekenexport van resultatenliteratuuronderbouwingstatistische significantiedrugtargets

Gerelateerde artikelen