Method Article

Een voorspelling fout-gedreven ophalen Procedure voor destabiliserende en herschrijven van maladaptieve beloning herinneringen in gevaarlijke Drinkers

DOI:

10.3791/56097

⸱

January 5th, 2018

 ,  ,  , 
1Clinical Psychopharmacology Unit, University College London

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Dit manuscript wordt beschreven een geheugen ophalen voor destabiliserende robuuste beloning herinneringen en hen met counterconditioning voorafgaand aan hun wederopname herschrijven.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Maladaptieve beloning herinneringen (MRMs) kunnen instabiel na ophalen onder bepaalde voorwaarden, waardoor hun wijziging door latere nieuwe leren. Echter robuust (goedgeoefende) en chronologisch oude MRMs, zoals die ten grondslag liggen aan de stof gebruiken stoornissen, doen niet destabiliseren gemakkelijk wanneer ze worden opgehaald. Een sleutel bepalen van geheugen destabilisatie tijdens ophalen is voorspelling fout (PE). Beschrijven we een procedure ophalen voor alcohol MRMs in gevaarlijke drinkers die specifiek is gericht op het maximaliseren van de generatie van PE en dus de kans op MRM destabilisatie. De procedure moet expliciet het genereren van de levensverwachting van alcoholgebruik en vervolgens het schenden van deze levensverwachting (inhouding alcohol) na de presentatie van een korte reeks prototypische alcohol cue beelden (ophalen + PE). Controleprocedures betrekken presenteren dezelfde cue afbeeldingen, maar toestaan van alcohol worden geconsumeerd, genereren van minimale PE (ophalen-no PE) of PE genereren zonder ophalen van alcohol MRMs, door de presentatie van jus d'orange signalen (geen ophalen + PE). Vervolgens beschrijven we een multisensorische walging gebaseerde counterconditioning procedure sonde MRM destabilisatie door het opnieuw schrijven van alcohol cue-beloning verenigingen vóór wederopname. Deze procedure paren alcohol cues met beelden inroepen pathogen walging en een zeer bittere smaak oplossing (denatoniumbenzoaat), het genereren van smaak walging. Na het ophalen + PE, maar niet geen ophalen + PE of PE ophalen-Nee produceert counterconditioning bewijs van MRM herschrijven als geïndexeerd door blijvende vermindering van alcohol cue waardering, attentional vastgelegd en alcohol hunkeren naar.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Voortbouwend op het baanbrekende werk van Lewis en collega's1 in de afgelopen twintig jaar heeft gewezen op een ongekende potentieel voor plasticiteit in gevestigde (geconsolideerde) herinneringen via het proces van geheugen wederopname2,3 . Wederopname optreedt onder bepaalde omstandigheden wanneer herinneringen ontvangen4 en bestaat uit twee stoffelijk5 en moleculair6 scheidbaar stadia: eerste destabilisatie7 en latere restabilization8 . Na ophalen-geïnduceerde geheugen destabilisatie Voer herinneringen een 'actief', smeedbaar staat, waarin ze gevoelig voor wijziging via opneming van nieuwe informatie9,10,11 zijn , 12, of verzwakt door farmacologische interferentie met de moleculaire trajecten vereist voor restabilization13,14,15,16. Dit 'wederopname venster' het interval tussen destabilisering en restabilization, duurt 1 tot en met 6 h en vertegenwoordigt een unieke kans om rechtstreeks bemoeien met de maladaptieve beloning herinneringen (MRMs) die worden verondersteld een belangrijke rol spelen in de etiologie 17, progressie18en onderhoud19,20 van stof gebruiken stoornissen (SOP) zoals alcohol gebruik stoornis.

MRMS zijn verenigingen gevormd door Pavlov mechanismen die milieu stimuli of 'drug cues' aan de beschikbaarheid koppelen, bedwelmende en gevolgen van drugs21te belonen. MRMs doordringen drug signalen met meerwaarde, salience22, en motivationele eigenschappen zodanig dat deze signalen aandacht23 grijpen, leiden tot verlangen en motiveren van de drug op zoek naar-en-met behulp van gedrag bij mensen met zeepsop. Deze MRMs zijn daarom beschouwd als verantwoordelijk voor het genereren van herval wanneer drug aanduidingen aangetroffen24 zijn. De voornaamste uitdaging in het klinische langetermijnbeheer van SUDs is daarom te verminderen het vermogen van MRMs ter bevordering van drugsgebruik, die, in het verlengde daarvan, moet het verminderen van de incidentie van herval21. Het venster wederopname biedt een fantastische kans tot het bereiken van dit doel door de MRMs wordt niet bijgewerkt terwijl ze instabiel zijn aan een formulier dat is minder waarschijnlijk te dragen aan terugvalpreventie zijn.

Recent onderzoek heeft aangetoond dat dit kan worden bereikt met behulp van zuiver gedragsmatige interventies10,25. Deze kunnen ingrijpende vermindering van verlangen en drugsgerelateerde beloning statistieken in heroïne verslaafden26, rokers27en28van de gevaarlijke drinkers produceren. Door een korte herinnering van MRMs (meestal korte blootstelling aan drugs signalen) om hen te destabiliseren, en vervolgens opnieuw te associëren drug signalen met gebrek aan drugs (extinctie), of aversieve resultaten (counterconditioning)29 terwijl MRMs onstabiel zijn, de associaties tussen drug signalen en uitkomsten restabilize in de vorm van een bijgewerkt, meer adaptief. Deze herschreven MRMs ondersteunen niet langer herval. Het enige verschil tussen deze en standaard uitsterven of counterconditioning interventies is het ophalen en destabilisering van de MRMs - geproduceerd door korte blootstelling aan drugs signalen - voorafgaand aan de interventie van leren. Ze worden daarom meestal aangeduid als 'ophalen-uitsterven' of 'ophalen-counterconditioning' interventies.

Er is nu echter een aanzienlijke hoeveelheid onderzoek toont inconsistente resultaten met deze interventies30,31,32,33. Dit kan gedeeltelijk worden verklaard door individuele verschillen in de expressie van plasticiteit-bevordering van eiwitten34. Aangezien ophalen noodzakelijk maar niet voldoende4,35,,36 voor geheugen destabilisatie is, zijn er echter ook bepaalde randvoorwaarden die bepalen of een geheugen of niet destabiliseert. De mate waarin deze randvoorwaarden operatieve waarschijnlijk waren ook varieerde van studie-te-studie. De belangrijkste van deze voorwaarden zijn geheugen leeftijd (chronologie)37 en kracht (versterking geschiedenis)38,39, duur van de proef van herinnering5, en het vóórkomen van wanverhouding35, 40 tussen theoretische en werkelijke resultaat tijdens ophalen, bekend als de voorspelling fout (PE)41,42,43. Deze factoren zijn onderling verbonden, zoals PE de centrale beloning 'leren signaal'44,45 is en in de loop van leren vermindert. PE codeert het verschil tussen verwachte uitkomsten in het geheugen gecodeerd en feitelijke resultaat, als gevolg van de onnauwkeurigheid van de geleerde voorspellingen. Het is door het minimaliseren van het vóórkomen van PE die leren toenemen. Oude, sterk versterkte herinneringen zoals MRMs - die hebben gevormd van vele jaren - hebben zeer goede voorspellende kracht voor resultaten in verschillende situaties. Zo worden weinig PE gegenereerd wanneer MRMs worden opgehaald onder normale omstandigheden, overdracht van de aanwezigheid van deze sporen met destabilisatie-weerstand.

Gebruik te maken van deze kennis, ontwikkelden we een ophalen en PE-generatie (ophalen + PE) procedure voor alcohol MRMs dat gericht is op het maximaliseren van de waarschijnlijkheid van deze herinneringen destabiliserende door het maximaliseren van PE op ophalen. We hebben aangetoond dat latere counterconditioning veroorzaakt uitgebreide actualisering van alcohol MRMs in gevaarlijke drinkers28,46. Dit manuscript beschrijft de implementatie van de ophalen + PE procedure voor destabiliserende alcohol MRMs, samen met een multisensorische counterconditioning techniek die deze herinneringen herschrijft.

De ophalen + PE procedure omvat het gebruik van verbale instructies om te maximaliseren van de deelnemers van de levensverwachting van alcohol beloning, dan preventie alcoholgebruik op het laatste moment. Zonder kennis van de geschiedenis van de exacte leren, deze PE maximalisatie vermeende maximaliseert de waarschijnlijkheid van MRMs destabilisatie en biedt een platform voor het testen van de werkzaamheid van post destabilisatie gedragsmatige interventies in de verbetering van de indexcijfers van de maladaptieve beloning geheugen. Hier beschrijven we hoe deze procedure met latere walging gebaseerde counterconditioning, die wij28 en anderen toe te passen29 hebben aangetoond dat een effectief leren modaliteit voor het bijwerken van MRMs. Echter het ophalen + PE procedure kan ook worden gebruikt in combinatie met alternatieve post retrieval drug interventies en vele andere vormen van leren gebaseerde interventies25.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Alle procedures werden goedgekeurd door de ethische commissie van University College London onderzoek en uitgevoerd overeenkomstig de verklaring van Helsinki. Toestemming alle nodige lokale voordat u deze methode gebruikt.

1. bereiding van smaak walging Unconditioned Stimulus

  1. Met behulp van een micropipet met 1 mL Pipet, Voeg 80 µL van denatoniumbenzoaat benzoaat oplossing (2,5% in water) toe aan een glas mengen.
  2. Met behulp van een maatcylinder, meet nauwkeurig 120 mL schoon water in het glas mengen met de denatoniumbenzoaat benzoaat oplossing. Roer goed te mengen. Dit produceert 120.08 milliliters 0.067% denatoniumbenzoaat.
  3. Gelijkmatig verdeel de 0.067% denatoniumbenzoaat benzoaat oplossing in 8 schoon, identiek ondoorzichtige kopjes.
    1. Verdeel de oplossing in cups met behulp van hoge-precisie elektronische weegschalen. Eerst plaatst u een lege cup op de weegschaal en de tarra van de schalen op nul. Voeg langzaam 0.067% denatoniumbenzoaat benzoaat oplossing tot de schaal leest 15 g. Herhaal dit voor alle 8 kopjes. Hierdoor wordt een gelijke hoeveelheid van de oplossing in elk kopje.
    2. U kunt ook met behulp van een spuit 5 mL, voeg toe 15 mL 0.067% denatoniumbenzoaat benzoaat oplossing om de plastic bekers. Hierdoor wordt een gelijke hoeveelheid van de oplossing in elk kopje.
  4. Voor aankomst van de deelnemer, de 8 kopjes van bittere drank achter een scherm te regelen zodanig dat ze gemakkelijk te door de experimentator, maar uit het zicht van de deelnemer bereiken zijn.
    Opmerking: Consumptie van de inhoud van elke kop fungeert als een onvoorwaardelijke stimulans van smaak walging (UCS) proces.

2. voorbereiding van de deelnemers en drinken maatregelen

  1. Met een randomisatie opdracht in een statistisch pakket (bijvoorbeeldmet behulp van de 'set.seed' en 'monster' functies in R47) of een geschikt online willekeurige toewijzing-tool (bijvoorbeeldrandom.org48, randomize deelnemers aan één van de volgende interventie groepen: (1) ophalen + PE (RET + PE) (2) ophalen, geen PE (RET + No PE) (3) Nee ophalen + PE (No RET + PE) zodanig dat toewijzing aan elke groep gelijk.
  2. Bevestigen gevaarlijke drinken met de Alcohol gebruik Disorders Identification Test (AUDIT)49. Scores > 10 werden beschouwd als aanvaardbaar voor deze studie.
  3. Evalueren van alcoholverslaving via gestructureerd klinisch Interview voor het diagnostisch en statistische handleiding-5 (SCID)50 criteria. Overwegen < 4 onderdelen gecodeerd als drempel als acceptabel niveau (d.w.z. uitsluiten degenen met huidige alcohol gebruik disorder). Zie hoofdstuk 9 voor meer informatie over opname-en uitsluiting.
    Opmerking: Als u de huidige stimulus stelt, deelnemers moeten zelf-rapport voornamelijk het drinken van bier (> 60% totale alcoholgebruik). Exacte opnemen/uitsluiten criteria zal afhangen van de aard en het doel van de studie. Zorgen dat deelnemers worden uitgesloten als zij zijn gecontra-indiceerd voor counterconditioning of blootstelling aan alcohol signalen.
  4. Geïnformeerde toestemming van de deelnemers.
  5. Gebruik een alcohol breathalyzer beproevingstoestel om deelnemers zijn niet dronken. Als de lezing dan 0,001 mg/L is, herschikken dag testen of uitsluiten van de deelnemer.
  6. Stoel deelnemers achter de computer moet worden gebruikt voor het weergeven van prikkels.
  7. Beoordelen van de staat (in the moment) verlangen naar alcohol op basislijn en opnieuw na blootstelling aan signalen met de Alcohol hunkeren naar vragenlijst (ACQ-nu)51 en alcohol consumptie over het vorige week bij basislijn en follow-up (dag 8) met behulp van de tijdlijn volgen Terug voor Alcohol (TLFB)52 .
  8. Gebruik de stadia van het wijzigen van bereidheid en behandeling gretigheid schaal (SOCRATES)53 om drinken zorg en bereidheid om te veranderen, de walging neiging en gevoeligheid schaal herzien (DPSS-R) te indexeren neiging en gevoeligheid voor walging 54, en de negatieve Alcohol levensverwachting vragenlijst (NAEQ) voor negatieve verwachtingen55drinken.
  9. Stimulans presentatie-software gebruiken om te presenteren van alle stimuli tijdens de geheugen reactivering en counterconditioning procedure (stappen 3.2.2. aan 3.3.4 en en 5.1. naar 6.4.).

3. geheugen reactivering en niet-reactivering controleprocedures

Opmerking: Zie afbeelding 1 voor het schema.

  1. Voor deelnemers aan de RET + PE en PE van de RET-no groepen, giet 150 mL gekoeld alcoholvrij bier in een halve pint (284 mL) glas en plaats deze op de tabel tussen deelnemers en het scherm. Voor degenen in de No RET + de PE groep, 150 mL gekoelde jus d'orange giet in het glas en plaats deze op de tafel van de deelnemers.
  2. Voor stimulans rating, presenteren instructies en stimuli voor de desbetreffende ophalen/Nee ophalen procedures.
    Opmerking: De precieze instructies gebruikt in een gepubliceerde studie26 zijn beschikbaar op verzoek van de auteurs.
    1. Vertellen deelnemers dat het glas voor hen bier of orange juice, afhankelijk van hun groep bevat. Hen informeren over dat ze deze drank volgens aanwijzingen op het scherm zal verbruiken instructies na beoordeling van een aantal foto's voor aangenaamheid en effecten op 'drang om te drinken' het bier of SAP voor hen.
    2. Aan deelnemers wordt uitgelegd dat de aangenaamheid van de 11-punts schaal van -5 (uiterst onaangenaam) via 0 (aangename noch onaangename) tot + 5 (erg prettig loopt). Voor de drang om te drinken schaal, uitleggen dat het loopt van -5 (sterk vermindert drang om te drinken) via 0 (heeft geen effect op de drang) tot + 5 (sterk toeneemt drang om te drinken). Instrueren deelnemers te maken alle waarderingen hardop.
    3. Deelnemers aan vorige exemplaren herinneren toen ze dronk bier (of sinaasappelsap) om te leiden van hun ratings vertellen.
    4. Deelnemers voorbeelden van de on-screen instructies ze zien wanneer ze zijn verplicht tot het verbruiken van de drank voor de, bijvoorbeeld, "PICK UP DRANKJE" in zwarte tekst, "Bereid om te drinken" in blauwe tekst, en "DRINK nu' in groene tekst. Instrueer de deelnemers alleen drinken wanneer ze zien 'DRINK nu' in groene tekst geschreven.
    5. Implementeer de reactivering/controletaak in de relevante wijze voor de stimulans presentatie-software wordt gebruikt. Program van de taak te presenteren geconditioneerde stimulus (CS) beelden voor 10 s, elk in een pseudo-willekeurige volgorde. Deze bestelling werd bepaald door de opties in de software die wordt gebruikt voor het programmeren van de taak en niet meer dan twee opeenvolgende presentaties voor bier CS bepaalt. Hebben de deelnemers drinken alleen wanneer "DRINK nu' in groene tekst wordt gepresenteerd.
    6. Deelnemers aangenaamheid/drang waarderingen opnemen in reactie op vier bier beelden (alcohol signalen; CS + s) en twee niet-alcohol belonen drankje beelden (neutrale signalen CS-s, d.w.z. koffie en cola) voor de RET + PE en PE van de RET-no groepen, of vier jus d'orange beelden en twee CS-s voor de No RET + de PE groep.
  3. In Vivo Rating en voorspelling fout Procedure
    1. Nadat alle afbeeldingen zijn beoordeeld, directe deelnemers aandacht aan de drank voor hen. Vraag hen te tarief (de aanblik van) de drank zelf voor aangenaamheid en hoeveel het beïnvloedt hun huidige drang om te drinken (zowel op de dezelfde -5 tot + 5 schalen eerder gebruikte).
      1. Instrueren deelnemers te stellen consumeren de drank en hoe aangenaam zij denken dat zij zullen het vinden van -5 (uiterst onaangenaam) tot 5 (erg prettig).
      2. Instrueren deelnemers te stellen de drinken en consumeren hun huidige drang om te consumeren van de drank van -5 (minste wat ik ooit wilde drinken) tot + 5 (meeste ik ooit wilde drinken). De verschillende formulering de vorige opmerking -5 tot + 5 dringen schaal.
    2. Om te beginnen de instructies op het scherm drinken.
      1. Voor alle deelnemers, presenteren de eerste twee schermen die "PICK UP drinken" en "Voor te bereiden om te drinken", respectievelijk lezen. Voor degenen in de RET PE en No RET + PE groepen, presenteren het laatste scherm dat leest ' STOP! DRINK NIET!'. De deelnemers moeten niet van drinken het bier of sinaasappelsap, teweegbrengt negatieve voorspelling fout zijn.
      2. Presenteren voor degenen in de RET-no PE groep, het laatste scherm dat luidt "DRINK nu" en hebben de deelnemers het bier consumeren. Alle drinken-instructie schermen voor 5 s.
      3. Na het nuttigen of niet nuttigen van de drank, tonen u het scherm dat wordt gelezen 'de drank neergezet en druk op de spatiebalk om te blijven'. Naleving van deze instructie.
    3. Verwijder het glas uit het zicht van de deelnemers.
    4. Hebben de deelnemers stem hardop hoe verwacht/onverwachte de voorgaande instructies waren van -5 (geheel onverwacht) tot 5 (volledig verwacht). Noteer het antwoord.

4. afleider taken

  1. Plaats de hoofdtelefoon op deelnemers.
  2. Onmiddellijk uitvoeren van de reeks van korte termijn geheugen testen in de volgorde onderstaande.
    1. Eerst, een van de proza terugroepen versies uit de Rivermead Behavioural Memory Test56te spelen. Ontlokken onmiddellijke terughalen door te vragen van de deelnemers aan het schrijf zo gedetailleerd over het verhaal, als ze kunnen.
    2. Beheren van de digit span taak57, na standaardprotocollen voor deze taak.
    3. Beheren van de verbale en categorie fluency taken58, standaardprotocollen voor de voltooiing van de taak na (60 s te noemen zoveel exemplaren mogelijk).

5. instructies voor Counterconditioning taak

  1. Uitvoering van de taak van de counterconditioning in de dezelfde stimulus presentatiesoftware zoals gebruikt in het ophalen/geen procedure ophalen die worden beschreven in stap 3, zodat het kan gaan van het ophalen/geen procedure ophalen.
    Opmerking: Een vooraf opgestelde versie van deze taak die wordt uitgevoerd op de meeste PC's de meeste werkende systemen is beschikbaar op verzoek van de auteurs.
  2. Om te beginnen de instructies voor de counterconditioning-taak.
    1. Deelnemers in kennis dat zij een reeks van foto's die zal worden gevolgd door verschillende resultaten weergegeven op het scherm, zoals een andere afbeelding of de woorden 'DRINK nu' zal bekijken.
    2. Neem de eerste UCS drank achter het scherm en plaats dit voor de deelnemer. De deelnemer op de hoogte dat wanneer ze zien de woorden 'Nu drinken', moeten ze de cup halen en drinken al vloeistof binnen. Deelnemers in kennis dat de drankjes erg bitter kunnen smaken, maar niet schadelijk zijn.
      Opmerking: Deelnemers moeten niet op de hoogte van het totale aantal drankjes of aantal resterende in de gehele counterconditioning.
    3. Met deze opdracht kunt u deelnemers geven op dat wanneer ze de eerste afbeelding (CS) voor elk afzonderlijk experiment zien, zij moeten beoordelen hoe aangenaam vinden ze het beeld van -5 (uiterst onaangenaam) + 5 (erg prettig).
    4. Hebben de deelnemers specifieke sleutels op het toetsenbord gebruiken om hun ratings. Gebruik de toetsen [backslash], [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9] en [0] of alternatieve opeenvolgende sleutels met stickers geplaatst over hen die lezen-[5],-[4],-[3], [-2], [-1], [0], [+ 1], [2], + [3], + [4] en [+ 5], respectievelijk. Om eraan te herinneren van de deelnemers te maken van deze classificatie, hebben de woorden verschijnen 'stem aangenaamheid nu' op scherm wanneer de eerste afbeelding (CS) wordt weergegeven.
    5. Deelnemers die na de uitslag heeft plaatsgevonden (UCS drankje of een andere afbeelding) om te beoordelen van de aangenaamheid van de uitkomsten op de dezelfde -5 (uiterst onaangenaam) + 5 (erg prettig) schaal in kennis. Dit verwijst naar de consumptie van de bittere drank UCS of presentatie van de picturale UCS.
      Opmerking: De volgende proef in de taak niet begint totdat deze waarderingen zijn gemaakt.
    6. Herhalen dat de deelnemers daarom twee ratings per proef, één voor de eerste afbeelding (CS) en de tweede voor het resultaat (UCS maken zal).
    7. Verzekeren dat de deelnemers deze instructies begrijpen en de counterconditioning taak beginnen.

6. Counterconditioning taak uitvoeren

  1. 4 bier prikkels als CS + s (de 4 bier prikkels gebruikt in de taak ophalen) en twee neutrale stimuli gebruiken als CS-s (de koffie en cola afbeeldingen gebruikt in het ophalen/geen taak ophalen). Drie UCS "Types" voor te bereiden. Het eerste type: "Smaak UCS" bestaat uit de woorden "Nu drinken" verschijnt op het scherm en de deelnemers consumeren van de Beker van bittere vloeistof tegenover hen geplaatst. Het tweede type: "Picturale UCS", bestaat uit de presentatie van één van de walgelijke beelden hieronder. Het derde type: "Neutrale UCS" bestaat uit de neurale beelden hieronder.
    1. Paar twee van het bier CS + s (aangewezen de "drankje CS + s') met de smaak UCSs (dit zijn geëtiketteerd"smaak"in de kolom"UCS Type"van tabel 1). Na deze CSs, laat de woorden "Nu drinken" op het scherm verschijnen en vragen deelnemers te consumeren van de cups van bittere vloeistof voor hen geplaatst. Twee paar (aangewezen 'Picturale CS + s') met visuele walging-inducerende UCSs uit het International affectieve foto systeem (IUAP; drie afbeeldingen: 9301.jpg, 9325.jpg, 9405.jpg en een vierde afkomstig van het internet beeltenis van een wond op een menselijke voet dat is besmet met maden; Deze CSs zijn gemerkt "Pictorial" in tabel 1zijn).
      Opmerking: Toewijzing van bier CS resultaten moeten willekeurig en gemaakt voorafgaand aan begin van gegevensverzameling. De toewijzing van CS aan resultaat type moet vervolgens worden constant gehouden over alle deelnemers. De proeven en de proef volgorde zijn identiek in alle experimentele groepen. De uitkomst van de UCSs voor de neutrale CS-s zijn neutraal-valence IUAP beelden (1020.jpg en 1021.jpg). Alle koppelingen zijn op een 100% versterking schema.
    2. Paar elk van de twee picturale CS + s met elke visual walging UCS beeld eens (8 proeven in totaal). Koppelen van elk van de smaak CS + s met de woorden: 'DRINK nu' en het verbruik van de smaak walging UCSs (bitter drankje) viermaal (8 totaal proeven). Koppel alle neutrale CS-s met de neutrale UCS foto's vier keer (8 totaal proeven). Dus een totaal van 24 proeven uit te voeren.
  2. Beginnen met de taak van de counterconditioning door het indrukken van een speciale toets (spatiebalk) zodra de deelnemer begrijpt dat ze zijn verplicht tot het maken van twee ratings per proef: één voor de eerste afbeelding (CS) en één voor het resultaat (UCS).
  3. Gebruik een pseudo-gerandomiseerde trial volgorde voor alle deelnemers. Een werkend voorbeeld is gegeven in tabel 1, met alle 24 proeven voltooid in een enkele vergadering.
    Opmerking: Deze bestelling zorgt ervoor dat het dezelfde UCSs treedt niet in opeenvolgende proeven en dat niet meer dan twee proeven van de dezelfde CS achtereenvolgens optreden. Een alternatieve proefversie bestellen die voldoet aan deze eisen mogen evenwel worden gebruikt, zolang het strookt over deelnemers.
    1. Hebben de deelnemers aan de No RET + PE groep tarief de vier bier CS + s voor aangenaamheid eenmaal, onmiddellijk voorafgaand aan het begin van counterconditioning.
      Opmerking: Dit is basislijn beoordeling in deze groep en om ervoor te zorgen dat het volume van pre blootstelling aan de CSs te worden counterconditioned identiek tussen groepen is. Het is niet nodig om dit te doen in de RET + geen PE of RET + PE, zoals ze al de bier beelden hebben gewaardeerd.
    2. Neem de eerste UCS drank achter het scherm en plaats dit voor de deelnemer aan voorbereiding van de "DRINK nu" instructies.
    3. De eerste afbeelding (CS) presenteren in de volgorde van tabel 1 voor 6 s. Hebben de deelnemers beoordelen hoe aangenaam vinden ze de afbeelding binnen de 6 s vanaf -5 (uiterst onaangenaam) tot + 5 (erg prettig) wanneer de eerste afbeelding (CS) voor elk afzonderlijk experiment wordt gepresenteerd.
    4. Hebben de deelnemers specifieke sleutels op het toetsenbord gebruiken om hun ratings. Gebruik de toetsen [backslash], [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9] en [0] of alternatieve opeenvolgende sleutels met stickers geplaatst over hen die lezen-[5],-[4],-[3], [-2], [-1], [0], [+ 1], [2], + [3], + [4] en [+ 5], respectievelijk. Om eraan te herinneren van de deelnemers te maken van deze classificatie, hebben de woorden verschijnen 'stem aangenaamheid nu' op scherm wanneer de eerste afbeelding (CS) wordt weergegeven.
    5. Presenteren de "DRINK nu" instructies voor 6 s en hebben de deelnemer halen van de cup en consumeren van de vloeistof. Zorgen voor dat het volledige bedrag van de denatoniumbenzoaat benzoaat oplossing wordt verbruikt op elke smaak UCS counterconditioning proces. Zodra een drankje klaar is, verwijder de lege cup en vervangen door de volgende 15 mL Beker van denatoniumbenzoaat benzoaat oplossing.
    6. Hebben de deelnemers de aangenaamheid van de smaak UCS-resultaten beoordelen op de dezelfde -5 (uiterst onaangenaam) + 5 (erg prettig) schaal gebruikt om te beoordelen van de CS nadat deze hebben verbruikt de gehele 15 mL.
      Opmerking: Er is geen tijdslimiet voor de UCS-ratings. Zodra de rating is gemaakt, is een enkel proces voltooid.
    7. De volgende CS presenteren in de reeks (een neutraal beeld, CS-1 in tabel 1) voor 6 s. Hebben de deelnemers hoe aangenaam vinden ze het beeld binnen deze termijn met de reactie toetsen voor -5 (uiterst onaangenaam) tot + 5 (erg prettig), zoals voorheen.
    8. Ga verder met de presentatie van de resterende 22 proeven.
      Opmerking: De taak van de hele counterconditioning duurt ongeveer 10 min.
  4. Na voltooiing, hebben de deelnemers consumeren twee kwadraten van melkchocolade te verwijderen van de resterende bittere smaak van de denatoniumbenzoaat benzoaat oplossing. Instrueren hen om de chocolade te smelten op hun tong.

7. one-Week follow-up maatregelen

  1. Het plannen van deze sessie voor één week na de ingreep ophalen/counterconditioning.
    1. Neem een alcohol breathalyzer lezing. Als lezing hoger dan 0,001 is, opnieuw testen dag of uitsluiten deelnemer te regelen. Opnemen als een positieve lezing (> 0,001 mg/L) wordt verkregen.
  2. Presenteren alle CSs gebruikt in de counterconditioning-taak plus drie nieuwe foto's van bier en drie nieuwe foto's van wijn (10 alcohol beelden in totaal) voor 10 s, elk in een pseudorandomized volgorde. Hebben de deelnemers tarief aangenaamheid van -5 (uiterst onaangenaam) + 5 (erg prettig) en effecten op de drang om te drinken bier van -5 (sterk vermindert urge) tot + 5 (sterk toeneemt drang) voor elke afbeelding. Het opnemen van hun antwoorden op papier.
    Opmerking: Roman foto waarderingen zijn genomen om te beoordelen veralgemening van effecten binnen de klasse van bier stimuli en andere soorten alcohol.
  3. De ACQ beheren-nu49, alcohol TLFB52 voor de vorige week, DPSS-R54en SOCRATES53.
    Opmerking: De dezelfde follow-up maatregelen kunnen worden opgebruikt herhaaldelijk voor extra, uitgebreide opvolgen.

8. dot-sonde taak (optioneel)

  1. Als toegang tot de set-up van een eye-tracking beschikbaar is, een taak van de attentional bias dot-sonde met behulp van de beelden die worden gebruikt in de counterconditioning-taak in dit stadium voltooien.
    Opmerking: De details van deze taak worden gegeven in Das et al. 28 en zijn niet gezien hier. Deze taak is beschikbaar op verzoek van de auteurs.

9. integratie en uitsluitingscriteria

  1. Gebruik de volgende criteria voor gevaarlijke drinkers: gevaarlijke drinken (gedefinieerd als een score > 10 op de Alcohol Use Disorders identificatie Test, maar < 4 onderdelen gecodeerd als 3 op de SCID), verbruik van > 3 eenheden voor vrouwen, > 4 eenheden voor mannen op op ten minste 4 dagen per week (8 g zuivere alcohol/eenheid), vloeiend Engels en normale of gecorrigeerd-naar-normaal kleur visie.
  2. Gebruik de volgende Uitsluitingscriteria: leeftijden < 18 en > 65, afgelopen of huidige diagnose van drugs of alcohol gebruik aandoeningen, momenteel medicinale psychische problemen, alle huidige grote lichamelijke gezondheidsprobleem, huidige zwangerschap of borstvoeding.
    Opmerking: De exacte criteria van insluiting en uitsluiting kunnen variëren afhankelijk van de bevolking beproeven met behulp van deze procedure.

10. gegevens voorbehandeling en analyse59

  1. Voor de toepassing van het analyseren van CS waarderingen, door vier tijdperken voor elk Type CS tijdens counterconditioning te berekenen. Voor elke deelnemer, wordt dit bereikt door simpelweg het nemen van het gemiddelde van elke twee opeenvolgende proeven van elk type. Bijvoorbeeld, in de volgorde die is gegeven in tabel 1, gemiddelde de ratings van Trial 1 en Trial 3 om het eerste tijdperk voor bier CS + 1.
    Opmerking: Dit zal 4 "Trial" niveaus voor elke stimulans voor de gegevens van de beoordeling counterconditioning produceren. Dit wordt gedaan om het gladstrijken van proef-te-proef variatie in classificaties die als gevolg van valse orde en levensverwachting effecten optreden.
  2. Evalueren van alle gegevens voor normaliteit, homogeniteit van variantie en bolvorm (voor herhaald-maatregelen met k> 2 vergelijkingen).
    1. Waar de homogeniteit van de variantie in one-way variantie-analyse is geschonden, Welch's F toets gebruiken. Waar bolvorm wordt geschonden, gebruikt u de Huynh-Feldt of broeikasgassen Geisser correctie, afhankelijk van het niveau van de epsilon56. Winsorize uitschieters > 3 s.d. uit de buurt van het gemiddelde van de steekproef voor die variabele naar een score 3 s.d. van het gemiddelde. Analyses uitgevoerd met en zonder deze procedure te beoordelen van de gevoeligheid van de resultaten aan de procedure en rapporteren eventuele afwijkingen.
  3. Beoordelen of er verschillen over counterconditioning zijn bij het reageren op de Gustatory CS + s en picturale CS + s. Als dat niet het geval is, instorten van de twee typen CS voor counterconditioning analyse. Als er verschillen zijn, CS type te nemen als een extra beveiligingsniveau in analyses van counterconditioning gegevens.

Results

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Vergelijk groep middelen basislijn voor subjectieve maatregelen. Groepen moeten gelijkwaardige op basislijn inname van alcohol, walging gevoeligheid/neiging, SOCRATES en NAEQ scores en kortstondige verlangen (ACQ-nu). Als er verschillen in deze maatregelen op de basislijn zijn, analyse moet blijven met behulp van gemengd-effecten modellen en deze maatregelen moet worden opgenomen als random-effects59. Prestaties van deze analyses worden hier niet beschreven. Beoordelen dit frequentie van positieve alcohol breathalyzer lezingen in elke groep en een verslag als resultaat.

Aangenaamheid ratings van CS + s en CS-s niet verschillen op basislijn (vóór counterconditioning), maar afweek over proeven van counterconditioning, met aangenaamheid ratings voor bier CS + s verminderen aanzienlijk door herhaald in paren rangschikken met het picturale en bitter drankje UCSs. Als CS + s en CS-s op basislijn verschillen, gebruikt u een gemengd-effects model met willekeurige onderschept en hellingen om deze gegevens te analyseren. De CS-s zijn nooit gekoppeld aan UCSs, dus geen een daling in de aangenaamheid weergeven. Deze omgeving wordt voorgesteld door een CS-Type (CS + vs. CS-) x Trial (basislijn, Trial 1, 2, 3 & 4) interactie als counterconditioning is geslaagd, zoals aangegeven in Figuur 2 (representatieve gegevens uit Das et al. 28)

Bewijs van het herschrijven van MRM netwerken wordt verzorgd door een veralgemeende daling aangenaamheid waarderingen op alcohol stimuli, maar niet neutrale stimuli op opvolgen (dag 8). In de RET + PE groep, verminderde aangenaamheid classificaties waren duidelijk in reactie op CS + s in de taak van het ophalen/counterconditioning (bier CS + s) gebruikt, alsmede op nieuwe bier en wijn beelden gewaardeerd voor de eerste keer op opvolgen. Statistisch gezien was dit duidelijk in een CS-Type (bier CS + Neutral CS - roman bier, wijn van de roman) x groep (geen RET + PE, RET + PE, RET geen PE) interactie. Voorbeeld resultaten tonen van dit patroon ontleend aan Das et al. 28 zijn afgebeeld in Figuur 3.

Dit patroon van resultaten in de optionele attentional bias taak te onderzoeken. Aandachtsvertekening wordt berekend als de nadruktijd op een doelafbeelding alcohol - Nadruktijd op haar samenstelling-matched niet/doeltaalkoppel imago. Een score van 0 geeft geen bias, positieve score Aandachtsvertekening naar alcohol stimuli, en een negatieve score een oculomotor afkeer van alcohol foto's. Representatieve resultaten ontleend aan Das et al. 28 worden weergegeven in Figuur 4. Het kan worden gezien dat een oculomotor afkeer van alcohol beelden bij follow-up (dag 8) werd geproduceerd in de RET + PE-groep, aangegeven door een aanzienlijke groep x CS Type interactie.

figure-results-1
Figuur 1: Een schematische voorstelling van de drie groepen van ophalen en de voorspelling fout procedures.
Sleutel tot afkortingen: RET + PE = ophalen + voorspelling fout; de groep die alcohol herinneringen ophalen en alcohol ingehouden hebben verwacht. RET + No PE = ophalen + geen voorspelling fout; de groep die alcohol herinneringen ophalen en consumeren van alcohol, zoals verwacht. No RET + PE = geen ophalen + voorspelling fout; deze groep heeft geen alcohol herinneringen ophalen en jus d'orange ingehouden heeft verwacht. In vivo drank: een 150 mL glas bier in de RET + PE en RET + No PE of een glas van 150 mL sinaasappelsap in de geen RET-groep. 1) in vivo drankje: de drank die relevant zijn voor de deelnemers groep wordt geplaatst voor de deelnemers en ze worden gezegd dat zij zal verbruiken deze drank volgens de aanwijzingen op het scherm ze op scherm zien zullen; na beoordeling van een serie foto's voor de aangenaamheid. 2) Cue image rating: Deelnemers in de RET PE en RET + No PE stem op vier beelden van bier en twee beelden van frisdranken (koffie en cola) voor aangenaamheid. Korte in vivo blootstelling aan bier en beoordeling van bier beelden triggers ophalen van herinneringen drinken in deze groepen. De No RET groep vier beelden van de tarieven van sinaasappelsap en de beelden van de frisdrank voor aangenaamheid en doen dus geen alcohol herinneringen ophalen. 3) Voorspelling fout: Alle deelnemers zijn verteld dat zij zal de in vivo drank drinken aan het begin van de procedure, PE is veroorzaakt door te verhinderen dat deelnemers aan de RET PE en No RET + PE consumeren de drank voor hen. In de RET + No PE, wordt de drank verbruikt, zoals verwacht, geen PE teweegbrengt. 4) afleiders: hoge werkgeheugen bewerkingen worden uitgevoerd (proza terugroepen, digit span, en categorie en verbale vlotheid) afleiden van de deelnemers en ze los van de taak ophalen. 5) interventie: een taak van de counterconditioning waar bier afbeeldingen worden gecombineerd met walging-inducerende beelden en zeer bittere drankjes. Deze procedure is gericht op het maken van een vereniging tussen bier beelden en de ervaring van walging dat bestaande verenigingen in de RET + PE overschrijft groep als gevolg van destabilisering van alcohol herinneringen. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.

figure-results-2
Figuur 2: bedoel aangenaamheid ratings (± SEM) van neutrale en bier signalen tijdens counterconditioning. Vertegenwoordiger in aangenaamheid ratings van CS + s (bier beelden gecombineerd met walgelijk resultaten) en CS-s (neutrale beelden gecombineerd met neutrale resultaten) verandert in de loop van de counterconditioning, ontleend aan Das et al. 28 aangezien counterconditioning wil beroepen geconditioneerde walging in reactie op bier beelden, waargenomen aangenaamheid van deze beelden moet verminderen tijdens counterconditioning. Waarderingen niet van elkaar verschillen op basislijn, maar reduceren tot CS + s in de loop van de counterconditioning. ** = CS + > CS-op p< 0,001. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.

figure-results-3
Figuur 3: bedoel aangenaamheid ratings (± SEM) van counterconditioned, roman alcohol signalen en neutrale signalen op test Vertegenwoordiger veralgemeend reducties in aangenaamheid waarderingen (wens) van alcohol beelden zeven dagen na counterconditioning wordt uitgevoerd na ophalen (RET) met voorspelling fout (PE) (RET + PE) van Das et al.. 28 dit patroon komt overeen met het herschrijven van beloning verenigingen met betrekking tot alcohol in RET + PE. Sleutel: Neutrale CS - = koffie en cola afbeeldingen gekoppeld aan neutrale afbeeldingen tijdens counterconditioning. Bier CS + = bier afbeeldingen gekoppeld walgelijk resultaten tijdens counterconditioning. Roman bier = eerder unseen bier afbeeldingen. Wijn = previousy ongezien wijn beelden. * = belangrijke paarsgewijze vergelijkingen op p< 0,05, Bonferroni gecorrigeerd. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.

figure-results-4
Figuur 4: bedoel Aandachtsvertekening counterconditioned, roman alcohol signalen en neutrale signalen op test Vertegenwoordiger veralgemeend afschaffing van Aandachtsvertekening op alle alcohol prikkels in de groep die counterconditioning onderging na de RET + PE van Das et al.28. Staven geven gemiddelde attentional bias scores, berekend als het gemiddelde verschil in de totale tijd kijken naar een 'doelafbeelding' zichtbaar alcoholhoudende vs. een samenstelling-matched 'niet target' imagelacking zichtbaar alcohol. Foutbalken zijn SEMs. Neutrale CS - = koffie en cola afbeeldingen gekoppeld aan neutrale afbeeldingen tijdens counterconditioning. Bier CS + = bier afbeeldingen gekoppeld walgelijk resultaten tijdens counterconditioning. Roman bier = eerder unseen bier afbeeldingen. Wijn = eerder unseen wijn afbeeldingen. * = belangrijke paarsgewijze vergelijkingen op p< 0,05, Bonferroni gecorrigeerd. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.

PROEF NUMMERCS-TYPEUCS TYPEUCS-BESTANDSNAAM
1Bier CS + 1SMAAKDRINK_SCREEN. PNG
2Neutrale CS-1NEUTRAAL7020.jpg
3Bier CS + 1SMAAKDRINK_SCREEN. PNG
4Neutrale CS-2NEUTRAAL7019.jpg
5Bier CS + 4PICTURALErotten_foot.jpg
6Bier CS + 3PICTURALE9325.jpg
7Bier CS + 2SMAAKDRINK_SCREEN. PNG
8Bier CS + 4PICTURALE9325.jpg
9Bier CS + 3PICTURALErotten_foot.jpg
10Neutrale CS-1NEUTRAAL7020.jpg
11Bier CS + 1SMAAKDRINK_SCREEN. PNG
12Neutrale CS-2NEUTRAAL7019.jpg
13Neutrale CS-1NEUTRAAL7019.jpg
14Bier CS + 2SMAAKDRINK_SCREEN. PNG
15Bier CS + 4PICTURALE9405.jpg
16Bier CS + 1SMAAKDRINK_SCREEN. PNG
17Bier CS + 4PICTURALE9301.jpg
18Neutrale CS-2NEUTRAAL7019.jpg
19Bier CS + 3PICTURALE9405.jpg
20Bier CS + 2SMAAKDRINK_SCREEN. PNG
21Bier CS + 3PICTURALE9301.jpg
22Neutrale CS-2NEUTRAAL7019.jpg
23Bier CS + 2SMAAKDRINK_SCREEN. PNG
24Neutrale CS-1NEUTRAAL7020.jpg

Tabel 1: verhoor om counterconditioning taak gebruikt in Das Pseudorandomized et al. . 28
CS Type = geconditioneerde stimulus type. Er zijn vier bier afbeeldingen gebruikt in de counterconditioning. Deze worden willekeurig genummerd bier CS + 1 tot en met 4. Twee neutrale afbeeldingen van koffie en cola zijn ook gebruikt en deze zijn willekeurig genummerde neutraal CS-1 en neutrale CS-2. UCS Type = type Unconditioned Stimulus. Gustatory unconditioned stimuli zijn de woorden "Nu drinken" verschijnt op het scherm, en deelnemers consumeren 15 mL 0.067% denatoniumbenzoaat oplossing. Picturale UCSs zijn onaangename/walgelijk beelden afkomstig van de internationale affectieve foto systeem (IUAP) database en internet. Neutraal UCSs zijn twee beelden afkomstig uit de IUAP-database die neutraal zijn gewaardeerd. UCS-bestandsnaam: deze kolom geeft de specifieke beelden worden weergegeven als de resultaten voor elk afzonderlijk experiment. Numerieke bestandsnamen verwijzen naar IUAP database nummers. Deze beelden zijn beschikbaar op verzoek aan de IUAP-database. Andere beelden zijn beschikbaar van de auteurs op aanvraag.

Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Het protocol in dit document beschrijft een alcohol MRM ophalen procedure expliciet voorspelling fout in levering van de alcohol (ophalen + PE genereert) om de kans te maximaliseren dat naturalistische alcohol die mrms zullen destabiliseren. Deze procedure van ophalen houdt rekening met recente experimenteel werk aan te tonen de noodzaak van voorspelling fout voor geheugen destabilisatie en boeiende de wederopname proces60. Het is aangetoond dat het produceren van de meest ingrijpende veranderingen in de indexen van alcohol MRMs van latere gedragsmatige interventies (counterconditioning en cognitieve herwaardering) in twee papers28,46 , en is momenteel verder gevalideerd in drug modellen. Aangezien dit effect lijkt te worden onafhankelijk van het leren van de geschiedenis, betekent de procedure een aanzienlijke verbetering ten opzichte van andere geheugen reactivering technieken, die een PE niet te nemen, en moeten worden gebruikt als een platform voor de beoordeling van na destabilisatie interventies voor het verminderen van maladaptieve drinken gedrag. Dergelijke verfijning van de technieken is bijzonder belangrijk in het licht van null bevindingen op het gebied van de wederopname (zie hieronder). Bovendien, de RET + PE-methode heeft aanzienlijke toegepaste betekenis en toepassing in combinatie met een verscheidenheid van post retrieval relearning methoden kan zijn. Bijvoorbeeld, laten we effecten op semantisch geheugen en verlangen met behulp van RET + PE gevolgd door herwaardering, een prototypische adaptieve emotie verordening techniek gebruikte in cognitieve gedragstherapie46.

De procedure is eenvoudig aangepast aan de characterisitics van de deelnemer groep. Bijvoorbeeld, kunnen de prikkels als CS + s gebruikt tijdens counterconditioning worden gewijzigd om wijn van foto's, als de deelnemers vooral wijn voorkeur zijn. Roken-gerelateerde prikkels kunnen als alternatief worden gebruikt als de procedure die werkzaam is op tabaksrokers.

Effectieve counterconditioning is gebaseerd op krachtige walging signalen. Selecteer om ervoor te zorgen dat voldoende relearning tijdens wederopname, visuele UCSs die waarschijnlijk krachtige walging reacties uitlokken. Hoewel deze visuele aanwijzingen zijn, moeten zij relevant zijn voor smaak walging (bvbesmetting-gerelateerde beelden, beelden van voedselbederf). Als een alternatieve smaak UCS (met uitzondering van denatoniumbenzoaat op de hier gebruikte concentraties) wordt gebruikt, raden wij een verbinding die sterk bitterheid reacties activeert.

Hoewel we gebruiken een schending van de levensverwachting, het is theoretisch mogelijk om te genereren PE met behulp van andere methoden, hoewel hun werkzaamheid in de destabiliserende krachtig gecodeerd beloning herinneringen moet nog worden aangetoond. We hebben trialed een alternatieve procedure met betrekking tot onverwachte devaluatie van alcohol (met behulp van onverwacht bitter smakende alcohol), hoewel we niet overtuigend geheugen wijzigingen met behulp van deze procedure46deed aantonen.

Randomisatie van deelnemers aan groepen belet basislijn verschillen in trait vragenlijst maatregelen. Als dit het geval is, echter is deze verschillen moeten worden gemodelleerd als willekeurige effecten in gemengd-effecten analyses van resultaten. Een aanvullende benadering, die de auteurs aan te bevelen, is het opnemen van een extra basislijn dag vóór de dag van ophalen en counterconditioning. Dit maakt betere evaluatie van de bestaande groep verschillen, de betrouwbaarheid van deze verschillen, en geeft onderzoekers de mogelijkheid van gestratificeerde randomisatie aan groepen om te voorkomen dat dergelijke verschillen.

Oog op het genereren van een effectieve PE, is het essentieel dat deelnemers tijdens ophalen een relevante verrassend optreden ervaren. Als een schending van de levensverwachting wordt gebruikt, zoals hier is beschreven, ervoor zorgen dat de deelnemers tijdens deze stap worden nageleefd, zodat ze niet per ongeluk de alcohol op een moment dat ze zijn geïnstrueerd niet te consumeren. In verband met dit, is het essentieel dat de deelnemers zich niet bewust van het voornemen van de experimentator alcohol na het genereren van de verwachting van alcohol beloning achterwege te laten. Als dusdanig, gaat het protocol een noodzakelijke mate van misleiding. Na de nabespreking, zorgt u ervoor deelnemers weten dat zij niet het protocol met anderen moeten bespreken.

Terwijl er bewijs is dat de procedure krachtig herinneringen destabiliseert en is ontworpen om te maximaliseren van de waarschijnlijkheid van doen, is er momenteel geen onafhankelijke methode voor de beoordeling al of niet destabilisatie opgetreden. Dit is een beperking van alle geheugen destabilisatie beschreven procedures tot nu toe en als zodanig, null effecten van post destabilisatie interventies op de proef zijn moeilijk te interpreteren, kunnen zij als gevolg van de lage effectiviteit van de interventie of een gebrek aan voldoende MRMs in de eerste plaats te destabiliseren.

De opmerkelijke veralgemening van Ret + PE afhankelijke counterconditioning effecten op niet-opgeleide stimuli maakt deze aanpak zeer veelbelovend voor klinische uitvoering. Onze demonstratie van werkzaamheid is echter beperkt tot een experimentele (niet-klinische) setting met probleemdrinkers, die niet beschikken over een alcohol gebruik van wanorde.

Relatedly, hoewel de procedure gemakkelijk aan te passen is, het is onbekend of de RET + PE-procedure ook doeltreffend (in een gewijzigde vorm) in de destabiliserende MRMs in verschillende (illegale) stof met behulp van populaties. Wij geloven dat het zou minstens even effectief zijn, zoals alcohol MRMs dreigen te worden meer overlearned, robuust, en cross-contextuele dan MRMs voor de meeste illegale drugs. Dit moet nog worden gecontroleerd experimenteel echter, en het is onbekend hoe gevoelig de doeltreffendheid van de procedure is op variaties in aantal signalen gepresenteerd of hun exacte aard. We raden daarom experimenten met de procedure in verschillende drugsgebruikende populaties en ophalen van de verschillende signalen, evenals afstemming na destabilisatie interventies voor de beloning van de bevolking-specifieke maladaptations.

Om te gaan op de kwesties van de meting bovengenoemde - namelijk de afhankelijkheid van de werkzaamheid van de interventie na destabilisatie afleiden effectief geheugen destabilisatie - onafhankelijke maatregelen van destabilisatie nodig zijn. Wij zijn momenteel de ontwikkeling van electroencephalographic en psychofysiologische technieken voor het oplossen van dit probleem en stelt deze ter beschikking op verzoek wanneer voltooid.

Uitvoering over het aantal severities van probleem drinken is nodig om de klinische bruikbaarheid van deze techniek. Bovendien, klinisch gerichte studies zijn essentieel om te bepalen of deze procedure acceptabel voor behandeling asielzoekers zijn zal.

Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Alle auteurs hebben geen intellectuele, financiële of Biomedische conflicten van belang om te vermelden.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Dit werk werd in zijn geheel gefinancierd door een subsidie van de Britse Medical Research Council (verlenen van referentie: heer/M007006/1) toegekend aan Sunjeev Kamboj en Ravi Das. De verfijning van het geheugen ophalen procedure en sourcing van cue beelden werden uitgevoerd door Grace Gale. Wij wil Katie Walsh en Josie Hanniford bedanken voor de bijdragen in de loodsen van de procedure.

Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
Multipipette M4 x 1Eppendorf4982 000.012High-accuracy pipette for dosing Bitrex
Combitips advanced 0.2ml x 1000Eppendorf0030 089.413Syringe tip for use with Micropipette for dosing Bitrex
Simax 100ml measuring cylinderPhillip HarrisB8A73325Any suitable measuring cylinder may be used
Bitrex (2.5% w/v aqueaous Denatonium Benzoate solution)Mcfarlan SmithN/ABitter solution for counterconditioning drink UCSs
International Affective Picture System imagesInternational Affective Picture System (Lang et al, 2008)(http://csea.phhp.ufl.edu/media/iapsmessage.html)Upon request from Margaret Bradley 
Stimulus presentation monitor with 1024 x768 colour display minimumDell N/A
Eyelink 1000 Core SystemSR ResearchDesktop-type mountOther eye-tracking systems can be used
Experiment BuilderSR ResesarchN/AOther systems (Presentation/MATLAB/ePrime/Psychopy etc) can be used
DataViewerSR ResesarchN/AUse software as appropriate to eye tracker setup
SPSS 21.0 for WindowsIBMBase PackageUse any appopriate statistical software
Lion Alcometer 500Lion LaboratoriesN/AAny accurate alcohol breath testing device may be used
Terumo 5ml syringeMediSuppliesPMCO595Any 5ml syringe may be used
Mini Table Top ScaleOn BalanceMTT-200Any high-accuracy scales may be used
Non-alcoholic beerBavariaN/AAny brand non-acloholic beer may be used

References

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Retrograde amnesia produced by electroconvulsive shock after reactivation of a consolidated memory trace. Science. 160, 554-555 (1968).">Misanin, J. R., Miller, R. R., Lewis, D. J. Retrograde amnesia produced by electroconvulsive shock after reactivation of a consolidated memory trace. Science. 160, 554-555 (1968).
  2. Reconsolidation of memory after its reactivation. Behav Brain Res. 84, 241-246 (1997).">Przybyslawski, J., Sara, S. J. Reconsolidation of memory after its reactivation. Behav Brain Res. 84, 241-246 (1997).
  3. Fear memories require protein synthesis in the amygdala for reconsolidation after retrieval. Nature. 406, 722-726 (2000).">Nader, K., Schafe, G. E., Le Doux, J. E. Fear memories require protein synthesis in the amygdala for reconsolidation after retrieval. Nature. 406, 722-726 (2000).
  4. Human reconsolidation does not always occur when a memory is retrieved: the relevance of the reminder structure. Neurobiol Learn Mem. 91, 50-57 (2009).">Forcato, C., Argibay, P., Pedreira, M., Maldonado, H. Human reconsolidation does not always occur when a memory is retrieved: the relevance of the reminder structure. Neurobiol Learn Mem. 91, 50-57 (2009).
  5. Memory reconsolidation and extinction have distinct temporal and biochemical signatures. J Neurosci. 24, 4787-4795 (2004).">Suzuki, A., Josselyn, S. A., Frankland, P. W., Masushige, S., Silva, A. J., Kida, S. Memory reconsolidation and extinction have distinct temporal and biochemical signatures. J Neurosci. 24, 4787-4795 (2004).
  6. Double dissociation of the requirement for GluN2B-and GluN2A-containing NMDA receptors in the destabilization and restabilization of a reconsolidating memory. J Neurosci. 33, 1109-1115 (2013).">Milton, A. L., Merlo, E., Ratano, P., Gregory, B. L., Dumbreck, J. K., Everitt, B. J. Double dissociation of the requirement for GluN2B-and GluN2A-containing NMDA receptors in the destabilization and restabilization of a reconsolidating memory. J Neurosci. 33, 1109-1115 (2013).
  7. Synaptic protein degradation underlies destabilization of retrieved fear memory. Science. 319 (5867), (2008).">Lee, S. -H., Choi, J. -H., Lee, N., et al. Synaptic protein degradation underlies destabilization of retrieved fear memory. Science. 319 (5867), (2008).
  8. The role of metaplasticity mechanisms in regulating memory destabilization and reconsolidation. Neurosci Biobehav Rev. 36, 1667-1707 (2012).">Finnie, P. S., Nader, K. The role of metaplasticity mechanisms in regulating memory destabilization and reconsolidation. Neurosci Biobehav Rev. 36, 1667-1707 (2012).
  9. Reconsolidation: maintaining memory relevance. Trends Neurosci. 32, 413-420 (2009).">Lee, J. L. Reconsolidation: maintaining memory relevance. Trends Neurosci. 32, 413-420 (2009).
  10. Preventing the return of fear in humans using reconsolidation update mechanisms. Nature. 463, 49-53 (2009).">Schiller, D., Monfils, M. -H., Raio, C. M., Johnson, D. C., LeDoux, J. E., Phelps, E. A. Preventing the return of fear in humans using reconsolidation update mechanisms. Nature. 463, 49-53 (2009).
  11. Extinction training during the reconsolidation window prevents recovery of fear. J Vis Exp. (66), e3893(2012).">Schiller, D., Raio, C. M., Phelps, E. A. Extinction training during the reconsolidation window prevents recovery of fear. J Vis Exp. (66), e3893(2012).
  12. Chemical studies on memory fixation in goldfish. Brain Res. 1, 303-309 (1966).">Agranoff, B. W., Davis, R. E., Brink, J. J. Chemical studies on memory fixation in goldfish. Brain Res. 1, 303-309 (1966).
  13. Intra-amygdala and systemic antagonism of NMDA receptors prevents the reconsolidation of drug-associated memory and impairs subsequently both novel and previously acquired drug-seeking behaviors. J Neurosci. 28, 8230-8237 (2008).">Milton, A. L., Lee, J. L., Butler, V. J., Gardner, R., Everitt, B. J. Intra-amygdala and systemic antagonism of NMDA receptors prevents the reconsolidation of drug-associated memory and impairs subsequently both novel and previously acquired drug-seeking behaviors. J Neurosci. 28, 8230-8237 (2008).
  14. Reconsolidation of appetitive memories for both natural and drug reinforcement is dependent on β-adrenergic receptors. Learn Mem. 15, 88-92 (2008).">Milton, A. L., Lee, J. L., Everitt, B. J. Reconsolidation of appetitive memories for both natural and drug reinforcement is dependent on β-adrenergic receptors. Learn Mem. 15, 88-92 (2008).
  15. Beyond extinction: erasing human fear responses and preventing the return of fear. Nat Neurosci. 12, 256-258 (2009).">Kindt, M., Soeter, M., Vervliet, B. Beyond extinction: erasing human fear responses and preventing the return of fear. Nat Neurosci. 12, 256-258 (2009).
  16. An abrupt transformation of phobic behavior after a post-retrieval amnesic agent. Biol Psychiatr. 78, 880-886 (2015).">Soeter, M., Kindt, M. An abrupt transformation of phobic behavior after a post-retrieval amnesic agent. Biol Psychiatr. 78, 880-886 (2015).
  17. Addiction: a disease of learning and memory. Am J Psychiatry. 162, 1414-1422 (2005).">Hyman, S. E. Addiction: a disease of learning and memory. Am J Psychiatry. 162, 1414-1422 (2005).
  18. Neural mechanisms of addiction: the role of reward-related learning and memory. Ann Rev Neurosci. 29, 565-598 (2006).">Hyman, S. E., Malenka, R. C., Nestler, E. J. Neural mechanisms of addiction: the role of reward-related learning and memory. Ann Rev Neurosci. 29, 565-598 (2006).
  19. Learning to forget: manipulating extinction and reconsolidation processes to treat addiction. Psychopharmacology. 226, 659-672 (2013).">Torregrossa, M. M., Taylor, J. R. Learning to forget: manipulating extinction and reconsolidation processes to treat addiction. Psychopharmacology. 226, 659-672 (2013).
  20. Addiction: a drug-induced disorder of memory reconsolidation. Curr Opin Neurobiol. 23, 573-580 (2013).">Tronson, N. C., Taylor, J. R. Addiction: a drug-induced disorder of memory reconsolidation. Curr Opin Neurobiol. 23, 573-580 (2013).
  21. The persistence of maladaptive memory: addiction, drug memories and anti-relapse treatments. Neurosci Biobehav Rev. 36, 1119-1139 (2012).">Milton, A. L., Everitt, B. J. The persistence of maladaptive memory: addiction, drug memories and anti-relapse treatments. Neurosci Biobehav Rev. 36, 1119-1139 (2012).
  22. From prediction error to incentive salience: mesolimbic computation of reward motivation. Eur J Neurosci. 35, 1124-1143 (2012).">Berridge, K. C. From prediction error to incentive salience: mesolimbic computation of reward motivation. Eur J Neurosci. 35, 1124-1143 (2012).
  23. Attentional bias associated with alcohol cues: differences between heavy and occasional social drinkers. Psychopharmacology. 157, 67-74 (2001).">Townshend, J., Duka, T. Attentional bias associated with alcohol cues: differences between heavy and occasional social drinkers. Psychopharmacology. 157, 67-74 (2001).
  24. Neural substrates of conditioned-cued relapse to drug-seeking behavior. Pharmacol Biochem Behav. 71, 517-529 (2002).">See, R. E. Neural substrates of conditioned-cued relapse to drug-seeking behavior. Pharmacol Biochem Behav. 71, 517-529 (2002).
  25. Behavioral and Pharmacological Strategies for Weakening Maladaptive Reward Memories: A New Approach to Treating a Core Disease Mechanism in Tobacco Use Disorder. JAMA Psychiatry. 74, 209-211 (2017).">Kamboj, S. K., Das, R. K. Behavioral and Pharmacological Strategies for Weakening Maladaptive Reward Memories: A New Approach to Treating a Core Disease Mechanism in Tobacco Use Disorder. JAMA Psychiatry. 74, 209-211 (2017).
  26. A memory retrieval-extinction procedure to prevent drug craving and relapse. Science. 336, 241-245 (2012).">Xue, Y. -X., Luo, Y. -X., Wu, P., et al. A memory retrieval-extinction procedure to prevent drug craving and relapse. Science. 336, 241-245 (2012).
  27. A Brief Memory Updating Intervention Significantly Attenuates Smoking Behavior. JAMA Psychiatry. 74, 214-223 (2017).">Germeroth, L. J., Carpenter, M. J., Baker, N. L., Froeliger, B., LaRowe, S. D., Saladin, M. E. A Brief Memory Updating Intervention Significantly Attenuates Smoking Behavior. JAMA Psychiatry. 74, 214-223 (2017).
  28. Rewriting the valuation and salience of alcohol-related stimuli via memory reconsolidation. Translational Psychiatry. 5, e645(2015).">Das, R., Lawn, W., Kamboj, S. K. Rewriting the valuation and salience of alcohol-related stimuli via memory reconsolidation. Translational Psychiatry. 5, e645(2015).
  29. Counterconditioning During Reconsolidation Prevents Relapse of Cocaine Memories. Neuropsychopharmacology. 42, 716-726 (2016).">Goltseker, K., Bolotin, L., Barak, S. Counterconditioning During Reconsolidation Prevents Relapse of Cocaine Memories. Neuropsychopharmacology. 42, 716-726 (2016).
  30. Disrupting reconsolidation: pharmacological and behavioral manipulations. Learn Mem. 18, 357-366 (2011).">Soeter, M., Kindt, M. Disrupting reconsolidation: pharmacological and behavioral manipulations. Learn Mem. 18, 357-366 (2011).
  31. Reconsolidation in a human fear conditioning study: a test of extinction as updating mechanism. Biol Psychol. 92, 43-50 (2013).">Kindt, M., Soeter, M. Reconsolidation in a human fear conditioning study: a test of extinction as updating mechanism. Biol Psychol. 92, 43-50 (2013).
  32. Effects of recent exposure to a conditioned stimulus on extinction of Pavlovian fear conditioning. Learn Mem. 17, 512-521 (2010).">Chan, W. Y., Leung, H. T., Westbrook, R. F., McNally, G. P. Effects of recent exposure to a conditioned stimulus on extinction of Pavlovian fear conditioning. Learn Mem. 17, 512-521 (2010).
  33. Memory retrieval, extinction, and reinstatement of alcohol seeking. Neurobiol Learn Mem. 101, 26-32 (2013).">Millan, E. Z., Milligan-Saville, J., McNally, G. P. Memory retrieval, extinction, and reinstatement of alcohol seeking. Neurobiol Learn Mem. 101, 26-32 (2013).
  34. Preventing the return of fear using reconsolidation update mechanisms depends on the met-allele of the brain derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism. Int J Neuropsychoph. 19, pyv137(2015).">Asthana, M. K., Brunhuber, B., Mühlberger, A., Reif, A., Schneider, S., Herrmann, M. J. Preventing the return of fear using reconsolidation update mechanisms depends on the met-allele of the brain derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism. Int J Neuropsychoph. 19, pyv137(2015).
  35. Mismatch between what is expected and what actually occurs triggers memory reconsolidation or extinction. Learn Mem. 11, 579-585 (2004).">Pedreira, M. E., Pérez-Cuesta, L. M., Maldonado, H. Mismatch between what is expected and what actually occurs triggers memory reconsolidation or extinction. Learn Mem. 11, 579-585 (2004).
  36. Memory expression is independent of memory labilization/reconsolidation. Neurobiol Learn Mem. 106, 283-291 (2013).">Barreiro, K. A., Suárez, L. D., Lynch, V. M., Molina, V. A., Delorenzi, A. Memory expression is independent of memory labilization/reconsolidation. Neurobiol Learn Mem. 106, 283-291 (2013).
  37. Stability of recent and remote contextual fear memory. Learn Mem. 13, 451-457 (2006).">Frankland, P. W., Ding, H. -K., Takahashi, E., Suzuki, A., Kida, S., Silva, A. J. Stability of recent and remote contextual fear memory. Learn Mem. 13, 451-457 (2006).
  38. Reconsolidation of a morphine place preference: impact of the strength and age of memory on disruption by propranolol and midazolam. Behav Brain Res. 213, 201-207 (2010).">Robinson, M., Franklin, K. Reconsolidation of a morphine place preference: impact of the strength and age of memory on disruption by propranolol and midazolam. Behav Brain Res. 213, 201-207 (2010).
  39. The effect of propranolol and midazolam on the reconsolidation of a morphine place preference in chronically treated rats. Front Behav Neurosci. 5 (42), (2011).">Robinson, M. J., Armson, M., Franklin, K. B. The effect of propranolol and midazolam on the reconsolidation of a morphine place preference in chronically treated rats. Front Behav Neurosci. 5 (42), (2011).
  40. A mismatch-based model for memory reconsolidation and extinction in attractor networks. PloS One. 6, e23113(2011).">Osan, R., Tort, A. B., Amaral, O. B. A mismatch-based model for memory reconsolidation and extinction in attractor networks. PloS One. 6, e23113(2011).
  41. Retrieval per se is not sufficient to trigger reconsolidation of human fear memory. Neurobiol Learn Mem. 97, 338-345 (2012).">Sevenster, D., Beckers, T., Kindt, M. Retrieval per se is not sufficient to trigger reconsolidation of human fear memory. Neurobiol Learn Mem. 97, 338-345 (2012).
  42. Prediction error demarcates the transition from retrieval, to reconsolidation, to new learning. Learn Mem. 21, 580-584 (2014).">Sevenster, D., Beckers, T., Kindt, M. Prediction error demarcates the transition from retrieval, to reconsolidation, to new learning. Learn Mem. 21, 580-584 (2014).
  43. Different dimensions of the prediction error as a decisive factor for the triggering of the reconsolidation process. Neurobiol Learn Mem. 136, 210-219 (2016).">Santos, M. J., Cortasa, S., Fernández, R. S., Tano, M. C., Pedreira, M. E. Different dimensions of the prediction error as a decisive factor for the triggering of the reconsolidation process. Neurobiol Learn Mem. 136, 210-219 (2016).
  44. Temporal Difference Models and Reward-Related Learning in the Human Brain. Neuron. 38, 329-337 (2003).">Doherty, J. P., Dayan, P., Friston, K., Critchley, H., Dolan, R. J. Temporal Difference Models and Reward-Related Learning in the Human Brain. Neuron. 38, 329-337 (2003).
  45. Dopamine-dependent prediction errors underpin reward-seeking behaviour in humans. Nature. 442, 1042-1045 (2006).">Pessiglione, M., Seymour, B., Flandin, G., Dolan, R. J., Frith, C. D. Dopamine-dependent prediction errors underpin reward-seeking behaviour in humans. Nature. 442, 1042-1045 (2006).
  46. The effects of cognitive reappraisal following retrieval-procedures designed to destabilize alcohol memories in high-risk drinkers. Psychopharmacology. 233, 851-861 (2016).">Hon, T., Das, R. K., Kamboj, S. K. The effects of cognitive reappraisal following retrieval-procedures designed to destabilize alcohol memories in high-risk drinkers. Psychopharmacology. 233, 851-861 (2016).
  47. The R book. , John Wiley Sons. (2012).">Crawley, M. J. The R book. , John Wiley Sons. (2012).
  48. https://www.random.org/ (2017).">Random.org. True Random Number Service. , Available from: https://www.random.org/ (2017).
  49. Development of the alcohol-use disorders identification test (audit) - who collaborative project on early detection of persons with harmful alcohol-consumption. Addiction. 88, 791-804 (1993).">Saunders, J. B., Aasland, O. G., Babor, T. F., Delafuente, J. R., Grant, M. Development of the alcohol-use disorders identification test (audit) - who collaborative project on early detection of persons with harmful alcohol-consumption. Addiction. 88, 791-804 (1993).
  50. Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders (SCID-I), Clinician Version, Administration Booklet. , American Psychiatric Pub. (2012).">First, M. B., Spitzer, R. L., Gibbon, M., Williams, J. B. Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders (SCID-I), Clinician Version, Administration Booklet. , American Psychiatric Pub. (2012).
  51. Alcohol craving questionnaire: ACQ-Now: background and administration manual. Baltimore: NIDA Addiction Research Centre. , (1994).">Singleton, E., Henningfield, J., Tiffany, S. Alcohol craving questionnaire: ACQ-Now: background and administration manual. Baltimore: NIDA Addiction Research Centre. , (1994).
  52. Measuring Alcohol Consumption: Psychosocial and Biological Methods. Allen, J., Litten, R. Z. , Humana Press. Totowa, NJ. 41-72 (1992).">Sobell, L. C., Sobell, M. B. Timeline Follow-back: A technique for assessing self-reported ethanol consumption. Measuring Alcohol Consumption: Psychosocial and Biological Methods. Allen, J., Litten, R. Z. , Humana Press. Totowa, NJ. 41-72 (1992).
  53. Assessing drinkers' motivation for change: the Stages of Change Readiness and Treatment Eagerness Scale (SOCRATES). Psychol Addict Behav. 10, 81-89 (1996).">Miller, W. R., Tonigan, J. S. Assessing drinkers' motivation for change: the Stages of Change Readiness and Treatment Eagerness Scale (SOCRATES). Psychol Addict Behav. 10, 81-89 (1996).
  54. The Disgust Propensity and Sensitivity Scale-Revised: Psychometric properties and specificity in relation to anxiety disorder symptoms. J Anxiety Disord. 21, 918-930 (2007).">Olatunji, B. O., Cisler, J. M., Deacon, B. J., Connolly, K., Lohr, J. M. The Disgust Propensity and Sensitivity Scale-Revised: Psychometric properties and specificity in relation to anxiety disorder symptoms. J Anxiety Disord. 21, 918-930 (2007).
  55. The negative alcohol expectancy questionnaire. J Ass Nurses Subst Abuse. 12 (17), (1993).">McMahon, J., Jones, B. The negative alcohol expectancy questionnaire. J Ass Nurses Subst Abuse. 12 (17), (1993).
  56. The Rivermead behavioural memory test. , Thames Valley Test Company. (1991).">Wilson, B. A., Cockburn, J., Baddeley, A. D. The Rivermead behavioural memory test. , Thames Valley Test Company. (1991).
  57. Wechsler adult intelligence scale-Fourth Edition.(WAIS-IV). , NCS Pearson. San Antonio, TX. (2008).">Wechsler, D. Wechsler adult intelligence scale-Fourth Edition.(WAIS-IV). , NCS Pearson. San Antonio, TX. (2008).
  58. Differential behavioral effects in frontal lobe disease. Neuropsychologia. 6, 53-60 (1968).">Benton, A. L. Differential behavioral effects in frontal lobe disease. Neuropsychologia. 6, 53-60 (1968).
  59. Discovering statistics using IBM SPSS statistics. , (2013).">Field, A. Discovering statistics using IBM SPSS statistics. , (2013).
  60. Updating memories-the role of prediction errors in memory reconsolidation. Behav Brain Res. 278, 375-384 (2015).">Exton-McGuinness, M. T., Lee, J. L., Reichelt, A. C. Updating memories-the role of prediction errors in memory reconsolidation. Behav Brain Res. 278, 375-384 (2015).

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Tags

Prediction ErrorMemory RetrievalMaladaptive Reward MemoriesAlcohol CuesCounterconditioning ProcedureDenatonium BenzoateHazardous DrinkersMemory DestabilizationReconsolidation WindowGustatory Disgust

Related Articles