Een gewijzigde Steglich verestering reactie werd gebruikt voor het synthetiseren van een kleine bibliotheek met ester derivaten met primaire en secundaire alcoholen. De methode maakt gebruik van een niet-gehalogeneerde en groener oplosmiddel, acetonitrile en kunt product isolatie in hoge opbrengsten zonder de noodzaak voor de chromatografische zuivering.
Een abonnement op JoVE is vereist om deze inhoud te bekijken. Log in of start vandaag met uw gratis proefperiode.
Methodenartikel
Synthese van Esters Via een groener Steglich verestering in acetonitril
In dit artikel
Samenvatting
Samenvatting
De Steglich verestering is een veel gebruikte reactie voor de synthese van esters van carbonzuren en alcoholen. Terwijl efficiënte en milde, is de reactie vaak uitgevoerd met behulp van gechloreerde of amide oplosmiddel systemen, die gevaar voor de menselijke gezondheid en het milieu opleveren. Onze methodologie maakt gebruik van acetonitril een groenere en minder gevaarlijke oplosmiddelen systeem. Dit protocol vertoont tarieven en opbrengsten die vergelijkbaar met traditionele oplosmiddel systemen zijn en maakt gebruik van een extractie en wassen volgorde die de noodzaak voor de zuivering van het product van de ester via kolom-chromatografie elimineert. Deze algemene methode kan worden gebruikt om alleen een verscheidenheid van carbonzuren met 1° en 2° alifatische alcoholen, benzylische en allylische alcoholen en fenolen te verkrijgen pure esters in hoge opbrengsten. Het doel van het protocol hier gedetailleerde is bedoeld als een groener alternatief voor een gemeenschappelijke verestering reactie, die nuttig zijn voor de synthese van ester in zowel academische als industriële toepassingen dienen kan.
Inleiding
Ester verbindingen worden veel gebruikt voor toepassingen zoals smaak stoffen, geneesmiddelen, cosmetica en materialen. Het gebruik van carbodiimide koppeling reagentia is gebruikte om de vorming van een ester van een carbonzuur en een alcohol-1. Bijvoorbeeld, in de Steglich verestering, dicyclohexylcarbodiimide (DCC) is gereageerd met een carbonzuur in aanwezigheid van 4-dimethylaminopyridine (DMAP) vormen een geactiveerde zure derivaat, over het algemeen in een gechloreerde oplosmiddelen systeem of dimethylformamide (DMF)2,3,4. De geactiveerde zure afgeleide ondergaat vervolgens een nucleofiele acylsubstitutie met een alcohol om te vormen van de ester-product, dat gewoonlijk wordt gezuiverd via chromatografie. De Steglich verestering kan milde koppeling van grote, complexe carbonzuren en alcoholen, met inbegrip van sterically gehinderd secundaire en tertiaire alcoholen2,5,6. Het doel van dit werk is het wijzigen van de standaard Steglich verestering protocol om te zorgen voor een groenere synthetische optie voor deze gemeenschappelijke verestering reactie.
Een belangrijk aspect in het ontwerp van nieuwe synthetische methode is te streven naar het minimaliseren van het gebruik en de vorming van gevaarlijke stoffen. De twaalf beginselen van groene chemie7 kan worden gebruikt om een richtsnoer voor het maken van veiligere syntheses. Sommigen hiervan omvatten de preventie van afvalproductie (beginsel 1) en het gebruik van veiliger oplosmiddelen (principe 5). In het bijzonder rekening oplosmiddelen voor 80-90% van de niet-waterige massa van de materialen in farmaceutische productie8. Dus, een protocol voor het gebruik van een minder gevaarlijke oplosmiddel wijzigen kunt maken een grote impact op de groenheid van een organische reactie.
Steglich verestering reacties vaak gebruiken watervrij gechloreerde oplosmiddelen systemen of DMF; echter, deze oplosmiddelen zijn van belang voor zowel het milieu en de gezondheid van de mens. Dichloormethaan (CH2Cl2) en chloroform (CHCl3) zijn waarschijnlijk menselijke carcinogenen, en DMF heeft voortplantingstoxiciteit zorgen9. Daarnaast is CH2Cl2 die de ozonlaag afbreken van10. Dus zou een minder gevaarlijk oplosmiddel voor de Steglich verestering van groot nut. Hoewel er niet nog groene vervangingen voor polaire Aprotisch oplosmiddelen, wordt acetonitril aanbevolen als een groener vervanging voor CH2Cl2, CHCl3en DMF9. Acetonitril is momenteel geproduceerd als bijproduct bij de vervaardiging van acrylonitril; echter, een groene synthese van acetonitril uit biomassa op een academische schaal is gerapporteerde11, en mogelijkheden voor het hergebruik en de terugwinning van afvalstromen worden onderzocht12. Acetonitril is eerder gebruikt als een groener oplosmiddel alternatief voor carbodiimide koppeling reacties in solid-phase peptide synthese te vormen van de amide verbanden13. Het gebruik van acetonitril als een oplosmiddel systeem voor Steglich esterifications is aangetoond dat14,15,16,17,18,19, 20,21; echter, deze methoden zijn niet gericht op het groene aspect van het oplosmiddel en ook gebruikmaken van extra reiniging via kolom-chromatografie.
Ook het verminderen van de behoefte voor kolom-chromatografie als een zuivering minimaliseert gevaarlijke oplosmiddelen afvalstoffen8. Naast het gebruik van een minder gevaarlijke reactie oplosmiddel, kan de methodologie het isolement van zeer zuiver product zonder de noodzaak voor chromatografie. De traditioneel gebruikte dicyclohexylcarbodiimide (DCC) koppeling reagens is gesubstitueerd met 1-ethyl - 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC). De fundamentele amine functionele groep op dit reagens maakt de reactie bijproducten en eventuele resterende reagentia worden verwijderd via zure en fundamentele wassen stappen.
Het protocol hierin gepresenteerd kan worden gebruikt met een verscheidenheid van zuur en alcohol partners (Figuur 1). Het werd gebruikt voor het synthetiseren van een kleine bibliotheek met cinnamyl ester derivaten met behulp van primaire, secundaire, benzyl en allyl alcoholen en fenolen22. Bovendien, de snelheid van de reactie van de verestering in acetonitril vergelijkbaar is met die in het gechloreerde en DMF oplosmiddel systemen, zonder een noodzaak om te drogen of de acetonitril voorafgaand aan de reactie22destilleren. Esters gesynthetiseerd uit tertiaire alcoholen niet zijn geïsoleerd, dat is momenteel een beperking van de methodologie ten opzichte van de traditionele Steglich verestering in gechloreerde oplosmiddelen23. Daarnaast kunnen andere zuur-labiele groepen worden beïnvloed door de zure wassen stappen, waardoor potentieel kolom-chromatografie voor zuivering na acetonitril verwijdering. Ondanks deze beperkingen is de reactie een facile en algemene methode voor de synthese van esters in hoge opbrengsten met behulp van een scala aan zowel alcohol en carbonzuur componenten. Het gebruik van een groener oplosmiddel systeem en de hoge zuiverheid zonder de noodzaak voor chromatografie stappen maken dit protocol een aantrekkelijk alternatief voor een traditionele Steglich verestering.
Figuur 1. Algemene reactie regeling. De algemene regeling voor de reactie omvat de koppeling van een carbonzuur en een alcohol, die wordt bevorderd met behulp van een carbodiimide koppeling reagens (1-ethyl - 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, of EDC) en 4-dimethylaminopyridine ( DMAP) in acetonitril. Om aan te tonen de reactie-breedte, werden esters gevormd met behulp van verschillende zuren (1-5) met een primaire (6) of een middelbare (7) alcohol. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Protocol
Let op: Raadpleeg Safety Data Sheets (SDSs) voorafgaand aan het gebruik van de chemische stoffen in deze procedure. Gebruik passende persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM) met inbegrip van splash goggles, laboratoriumjas, en nitril of butyl handschoenen als veel van de reagentia en de oplosmiddelen zijn corrosief of ontvlambaar. Uitvoeren van alle reacties in een zuurkast. Het is onnodig om droge glaswerk of gebruik van een stikstof atmosfeer voor dit protocol.
1. Carbodiimide koppeling reactie voor primaire alcoholen
- Combineren in een 50 mL ronde onderkant kolf, (E)-kaneelzuur (151 mg, 1,02 mmol, 1.2 equiv), DMAP (312 mg, 2.55 mmol, 3 equiv) en EDC (244 mg, 1,28 mmol, 1.5 equiv). Acetonitril (15 mL) en 3-methoxybenzyl alcohol (98 μL, 0,85 mmol, 1 equiv) toevoegen aan het mengsel samen met een roer-bar.
Let op: Acetonitril is een ontvlambare oplosmiddelen. - Klem de kolf in een waterbad van 40 ° C en roer de reactie.
Opmerking: Als de reactie een aromatische alcohol omvat, controleren de reactie voor het verlies van de alcohol via dunne-laag chromatografie (TLC) met behulp van 1:3 ethylacetaat/hexaan. De reactie is voltooid wanneer de alcohol plek niet meer zichtbaar op de TLC-plaat door bestraling met een UV-lamp is.
2. extractie Workup
- Zodra de reactie voltooid is zoals aangegeven door TLC of na 45 min, verwijder de acetonitril onder verminderde druk met behulp van een roterende verdamper te verkrijgen van een ruwe solid.
Opmerking: Raadpleeg aanvullende informatiebronnen voor de informatie over het gebruik van een roterende verdamper24,25. - Voeg aan het residu, diethylether (20 mL) en 1 M HCl (20 mL). Swirl de kolf om los het residu op in het oplosmiddel lagen.
Let op: diethylether is een ontvlambare oplosmiddelen.
Opmerking: Als u wilt verlagen het oplosmiddel gevaar, ethylacetaat kan worden gebruikt in plaats van de diethylether; Er is echter een groter potentieel om de vorming van de emulsie tijdens de extractie en wassen stappen. - Giet de oplossing in een separatory trechter. Spoel de verdampende kolf met extra diethylether (5 mL) en de spoelen aan de separatory trechter toevoegen.
- Voorzichtig schudden de separatory trechter om uit te pakken van het product in de ether laag, periodiek ontluchting. Toestaan dat de lagen om te scheiden, en verwijder vervolgens de waterige laag met zuig het uit vanaf de onderkant van de trechter in een conische kolf of bekerglas.
Opmerking: Raadpleeg aanvullende informatiebronnen voor de informatie over extracties en het gebruik van een separatory trechter24,25.
3. wassen Procedure
- Aan de organische laag blijft in de trechter van de separatory, voeg 1 M HCl (20 mL) en zachtjes schudden de separatory kolf regelmatig ontluchting. Toestaan dat de lagen om te scheiden, en verwijder vervolgens de waterige laag met zuig het uit vanaf de onderkant van de trechter in een conische kolf of bekerglas.
- Herhaal de procedure wassen met verzadigde natriumbicarbonaat oplossing (2 x 20 mL) en vervolgens met verzadigde natriumchloride-oplossing (20 mL).
- Giet de organische laag uit vanaf de bovenkant van de separatory trechter in een conische kolf van schoon, droog de laag met magnesiumsulfaat, en zwaartekracht Filtreer de oplossing door middel van filtreerpapier in een maatkolf van gegroepeerde verdamping.
Opmerking: Zie aanvullende bronnen voor informatie over extracties en het gebruik van magnesium-sulfaat als een droogrek agent24,25. - Verwijder het oplosmiddel diethylether onder verminderde druk met behulp van een rotatieverdamper.
- Het analyseren van een monster van het product met 1H en 13C-NMR-spectroscopie in CDCl3 en door massaspectrometrie.
Opmerking: Raadpleeg aanvullende informatiebronnen voor de informatie over de bereiding van de monsters voor de NMR analyse24,25.
4. Carbodiimide koppeling reactie voor secundaire en elektron-deficiente alcoholen
- Combineren in een 50 mL ronde onderkant kolf, (E)-kaneelzuur (151 mg, 1,02 mmol, 1.2 equiv), DMAP (312 mg, 2.55 mmol, 3 equiv) en EDC (244 mg, 1,28 mmol, 1.5 equiv). Acetonitril (15 mL) en diphenylmethanol (0,85 mmol, 157 mg, 1 equiv) toevoegen aan het mengsel samen met een roer-bar.
Let op: Acetonitril is een ontvlambare oplosmiddelen. - Klem de kolf en roer de reactie bij kamertemperatuur voor 24 h. invoegen een condensor lucht in de hals van de kolf verdampend oplosmiddel minimaliseren.
- Volg de workup extractie en wassen van de procedure die wordt beschreven in de stappen 2 en 3 hierboven.
5. Carbodiimide koppeling reactie voor lange-keten of hydrofobe carbonzuren
- In een 50 mL ronde onderkant kolf, combineren Decaanzuur (0,85 mmol, 146 mg, 1 equiv), DMAP (312 mg, 2.55 mmol, 3 equiv) en EDC (244 mg, 1,28 mmol, 1.5 equiv). Acetonitril (15 mL) en diphenylmethanol (0,85 mmol, 157 mg, 1 equiv) toevoegen aan het mengsel samen met een roer-bar.
Let op: Acetonitril is een ontvlambare oplosmiddelen. - Klem de kolf en roer de reactie bij kamertemperatuur voor 24 h. invoegen een condensor lucht in de hals van de kolf verdampend oplosmiddel minimaliseren. Als een primaire alcohol wordt gebruikt, roer de reactie in een waterbad bij 40 ° C gedurende 1 uur.
- Volg de workup extractie en wassen van de procedure die wordt beschreven in de stappen 2 en 3 hierboven.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Resultaten
Met behulp van de gewijzigde Steglich verestering in acetonitril, gevolgd door een zuur-base extractie-workup, is 3-methoxybenzyl-CINNAMAAT (8) verkregen als een lichtgeel-olie (205 mg, 90% rendement) zonder naar de nood voor kolom-chromatografie. 1 H en 13C-NMR-spectra worden weergegeven in Figuur 2 om te bevestigen de structuur en om aan te geven van de zuiverheid.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Discussie
De hier voorgestelde methodologie werd ontwikkeld om het minimaliseren van de risico's van oplosmiddel gekoppeld aan een traditionele Steglich verestering met behulp van een groener oplosmiddel systeem en door het verminderen van de noodzaak voor kolom-chromatografie8,9. Vergelijkbare reactie opbrengst en tarieven kunnen worden bereikt met het gebruik van acetonitril in plaats van droge gechloreerde oplosmiddelen of DMF22.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Openbaarmakingen
De auteurs hebben niets te onthullen.
Dankbetuigingen
Dit onderzoek werd gesteund door Siena College en het centrum voor Undergraduate Research en creatieve activiteit. Wij danken Dr. Thomas Hughes en Dr. Kristopher Kolonko voor nuttige gesprekken, Ms. Allycia Barbera voor vroeg stadium werken deze methodologie, en de Siena College Stewart's geavanceerde instrumentatie en Technology (SAInT) Center voor instrumentatie resources.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Materialen
| Naam | Bedrijf | Catalogusnummer | Opmerkingen |
|---|---|---|---|
| trans -cinnaminezuur | Acros Organics | 158571000 | |
| boterzuur | Sigma-Aldrich | B103500 | Let op: corrosief |
| hexaanzuur | Sigma-Aldrich | 153745-100G | Let op: corrosief |
| decaanzuur | Sigma-Aldrich | 21409-5G | Let op: corrosief |
| fenylacetazuur | Sigma-Aldrich | P16621-5G | |
| 3-methoxybenzylalcohol | Sigma-Aldrich | M11006-25G | |
| difenylmethanol | Acros Organics | 105391000 | Benzhydrol |
| chloroform-d | Acros Organics | 166260250 | 99,8% met 1% v/v tetramethylsilaan, Let op: giftig |
| hexaan | BDH Chemicals | BDH1129-4LP | Let op: ontvlambaar |
| ethylacetaat | Sigma-Aldrich | 650528 | Let op: ontvlambaar |
| di-ethylether | Fisher Scientific | E138-500 | Let op: ontvlambaar |
| acetonitril | Fisher Scientific | A21-1 | ACS gecertificeerd, >99,5%, Let op: ontvlambaar |
| 4-dimethylaminopyridine | Acros Organics | 148270250 | Let op: giftig |
| magnesiumsulfaat | Fisher Scientific | M65-3 | |
| zoutzuur, 1 M | Fisher Scientific | S848-4 | Let op: corrosief |
| natriumchloride | BDH Chemicals | BDH8014 | |
| natriumbicarbonaat | Fisher Scientific | S25533B | |
| 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidehydrochloride | Chem-Impex | 00050 | Let op: irriterend voor de huid en de ogen |
| dunlaagchromatografieplaten | EMD Millipore | 1055540001 | platen met aluminium achterkant |
| Opmerking: Alle commercieel verkrijgbare reagentia en oplosmiddelen werden gebruikt zoals ontvangen zonder verdere zuivering. |
Referenties
- Williams, A., Ibrahim, I. T. Carbodiimide chemistry: recent advances. Chemical Reviews. 81 (6), 589-636 (1981).
- Höfle, G., Steglich, W., Vorbrüggen, H. 4-Dialkylaminopyridines as Highly Active Acylation Catalysts. [New synthetic method (25)]. Angewandte Chemie International Edition in English. 17 (8), 569-583 (1978).
- Neises, B., Steglich, W. Simple Method for the Esterification of Carboxylic Acids. Angewandte Chemie International Edition in English. 17 (7), 522-524 (1978).
- Tsvetkova, B., Tencheva, J., Peikov, P. Esterification of 7-theophyllineacetic acid with diethylene glycol monomethyl ether. Acta pharmaceutica. 56 (2), Zagreb, Croatia. 251-257 (2006).
- Tsakos, M., Schaffert, E. S., Clement, L. L., Villadsen, N. L., Poulsen, T. B. Ester coupling reactions - an enduring challenge in the chemical synthesis of bioactive natural products. Natural Product Reports. 32 (4), (2015).
- Morales-Serna, J., et al. Using Benzotriazole Esters as a Strategy in the Esterification of Tertiary Alcohols. Synthesis. 2010 (24), 4261-4267 (2010).
- Anastas, P., Eghbali, N. Green Chemistry: Principles and Practice. Chemical Society Reviews. 39 (1), 301-312 (2010).
- Constable, D. J. C., Jimenez-Gonzalez, C., Henderson, R. K. Perspective on solvent use in the pharmaceutical industry. Organic Process Research and Development. 11 (1), 133-137 (2007).
- Byrne, F. P., et al. Tools and techniques for solvent selection: green solvent selection guides. Sustainable Chemical Processes. 4 (1), 7(2016).
- Hossaini, R., Chipperfield, M. P., Montzka, S. A., Rap, A., Dhomse, S., Feng, W. Efficiency of short-lived halogens at influencing climate through depletion of stratospheric ozone. Nature Geoscience. 8 (3), (2015).
- Corker, E. C., Mentzel, U. V., Mielby, J., Riisager, A., Fehrmann, R. An alternative pathway for production of acetonitrile: ruthenium catalysed aerobic dehydrogenation of ethylamine. Green Chemistry. 15 (4), 928-933 (2013).
- McConvey, I. F., Woods, D., Lewis, M., Gan, Q., Nancarrow, P. The Importance of Acetonitrile in the Pharmaceutical Industry and Opportunities for its Recovery from Waste. Organic Process Research & Development. 16 (4), 612-624 (2012).
- Jad, Y. E., et al. Peptide synthesis beyond DMF: THF and ACN as excellent and friendlier alternatives. Organic & Biomolecular Chemistry. 13 (8), 2393-2398 (2015).
- Williams, J., et al. Quantitative method for the profiling of the endocannabinoid metabolome by LC-atmospheric pressure chemical ionization-MS. Analytical Chemistry. 79 (15), 5582-5593 (2007).
- Benmansour, F., et al. Discovery of novel dengue virus NS5 methyltransferase non-nucleoside inhibitors by fragment-based drug design. European Journal of Medicinal Chemistry. 125, 865-880 (2017).
- Maier, W., Corrie, J. E. T., Papageorgiou, G., Laube, B., Grewer, C. Comparative analysis of inhibitory effects of caged ligands for the NMDA receptor. Journal of Neuroscience Methods. 142 (1), 1-9 (2005).
- Schwartz, E., et al. Water soluble azido polyisocyanopeptides as functional β-sheet mimics. Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry. 47 (16), 4150-4164 (2009).
- Hangauer, M. J., Bertozzi, C. R. A FRET-Based Fluorogenic Phosphine for Live-Cell Imaging with the Staudinger Ligation. Angewandte Chemie International Edition. 47 (13), 2394-2397 (2008).
- Hsieh, P. -W., Chen, W. -Y., Aljuffali, I., Chen, C. -C., Fang, J. -Y. Co-Drug Strategy for Promoting Skin Targeting and Minimizing the Transdermal Diffusion of Hydroquinone and Tranexamic Acid. Current Medicinal Chemistry. 20 (32), 4080-4092 (2013).
- Moretto, A., et al. A Rigid Helical Peptide Axle for a [2]Rotaxane Molecular Machine. Angewandte Chemie International Edition. 48 (47), 8986-8989 (2009).
- Hanessian, S., McNaughton-Smith, G. A versatile synthesis of a β-turn peptidomimetic scaffold: An approach towards a designed model antagonist of the tachykinin NK-2 receptor. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 6 (13), 1567-1572 (1996).
- Lutjen, A. B., Quirk, M. A., Barbera, A. M., Kolonko, E. M. Synthesis of (E)-cinnamyl ester derivatives via a greener Steglich esterification (In Press). Bioorganic & Medicinal Chemistry. , (2018).
- Wang, Z. Steglich Esterification. Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents. , John Wiley & Sons, Inc. Hoboken, NJ, USA. (2010).
- Padias, A. B. Making the Connections: A How-To Guide for Organic Chemistry Lab Techniques. , Hayden McNeil. Plymouth, MI. (2011).
- Zubrick, J. W. The Organic Chem Lab Survival Manual: A Student's Guide to Techniques. , 10th edition, John Wiley & Sons. (2015).
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Herprints en machtigingen
