Methodenartikel

Efficiënte bouw van steigers van de Drug-achtige Bispirocyclic Via Organocatalytic Cycloaddities van α-Imino γ-lactonen en Alkylidene Pyrazolones

DOI:

10.3791/59155

⸱

7 februari 2019

 ,  ,  , 
1School of Basic Medical Sciences, Lanzhou University, 2School of Pharmaceutical Sciences, Sun Yat-sen University

In dit artikel

Samenvatting

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Enantiomerically verrijkt bispiro [γ-butyrolacton-pyrrolidin-4, 4'-pyrazolon] skeletten zijn asymmetrisch gesynthetiseerd door een reactie van de 1,3-Dipolaire cycloadditie eenvoudige organocatalytic.

Samenvatting

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Bispirocyclic steigers zijn één van de belangrijke structurele subeenheden in veel natuurlijke producten die divers en aantrekkelijk biologische activiteit vertonen. Onlangs hebben we een strategie voor efficiënt organocatalytic, die facile toegang tot een aantal skeletten enantiomerically verrijkt bispiro [γ-butyrolacton-pyrrolidin-4, 4'-pyrazolon biedt]. In deze paper tonen we een gedetailleerd protocol voor de asymmetrische synthese van drug-achtige bispirocyclic verbindingen met twee centra van de koolstof van de spirocyclic via een organocatyltic-1,3-Dipolaire cycloadditie reactie. Spirocyclization synthons α-imino γ-lactonen en alkylidene pyrazolones bereid zijn eerst, die vervolgens worden onderworpen aan een cycloadditie reactie in de aanwezigheid van een bifunctionele squaramide organocatalyst veroorloven de gewenste bispirocycles in hoog rendement en uitstekende stereoselectivities. Chirale krachtige vloeibare chromatografie (HPLC) wordt uitgevoerd om te bepalen van de Enantiomere zuiverheid van de producten, en de waarde van de d.r. is onderzocht door proton nucleaire magnetische resonantie (1H NMR). De absolute configuratie van het product wordt toegewezen volgens een X-ray kristallografische analyse. Deze synthetische strategie mogelijk wetenschappers te bereiden een verscheidenheid van bispirocyclic steigers in hoge opbrengsten en uitstekende diastero- en enantioselectivities.

Inleiding

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Chirale spirocyclic verbindingen gevonden overwegend in natuurlijke producten, chirale ligand en organometaal complexen opgedoken als aantrekkelijke synthetische doelen vanwege hun structurele complexiteit en de biologische activiteit1,2, 3. Specifiek, zijn bispirocyclic steigers, gekenmerkt door drie ringen met twee stijve spirocenters, structurele subeenheden in veel natuurlijke producten met belangrijke biologische activiteit4,5. Bijgevolg, de bouw van verbindingen met stereocontrolled, optisch zuivere bispirocyclic skeletten heeft gewezen groot in de afgelopen decennia. Een groot aantal spirocyclic verbindingen en derivaten daarvan, en hebben met succes zijn gesynthetiseerd door organometaal benaderingen en organocatalytic benaderingen, bijvoorbeeld asymmetrische cycloaddities zoals 1,3-dipolaire cycloaddities en Diels-Alder Reacties6,7,8. Deze moleculen zijn echter meestal monospirocyclic structuren, terwijl bispirocyclic structuren zijn minder gemeld op en beperkt tot de bouw van indool gebaseerde bispirocycles.

Met het oog op een meer structureel diverse bispirocyclic verbindingen, is de veelzijdigheid van cycloadditie synthons voor de asymmetrische bouw van spirocyclic centra onderzocht9,10,11. Vooral met bifunctionele squaramide zijn, azomethine ylide12,13,14, zoals α-imino γ-lactonen, en dipolarophiles, zoals alkylidene pyrazolones15,16 ,17, kunnen ondergaan een eenvoudige 1,3-Dipolaire cycloadditie voor de bouw van bispirocyclic skeletten met meerdere stereocenters, waardoor ze de perfecte spirocyclization synthons (Figuur 1). Na de optimalisatie van de structuur van organocatalyst en reactie oplosmiddel, dit proces cycloadditie efficiënt het gewenste product met hoge opbrengsten en uitstekende enantio- en diastereoselectivity biedt. Bovendien, deze reactie vertoont een relatief hoge structurele tolerantie op een brede scope van cycloadditie synthons met diverse functionele groepen18. Deze nieuwe methode biedt een efficiënte toegang tot een scala aan zeer matiemaatschappij drug-achtige verbindingen met twee quaternaire spirocenters via een eenvoudige organocatalytic cycloadditie, stralend lichten op de toepassing ervan in de structuurfondsen diversiteit-georiënteerde synthese van deze intrigerende klasse van verbindingen.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Let op: Raadpleeg alle relevante veiligheidsinformatiebladen (MSDS) vóór gebruik. Chemicaliën en oplosmiddelen gebruikt waren van reagens rang en werden gebruikt zonder verdere zuivering. Alle reacties met lucht of vocht-gevoelige reagentia of tussenproducten werden uitgevoerd onder een atmosfeer van argon.

1. bereiding van α-Arylidiene Pyrazolinone soorten

  1. Voorbereiding van pyrazolones
    1. 40 mL ijsazijn aan een rondbodemkolf van 250 mL van een gegradueerde cilinder bij kamertemperatuur toevoegen. Roer de oplossing tijdens het toevoegen van hydrazine (1 equivalent, 1.58 mol/L) en methyl acetoacetaat (1 equivalent, 1.58 mol/L). Rusten de kolf met een terugvloeikoeler.
      Opmerking: Deze concentratie wordt gebruikt omdat een lagere concentratie tot een tragere reactiesnelheid leidt.
    2. Verwarm de inhoud van reactiekolf tot 120 ° C in een oliebad tijdens het roeren gedurende 3 uur. Verwijder na afkoeling de reactiekolf tot omgevingstemperatuur, de magnetische roer bar, met behulp van een roer bar retriever. Concentreren het reactiemengsel, met behulp van een rotatieverdamper bij 60 ° C. Vermijd morsen het reactiemengsel vanwege negatieve druk.
    3. Voeg 20 mL gedeïoniseerd water toe aan de reactiekolf en breng de oplossing kwantitatief over in een separatory trechter. Pak de waterige laag 3 x met ethylacetaat (30 mL). Combineer de organische lagen in de trechter van de separatory en was ze 2 x met pekel (50 mL).
    4. Droog de gecombineerde organische lagen over watervrij natriumsulfaat voor 1 h en verwijder vervolgens de natriumsulfaat door zwaartekracht filtratie.
    5. Verwijder het oplosmiddel op een rotatieverdamper bij verlaagde druk en bij 35 ° C.
    6. Na het verwijderen van alle het oplosmiddel, de pyrazolon soort van toepassing bij het uitvoeren van punt 4.
  2. Voorbereiding van Α-Arylidiene Pyrazolinones
    1. Pyrazolon (1-equivalent, 0.49 mol/L), benzaldehyde (1 equivalent, 0.49 mol/L), magnesiumoxide (0,5 g, 0.6 equivalent) en een magnetische roer-bar in een oven gedroogd 100 mL-Rondbodemkolf onder N2 sfeer toevoegen.
    2. Watervrij acetonitril (40 mL) toevoegen aan de inhoud van reactiekolf, met behulp van een luchtdichte spuit, en vervolgens rusten de kolf met een terugvloeikoeler. Verwarm de inhoud van reactiekolf tot 120 ° C in een oliebad al roerend voor 12u.
    3. De voortgang van de reactie van Dunnelaagchromatografie (TLC), met behulp van aardolie ether: ethylacetaat (2:1 [v/v], retentie factor Rf = 0.86) als een eluens.
    4. Koel na de volledige consumptie van pyrazolon, de inhoud van reactiekolf tot kamertemperatuur. Filter van de magnesium oxide via een Celite stekker.
    5. Verwijderen van de overtollige acetonitril met behulp van een rotatieverdamper onder verlaagde druk en bij 35 ° C. Het residu zuiveren door kolom-chromatografie op silica gel eluerende met aardolie ether: ethylacetaat (10:1 tot en met 8:1 [v/v]) om het ruwe product.
    6. Het ruwe product toevoegen in een 100 mL conische kolf uitgerust met een magnetische roer bar en voeg vervolgens een minimumgrootte voor het volume van 95% ethanol. Plaats de erlenmeyer op een hete plaat en breng het aan de zachte kook totdat de hele vaste net wordt ontbonden. Neem de kolf uit de hete plaat en langzaam afkoelen zonder enige agitatie.
      Opmerking: Wanneer het mengsel is afgekoeld tot kamertemperatuur, wordt de bijbehorende α-arylidiene-pyrazolinone gevormd als zuivere kristallen.

2. synthese van α-imino γ-lactonen soorten

  1. Α-amino-γ-butyrolacton hydrobromide (1-equivalent, 0.41 mol/L), magnesium-sulfaat (1 equivalent, 0.41 mol/L), triethylamine (1 equivalent, 0.41 mol/L) en een magnetische roer-bar in een oven gedroogd 100 mL-Rondbodemkolf onder N2 sfeer toevoegen.
  2. 36 mL watervrij dichloormethaan toevoegen aan de inhoud van reactiekolf, met behulp van een luchtdichte spuit. Roer het reactiemengsel bij kamertemperatuur voor 1 h. toevoegen de overeenkomstige thiofeen-2-carbaldehyde (1.1-equivalent, 0,45 mol/L) aan de oplossing en roer gedurende een ander 12 h.
  3. De voortgang van de reactie van TLC, met behulp van aardolie ether: ethylacetaat (4:1 [v/v]) als een eluens totdat de volledige consumptie van de soorten lacton is opgetreden, en klikt u vervolgens op filter uit het reactiemengsel, een filtreerpapier met een poriegrootte van 30−50 μm.
  4. Voeg 5 mL gedeïoniseerd water toe aan de resulterende mengsel en scheiden de organische laag van de waterige fase. Uitpakken van de waterige fase 2 x met dichloormethaan (30 mL). Combineer de organische lagen in de trechter van de separatory en was ze 2 x met pekel (50 mL).
  5. Droog de gecombineerde organische lagen over watervrij natriumsulfaat gedurende 1 uur, en verwijder vervolgens de natriumsulfaat door zwaartekracht filtratie. Verwijder het oplosmiddel op een rotatieverdamper bij verlaagde druk en bij 35 ° C.
  6. Na het verwijderen van alle het oplosmiddel, de α-Imino γ-lactonen soorten van toepassing bij het uitvoeren van punt 4.

3. synthese van bifunctionele squaramide katalysator C519

Opmerking: Voor de synthese van zijn 5C, Zie Figuur 2.

  1. Voorbereiding van 3-((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (samengestelde 1)
    1. 3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (1-equivalent, 0.63 mol/L), 3,5-bis (Trifluormethyl) aniline (1.1 equivalent, 0,69 mol/L), 20 mL methanol en een magnetische roer-bar in een oven gedroogd 100 mL-Rondbodemkolf onder N2 sfeer toevoegen.
    2. Roer het mengsel bij kamertemperatuur gedurende 48 uur. De vorming van geel neerslag is een indicatie dat er de reactie plaatsvindt.
    3. Filter de oplossing van de reactie via een trechter uitgerust met filtreerpapier en wassen het solide product 3 x met methanol (15 mL). Droog de gele vaste stof onder vacuüm 's nachts om de eindproducten als gele vaste stof.
  2. Synthese van katalysator C5
    1. Toevoegen van 3-((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (samengestelde 1; 1-equivalent, 0,2 mol/L) en (S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine (samengestelde 2; 1-equivalent, 0,2 mol/L) en een magnetische roer-bar in een 25 mL-Rondbodemkolf onder N2 atmosfeer.
    2. Toevoegen van watervrij dichloormethaan (5 mL), met behulp van een luchtdichte spuit. Roer het mengsel bij kamertemperatuur gedurende 48 uur.
    3. De voortgang van de reactie van TLC, met behulp van dichloromethane:methanol (10:1 [v/v], Rf = 0,49) als een eluens. Nadat de reactie is voltooid, concentreren het reactiemengsel, met behulp van een rotatieverdamper bij 40 ° C.
    4. Het residu zuiveren door kolom-chromatografie op silica gel eluerende met dichloromethane:methanol (20:1 [v/v]) om het gewenste product.

4. asymmetrische synthese van bispirocyclic stoffen

  1. Droog een ronde bodem reactie-kolf van 50 mL, met een magnetische roer bar. Verwijder de maatkolf uit de oven en het afkoelen tot kamertemperatuur door te blazen op het met inert gas vóór gebruik.
  2. Α-arylidiene pyrazolinone (1 mmol, 1 gelijkwaardige, 0,1 mol/L) en α-imino γ-lactonen (1,2 mmol, 1.2 gelijkwaardige 0,12 mol/L) toevoegen aan de 50 mL-Rondbodemkolf onder N2 atmosfeer.
  3. Watervrij ethylether (10 mL) toevoegen aan de inhoud van reactiekolf, met behulp van een luchtdichte spuit. Dan, voeg de overeenkomstige organocatalyst (0.1 gelijkwaardig, 0,01 mol/L) aan de oplossing toe en roer het reactiemengsel op 40 ° C.
  4. De voortgang van de reactie van TLC, met behulp van aardolie ether: ethylacetaat (4:1 [v/v], Rf = 0,51) als een eluens.
    Opmerking: De plekken van de uitgangsstoffen en producten waren gevisualiseerd met behulp van een hand-held 254 nm UV lamp.
  5. Nadat de reactie was voltooid, concentreren het reactiemengsel, met behulp van een rotatieverdamper bij 40 ° C.
  6. Het residu zuiveren door kolom-chromatografie op silica gel eluerende met aardolie ether: ethylacetaat (4:1 [v/v]) om het eindproduct.
  7. Kenmerken van het eindproduct door 1H en 13C-NMR spectra, met behulp van een 400 MHz NMR spectrometer. De ee-waarden van het product, met behulp van een chirale kolom bepalen.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Resultaten

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Verschillende waterstofbrug donor bifunctionele zijn werden onderzocht in het bijzijn van zijn in dichloormethaan (DCM) bij 25 ° C (tabel 1). Het representatieve synthetische proces van zijn is afgebeeld in Figuur 1. De screening van verschillende zijn (tabel 1, posten 1-6) resulteerde in C5 met uitstekende stereoselectiviteit (94% ee, > 20:1 d.r., rubriek 5) en de beste opbrengst (85% rendement). Een verdere optimalisatie va...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Discussie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De succesvolle voorbereiding van bispiro [γ-butyrolacton-pyrrolidin-4, 4'-pyrazolon] skeletten is afhankelijk van een aantal factoren.

De belangrijkste stap van deze asymmetrische cycloadditie sinecure is de synergistical activering van de α-arylidiene pyrazolinone 1a en cyclische imino ester 2a door de katalysator bifunctionele squaramide. Het wordt bereikt door de vorming van meerdere intermoleculaire waterstofbruggen tussen de katalysator als een waterstofb...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Openbaarmakingen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De auteurs hebben niets te onthullen.

Dankbetuigingen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De auteurs waardering grote voor de financiële steun van de nationale Natural Science Foundation van China (nr. 21708051 tot X.C.).

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel
NaamBedrijfCatalogusnummerOpmerkingen
Acetonitrile, anhydrous, 99.9%Innochem (China)A0080
α-amino-γ-butyrolacton hydrobromide, 98%Alfa AesarB23148
3,5-bis(trifluormethyl)aniline, 98+%Adamas48611B
Dichloormethaan, 99.5%Greagent G81014H
3,4-dimethoxycyclobut-3-een-1,2-dion, 98+%Leyan (China)1062550
Ethanol, 99.5%Greagent G73537B
Ethylacetaat, 99.5%Greagent G23272L
Ethyleether, anhydrous, 99.5%GreagentG69159B
Ethyl 3-oxobutanoaat, 98%TCIA0649
4-fluorbenzaldehyde, 98%Innochem (China)A24295
 Glacial azijnzuur, 99.5%Greagent G73562B
Magnesiumoxide, 99+%Alfa Aesar44733
Magnesiumsulfaat, 98%GreagentG80872C
Methanol, 99.5%GreagentG75851A
PetroleumetherGreagent G84208D
Fenyhydrazine, 98%Innochem (China)A57671
(S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanaamineDAICEL Group111240
Natriumsulfaat, anhydrous, 99%GreagentG82667A
Thiofeen-2-carbaldehyde, 98%J & K scientific (China)124605
Triethylamine, 99%J & k scientific (China)432915

Referenties

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Rios, R. Enantioselective methodologies for the synthesis of spiro compounds. Chemical Society Reviews. 41 (3), 1060-1074 (2012).
  2. Khan, R. K., et al. Synthesis, isolation, characterization, and reactivity of high-energy stereogenic-at-Ru carbenes: stereochemical inversion through olefin metathesis and other pathways. Journal of the American Chemical Society. 134 (30), 12438-12441 (2012).
  3. Wang, X., Han, Z., Wang, Z., Ding, K. Catalytic asymmetric synthesis of aromatic spiroketals by spinphox/iridium(I)-catalyzed hydrogenation and spiroketalization of alpha,alpha'-bis(2-hydroxyarylidene) ketones. Angewandte Chemie International Edition. 51 (4), 936-940 (2012).
  4. Kim, N., Sohn, M. J., Koshino, H., Kim, E. H., Kim, W. G. Verrulactone C with an unprecedented dispiro skeleton, a new inhibitor of Staphylococcus aureus enoyl-ACP reductase, from Penicillium verruculosum F375. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 24 (1), 83-86 (2014).
  5. Mulholland, D. A., Schwikkard, S. L., Crouch, N. R. The chemistry and biological activity of the Hyacinthaceae. Natural Product Reports. 30 (9), 1165-1210 (2013).
  6. Tan, B., Hernandez-Torres, G., Barbas, C. F. Highly efficient hydrogen-bonding catalysis of the Diels-Alder reaction of 3-vinylindoles and methyleneindolinones provides carbazolespirooxindole skeletons. Journal of the American Chemical Society. 133 (32), 12354-12357 (2011).
  7. Cayuelas, A., et al. Enantioselective Synthesis of Polysubstituted Spiro-nitroprolinates Mediated by a (R,R)-Me-DuPhos.AgF-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloaddition. Organic Letters. 18 (12), 2926-2929 (2016).
  8. Lacharity, J. J., et al. Total Synthesis of Unsymmetrically Oxidized Nuphar Thioalkaloids via Copper-Catalyzed Thiolane Assembly. Journal of the American Chemical Society. 139 (38), 13272-13275 (2017).
  9. Liu, K., Teng, H. L., Yao, L., Tao, H. Y., Wang, C. J. Silver-catalyzed enantioselective desymmetrization: facile access to spirolactone-pyrrolidines containing a spiro quaternary stereogenic center. Organic Letters. 15 (9), 2250-2253 (2013).
  10. Zhu, G., et al. Asymmetric [3 + 2] Cycloaddition of 3-Amino Oxindole-Based Azomethine Ylides and alpha,beta-Enones with Divergent Diastereocontrol on the Spiro[pyrrolidine-oxindoles]. Organic Letters. 19 (7), 1862-1865 (2017).
  11. Sun, W., et al. Organocatalytic diastereo- and enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition of azlactones and methyleneindolinones. Angewandte Chemie International Edition. 52 (33), 8633-8637 (2013).
  12. Grigg, R., Kilner, C., Sarker, M. A. B., Orgaz de la Cierva, C., Dondas, H. A. X=Y–ZH compounds as potential 1,3-dipoles. Part 64: Synthesis of highly substituted conformationally restricted and spiro nitropyrrolidines via Ag(I) catalysed azomethine ylide cycloadditions. Tetrahedron. 64 (37), 8974-8991 (2008).
  13. Liu, T. L., He, Z. L., Tao, H. Y., Wang, C. J. Stereoselective construction of spiro(butyrolactonepyrrolidines) by highly efficient copper(I)/TF-BiphamPhos-catalyzed asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition. Chemistry. 18 (26), 8042-8046 (2012).
  14. Wang, L., Shi, X. M., Dong, W. P., Zhu, L. P., Wang, R. Efficient construction of highly functionalized spiro[gamma-butyrolactone-pyrrolidin-3,3'-oxindole] tricyclic skeletons via an organocatalytic 1,3-dipolar cycloaddition. Chemical Communications. 49 (33), 3458-3460 (2013).
  15. Yetra, S. R., Mondal, S., Mukherjee, S., Gonnade, R. G., Biju, A. T. Enantioselective Synthesis of Spirocyclohexadienones by NHC-Catalyzed Formal [3+3] Annulation Reaction of Enals. Angewandte Chemie International Edition. 55 (1), 268-272 (2016).
  16. Liu, J. Y., Zhao, J., Zhang, J. L., Xu, P. F. Quaternary Carbon Center Forming Formal [3 + 3] Cycloaddition Reaction via Bifunctional Catalysis: Asymmetric Synthesis of Spirocyclohexene Pyrazolones. Organic Letters. 19 (7), 1846-1849 (2017).
  17. Mondal, S., Mukherjee, S., Yetra, S. R., Gonnade, R. G., Biju, A. T. Organocatalytic Enantioselective Vinylogous Michael-Aldol Cascade for the Synthesis of Spirocyclic Compounds. Organic Letters. 19 (16), 4367-4370 (2017).
  18. Chen, N., et al. Asymmetric Synthesis of Bispiro[γ-butyrolactone-pyrrolidin-4,4'-pyrazolone] Scaffolds Containing Two Quaternary Spirocenters via an Organocatalytic 1,3-Dipolar Cycloaddition. European Journal of Organic Chemistry. 2018 (23), 2939-2943 (2018).
  19. Yang, W., Du, D. M. Highly enantioselective Michael addition of nitroalkanes to chalcones using chiral squaramides as hydrogen bonding organocatalysts. Organic Letters. 12 (23), 5450-5453 (2010).

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Herprints en machtigingen

Toestemming aanvragen om de tekst of afbeeldingen van dit JoVE-artikel te hergebruiken

Toestemming aanvragen

Trefwoorden

Organokatalytische cycloadditiechirale HPLCproton NMRr ntgendiffractiesilicagelkolomchromatografiedunlaagchromatografierotatieverdamperwatervrije oplosmiddelenstikstofatmosfeer

Gerelateerde artikelen