Levering van antilichamen in de Muriene hersenen via convectie-verbeterde levering

Michal Beffinger; Linda Schellhammer; Stanislav Pantelyushin; Johannes vom Berg

doi:10.3791/59675

Een abonnement op JoVE is vereist om deze inhoud te bekijken. Log in of start vandaag met uw gratis proefperiode.

Methodenartikel

Levering van antilichamen in de Muriene hersenen via convectie-verbeterde levering

8.6K weergaven

⸱

DOI:

10.3791/59675

⸱

18 juli 2019

Michal Beffinger¹ , Linda Schellhammer¹ , Stanislav Pantelyushin¹ , Johannes vom Berg¹

¹Institute of Laboratory Animal Science, University of Zurich

In dit artikel

Samenvatting

Convectie-verbeterde levering (CED) is een methode die een effectieve levering van Therapeutics in de hersenen mogelijk maakt door directe perfusie van grote weefsel volumes. De procedure vereist het gebruik van katheters en een geoptimaliseerde injectieprocedure. Dit protocol beschrijft een methodologie voor CED van een antilichaam in een muis hersenen.

Samenvatting

Convectie-verbeterde levering (CED) is een neurochirurgische techniek die een effectieve perfusie van grote hersen volumes mogelijk maakt met behulp van een katheter systeem. Een dergelijke aanpak biedt een veilige leveringsmethode door het passeren van de bloed-hersen barrière (BBB), waardoor behandeling met therapieën met slechte BBB-permeabiliteit of die waarvoor systemische blootstelling niet gewenst is, bijvoorbeeld, als gevolg van toxiciteit. CED vereist optimalisatie van het ontwerp van de katheter, injectie protocol en eigenschappen van het infusaat. Met dit protocol beschrijven we hoe u CED uitvoeren van een oplossing die maximaal 20 μg van een antilichaam bevat in het caudaat Putamen van muizen. Het beschrijft de voorbereiding van stap katheters, het testen in vitro en het uitvoeren van het CED in muizen met behulp van een hellend frezen injectie programma. Het protocol kan gemakkelijk worden aangepast voor andere infusievolumes en kan worden gebruikt voor het injecteren van verschillende tracers of farmacologisch actieve of inactieve stoffen, waaronder chemotherapeutica, cytokines, virale deeltjes en liposomen.

Inleiding

De bloed-hersen barrière (BBB) vormt een semipermeabele grens die het centrale zenuwstelsel (CZS) scheidt van de bloedsomloop. Het CZS bereiken met Therapeutics is echter noodzakelijk in de context van verschillende ziekten, zoals hersentumoren, de ziekte van Alzheimer (AD) of de ziekte van Parkinson (PD) onder andere¹. Dit wordt belangrijk bij de ontwikkeling van nieuwe therapieën, vooral als de geteste drug slechte BBB permeabiliteit vertoont of de systemische blootstelling kan leiden tot gevaarlijke toxiciteit^1,2. Sommige van de klinisch gebruikte antilichamen geven beide functies weer. Een oplossing voor dit probleem zou zijn om de Therapeutics direct achter de BBB te leveren.

Convectie-verbeterde levering (CED) is een neurochirurgische techniek die een effectieve perfusie van grote hersen volumes mogelijk maakt. Dit wordt bereikt door operatief een of meer katheters in het doelgebied te installeren. Tijdens de toepassing van de drug, een drukgradiënt wordt gevormd bij de opening van de katheter, die wordt de drijvende kracht van de infusaat dispersie in het weefsel³^,⁴. Het is dus de duur van de infusie en niet de diffusie coëfficiënten die het perfusie bereik²^,⁴^,⁵bepalen. Dit biedt uniforme afgifte van het infusaat over een veel groter hersenvolume in vergelijking met conventionele, diffusie gebaseerde intracerebrale injectie methoden²^,⁶. Op hetzelfde moment, deze levering modaliteit heeft een lager risico op weefselschade². Dienovereenkomstig kan CED een veilige en doeltreffende toediening van conventionele chemotherapeutica mogelijk maken voor de behandeling van CZS-tumoren, evenals de levering van immunomodulerende middelen of Agonistische en antagonistische antilichamen in een veelheid aan andere CZS-aandoeningen² ^,⁷^,⁸^,⁹. CED is momenteel getest in therapieën voor de ziekte van Parkinson, de ziekte van Alzheimer, evenals hoogwaardig glioom²^,⁷^,⁸^,¹⁰^,¹¹.

Het ontwerp van de katheter en het injectie regime behoren tot de belangrijkste factoren die van invloed zijn op de uitkomst van CED ¹⁰^,¹²^,¹³^,¹⁴^,¹⁵^,¹⁶. Bovendien vereist het specifieke fysisch-chemische eigenschappen van het infusaat, waaronder matige grootte van de deeltjes, een anionische lading en een laag weefsel affiniteit ¹⁰^,¹⁷. Elk van deze parameters moet mogelijk worden aangepast op basis van de histologische kenmerken van de hersenregio om te worden gericht²^,¹⁰^,¹⁷.

Hier beschrijven we de methodologie voor het uitvoeren van een antilichaam oplossing in het caudaat Putamen (striatum) van muizen. Bovendien omvat het protocol voorbereiding van stap katheters in een laboratoriumopstelling, het testen ervan in vitro en het uitvoeren van het gdb.

Er zijn meerdere catheter ontwerpen beschikbaar in de literatuur, verschillend door de vorm van de canule, de gebruikte materialen en het aantal katheter openingen¹²^,¹⁵^,¹⁸^,¹⁹^,²⁰ ^,²¹^,²². We gebruiken een stap katheter gemaakt van een gesmolten silica capillaire uitsteekt 1 mm van een Blunt end metalen naald. Dit ontwerp van de katheter kan gemakkelijk worden vervaardigd in een onderzoek laboratorium en reproduceerbare geeft goede resultaten bij het testen in vitro met agarose blokken met fysieke parameters die lijkt op hersenen parenchym in vivo²³.

Bovendien implementeren we een hellend frezen-regime voor het leveren van 5 μL infusaat in vivo. In een dergelijk protocol wordt de injectiesnelheid verhoogd van 0,2 μL/min tot een maximum van 0,8 μL/min, waardoor de kans op terugvloeiing van infusaten langs de katheter en het risico op weefselbeschadiging wordt geminimaliseerd¹⁶. Met dit protocol hebben we met succes muizen met maximaal 20 μg antilichaam toegediend in 5 μL PBS in de loop van 11 min 30 s.

Het protocol kan gemakkelijk worden aangepast voor andere infusievolumes of voor het injecteren van verschillende andere stoffen, bijvoorbeeld chemotherapeutica, cytokines, virale deeltjes of liposomen²^,¹⁰^,¹⁴^,¹⁸ ^,²². In het geval van het gebruik van infusaat met drastisch verschillende fysisch-chemische eigenschappen in vergelijking met een fosfaatgebufferde zoutoplossing (PBS) of kunstmatige cerebrospinale vloeistof (aCSF) antilichamen, extra validatiestappen worden aanbevolen. Voor de katheter assemblage, validatie en CED, beschrijven we alle stappen met behulp van een stereotactische robot met een boor en injectie eenheid gemonteerd op een normale stereotactische frame. Deze procedure kan ook worden uitgevoerd met een handmatig Stereotactisch frame dat is aangesloten op een programmeerbare microinfusion-pomp die de beschreven glazen micro spuiten kan rijden.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Protocol

Alle hier beschreven methoden zijn goedgekeurd door het Zwitserse kantonnale Veterinair Bureau onder licentienummer ZH246/15.

1. voorbereiding van de stap catheters

Bereiding van een gesmolten silica slang voor de stap van de katheter
1. Snijd de gesmolten silica capillaire met inwendige diameter van 0,1 mm en wanddikte van 0,0325 mm buis tot een lengte van 30 mm.
2. Bekijk de slang voor scheuren en hitte polijsten de uiteinden met behulp van een microforge om ervoor te zorgen dat de slang openingen een glad oppervlak hebben.
Fixatie van de binnenbuis in een metalen naald
1. Monteer een 27 G naald op een injectiespuit van 10 μL en plaats de spuit in een stereotactische robot.
2. Beweeg de spuit met behulp van de robot over een hard oppervlak en raak deze aan met de naaldpunt. Deze positie moet worden genoteerd of opgeslagen in de software, omdat het zal dienen als een referentie oppervlak voor het instellen van de lengte van de katheter stap.
3. Verhoog de naald om het plaatsen van de gesmolten silica capillaire binnenkant van de naald in te schakelen
4. Plaats het gesmolten silica capillair in de naald zodanig dat 20 mm van het capillair uitsteekt van de naald.
5. Verdeel met een pipet gelijkmatig 2 μL hoge viscositeit Cyanoacrylaat lijm over het capillair, beginnend bij de metalen naald en afwerking 10 mm boven het onderste uiteinde van het capillair, zoals afgebeeld in Figuur 2.
6. Gebruik de stereotactische robot om de naald te verlagen tot de punt van de metalen naald 1 mm over het referentie oppervlak is. Op deze manier de gesmolten silica capillair zal worden vastgesteld in de metalen naald en zal een 1 mm stap van de punt van de metalen naald te vormen. Verwijder overtollige lijm vormen aan het uiteinde van de metalen naald om te voorkomen dat de stap wordt afstomend.
7. Wacht 15 min voor de lijm te harden en verwijder de spuit met de katheter van de stereotactische robot. Bevestig dat bij de stap alle overtollige lijm is verwijderd door het controleren van de punt van de katheter onder een microscoop.
Het testen van de stap katheter met behulp van een blok van agarose
1. Bereid 0,6% agarose oplossing in PBS in een conventionele gelbak en wacht tot het polymeriseert. Snijd de agarose in ongeveer 20 mm x 20 mm blokken. Houd tot het gebruik de blokken ondergedompeld in PBS.
2. Vul handmatig de stap katheter spuit met 10 μL van 0,4% oplossing van gefilterd trypaan blauw.
3. Verdeel met behulp van de stereotactische robot 1 μL bij 0,2 μL/min om de verzegeling van de stap van de katheter tijdens de fixatie procedure te beoordelen. Trypaanse blauwe oplossing moet alleen zichtbaar zijn op de punt van de katheter. Veeg het af met een papieren tissue.
4. Plaats het agarose-blok in de stereotactische robot en Kalibreer de robot zodat de punt van de katheter wordt verwezen naar het oppervlak van het agarose-blok.
5. Program meer de injectie parameters voor CED.
  1. Gebruik voor het injectievolume van 5 μL de volgende stappen: 1 μL bij 0,2 μL/min, vervolgens 2 μL bij 0,5 μL/min en 2 μL bij 0,8 μL/min. pas het uiteindelijke injectievolume aan volgens het specifieke experimentele plan door de duur van elk van de stappen proportioneel te wijzigen.
  2. Om de oplossing te injecteren in Murine caudaat Putamen (striatum), voert u een dergelijke injectie uit in een positie van 1 mm frontale en 1,5 – 2 mm laterale van bregma op de diepte van 3,5 mm.
  3. Na de injectie, laat de katheter op zijn plaats voor 2 min en vervolgens intrekken op 1 mm/min om te zorgen voor een goede dispersie van de vloeistof in de hersenen en afdichting van het injectiekanaal tijdens het verwijderen van de katheter.
    Opmerking: Afhankelijk van de specifieke stereotactische robot gebruikt, kunnen alle parameters worden geprogrammeerd in een enkel script. Een voorbeeldscript is beschikbaar als aanvullend materiaal..
6. Start de CED-procedure en Injecteer 5 μL trypan Blue-oplossing in het agarose-blok.
7. Beoordeel de vorm van de wolk van trypan blauw in de agarose en potentiële lekkage langs de katheter tractus. Trypaan blauw moet een ellipsoïde of een ronde wolk vormen met het middelpunt rond de tip van de katheter en een diameter van ten minste 1 mm. Geen grote terugstroming over de punt van de metalen naald moet zichtbaar zijn.
8. Plaats een nieuw agarose-blok en start een tweede injectie van 1 μL bij 0,2 μL/min om de verstopping van de katheter met de agarose te beoordelen. Trypan Blue moet opnieuw beginnen met het vormen van een wolk vanaf de punt van de katheter onmiddellijk na het begin van de injectie.
9. Bepaal of het overgebleven volume in de spuit overeenkomt met 3 μL. Eventuele variaties kunnen wijzen op een lekkage van vloeistof door de katheter montage of de zuiger van de spuit.
10. Als alle test injecties succesvol zijn, de katheter goed verzegeld, recht en geen trypan blauwe oplossing wordt waargenomen vanaf andere plekken dan de katheter tip, was de katheter met gedeïoniseerd H₂o (DH₂o) totdat er geen sporen van trypan blauw zichtbaar zijn en spoel dan tien keer als volgt: 70% ethanol en 100% ethanol, gevolgd door spoeling met 70% ethanol en schoon gedeïoniseerd water.
11. Bewaar de katheter onder droge omstandigheden.

2. convectie-verbeterde levering van antilichaam oplossing in de Muriene hersenen

Opmerking: Afhankelijk van de lokale dierenwelzijns regelgeving kunnen voor deze procedure verschillende soorten anesthetica, analgetica en antibiotica worden toegepast. Dit protocol beschrijft het gebruik van injectie anesthesie. Inhalatie anesthetica zoals Isofluraan kunnen ook worden gebruikt door een neusmasker op het stereotactische frame te monteren. Daarnaast raden we aan om antibiotica toe te voegen aan het drinkwater voor infectie profylaxe.

Chirurgische installatie
1. Anesthetica en tegengif oplossingen voorbereiden. Muizen kunnen veilig worden verdooerd met behulp van een drie-component anesthesie met fentanyl (0,05 mg/kg), midazolam (5 mg/kg) en Medetomidine (0,5 mg/kg) verdund in steriele dH₂O. We voeren een twee stappen Wake up procedure met behulp van twee tegengif oplossingen, één bevattende flumazenil (0,5 mg/kg) en buprenorfine (0,1 mg/kg) in steriele dH₂O (eerste tegengif oplossing). De tweede bevat atipamezol (2,5 mg/kg) in steriele dH₂O (tweede tegengif oplossing).
2. Bereiding van de analgesie oplossing met carprofen (5,667 mg/kg) verdund met steriele dH₂O.
3. Reinig het stereotactische frame, verwarmingskussen en elementen van de stereotactische robot. Houd er rekening mee dat niet alle onderdelen van de robot kunnen worden gereinigd zonder gevaar voor beschadiging. Raadpleeg de handleiding van de robot voor meer informatie over reiniging en voorbereiding voor gebruik.
4. Monteer de spuit met de stap katheter en spoel deze meerdere malen af met dH₂o, 70% ethanol en 100% ethanol, gevolgd door spoeling met 70% ethanol en DH₂o. Spoel ten slotte de spuit met PBS of andere buffers die moeten worden gebruikt voor de bereiding van de oplossing voor intracraniële injectie, bijvoorbeeld kunstmatige cerebrospinale vloeistof. De zuiger van de spuit moet soepel en vrij bewegen tijdens de hele procedure.
5. Kalibreer de stereotactische robot software met het stereotactische frame.
6. Test de stereotactische robot software door ervoor te zorgen dat de robotarmen vrij bewegen en dat de injectiepomp goed is aangesloten en de CED-procedure zonder enige verstoring kan uitvoeren. Dit omvat het testen van de robot beweging, het inbouwen van de injectie, het controleren van de 2 min wachtende stap en de snelheid van de katheter terugtrekking. Alle parameters moeten voldoen aan de voorgeprogrammeerde CED-procedure zoals beschreven in punt 1.3.5.
7. Steek de boor in de boor. Het wordt aanbevolen om de boorijzers te steriliseren voor gebruik.
8. Bereid antilichaam oplossing met behulp van PBS of andere bufferoplossingen zoals aCSF. 1 tot 20 μg antilichaam in 5 μL kan in één enkele procedure worden geïnjecteerd. Andere volumes en eiwit bedragen moeten worden getest voordat het experiment wordt uitgevoerd. Houd er rekening mee dat het gebruik van oplossingen met hoge viscositeit kan leiden tot verstopping van de katheter.
9. Laad de spuit handmatig met het verdunde antilichaam.
Antilichaam injectie door CED in striatum
1. Weeg de muis en Injecteer de drie-componenten anesthesie oplossing in het peritoneum volgens het lichaamsgewicht. Noteer de injectie tijd. Breng de muis over naar een aparte kooi die wordt verwarmd met een verwarmingskussen.
2. Let op de muis om te bepalen wanneer de sedatie begint. Zodra de muis stopt met bewegen, breng oftalmische zalf op de ogen om het hoornvlies te beschermen tegen uitdroging tijdens de operatie. Volledige sedatie begint meestal 10 – 15 min van de injectie van de drie-componenten anesthesie oplossing.
3. Controleer pijn reacties met behulp van de pinch-reflex test om volledige anesthesie van het dier te garanderen.
4. Scheer het hoofd met een haar trimmer.
5. Desinfecteer de huid met wattenstaafjes gedrenkt in jodiumoplossing. Scrub de huid drie keer in cirkelvormige beweging.
6. Maak met behulp van een scalpel een 10 mm huid incisie langs de craniale middellijn afwerking op het oogniveau.
7. Bevestig de muis in het Stereotactisch frame met behulp van de neusklem en oorstangen. Zorg ervoor dat het schedel oppervlak horizontaal en stevig is vastgezet. Afgezien van de juiste anatomische navigatie is dit ook cruciaal om het kantelen van de schedel tijdens het boren en de CED-procedure te voorkomen.
8. Plaats de spuit in de stereotactische robot.
9. Synchroniseer de boor met de punt van de katheter op een referentiepunt. Het is van cruciaal belang dat de relatie tussen de positie van de boor en de spuit precies in de software wordt bepaald, zodat de injectie kan worden uitgevoerd in de gewenste anatomische regio van de hersenen.
10. Trek de huid aan met behulp van een tang en lokaliseer bregma op het schedel oppervlak.
11. Referentie bregma in de software met behulp van de punt van de boor.
12. Beweeg de boor naar een positie 1 mm frontale en 2 mm laterale van bregma en boor een Braam gat. Zorg ervoor dat u de dura mater niet beschadigt.
13. Beweeg de spuit over het Braam gat.
14. Doseer 0,5 – 1 μL van de spuit om er zeker van te zijn dat er geen luchtbellen in de katheter achterblijven.
15. Start het CED-programma zoals beschreven in punt 1.3.5. Observeer het schedel oppervlak voor alle sporen van vloeibare terugstroming vanaf de injectieplaats. Controleer de ademhalingssnelheid van het dier.
16. Zodra het CED-programma voorbij is en de katheter uit de hersenen wordt gehaald, start u de injectiepomp op 0,2 μL/min om te controleren of de katheter verstopt is tijdens het CED. Als er geen verstopping is opgetreden, moet u onmiddellijk een druppeltje injectie mengsel zien dat afkomstig is van de tip van de katheter.
17. Voordat u de katheter opnieuw gebruikt of opslaat, onderzoekt u de katheter stap visueel op tekenen van beschadiging of slijtage onder een microscoop en reinig deze zoals in stap 1.3.10.
Wakker procedure
1. Verwijder voorzichtig de muis uit het stereotactische frame.
2. Was de operatieplaats met steriele zoutoplossing.
3. Met behulp van een tang, vul het Braam gat met bot wax.
4. Sluit de huid met een dun getipt Tang en breng een chirurgische lijm aan met een pipet van 10 μL over de snede. Wacht 15 – 30 s voor de lijm te polymeriseren.
5. Breng analgesie oplossing aan via subcutane injectie. Noteer het tijdstip van de injectie.
6. Breng de eerste tegengif-oplossing aan. Noteer het tijdstip van de injectie.
7. Breng de muis over naar een aparte kooi met een verwarmingskussen en bewaak het dier voor schrikreactie reflexen.
8. Als de muis niet volledig bewusteloosheid heeft gekregen 15 min na toediening van de eerste antidotum oplossing, breng de tweede antidotum oplossing door subcutane injectie.
9. Bewaak dieren tijdens de herstelfase.
10. Check 1 – 2 h later en de volgende dag voor postoperatieve complicaties. Indien nodig, opnieuw aanbrengen van de analgesie.
11. Voor infectie profylaxe, voeg sulfadoxine (eindconcentratie 0,08% w/v) en trimethoprim (eindconcentratie 0,016% w/v) toe aan drinkwater waarop de dieren gedurende 1 week na de operatie toegang hebben tot ad libitum.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Resultaten

Dit protocol maakt het voorbereiden van stap katheters (Figuur 1) mogelijk voor gebruik in de CED-procedure in een laboratoriumomgeving. Om de katheters te controleren op lekkage, reflux langs het naald kanaal en verstopping, raden we aan om injecties van een kleurstof, bijvoorbeeld trypaanse blauwe oplossing, uit te voeren in een agarose-blok. Figuur 3 toont een wolk van trypaanse blauwe vorming na injectie van 1 μl bij 0,5 μL/minuut met behulp van een CED-kath...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Discussie

Convectie-verbeterde levering, of druk-gemedieerde drug infusie in de hersenen, werd voor het eerst voorgesteld in de vroege 1990³. Deze aanpak belooft perfusie van grote hersen volumes achter de bloed-hersen barrière op een gecontroleerde manier². Echter, tot nu toe, slechts een paar klinische proeven zijn uitgevoerd met behulp van deze aanpak, deels omdat CED in een klinische Setup is gebleken technisch veeleisend zijn²⁴^,

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Openbaarmakingen

Johannes vom berg wordt genoemd als uitvinder van de octrooiaanvraag (PCT/EP2012/070088) van de Universiteit van Zürich. Michal Beffinger, Linda Schellhammer en Johannes vom berg worden genoemd als uitvinders van een octrooiaanvraag (EP19166231) van de Universiteit van Zürich. De auteurs hebben geen extra financiële belangen.

Dankbetuigingen

Dit werk werd gesteund door subsidies van de Universiteit van Zürich (FK-15-057), de Novartis Foundation voor medisch-biologisch onderzoek (16C231) en Zwitsers kankeronderzoek (KFS-3852-02-2016, KFS-4146-02-2017) aan Johannes vom berg en brug proof of concept (20B1-1 _177300) naar Linda Schellhammer.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel
Naam	Bedrijf	Catalogusnummer
10 μL spuit	Hamilton	7635-01
27 G stompe naald	Hamilton	7762-01
Agarose	Promega	V3121
Atipamezol	Janssen
Boterwas	Braun	1029754
Buprenorfine	Indivior Schweiz AG
Carprofen	Pfizer AG
Tandboortje, staal, maat ISO 009	Hager & Meisinger	1RF009
Ethanol 100%	Reuss-Chemie AG	179-VL03K-/1
Fentanyl	Helvepharm AG
FITC-Dextran, 2000 kDa	Sigma Aldrich	FD2000S
Flumazenil	Labatec Pharma AG
Formaldehyde	Sigma Aldrich	F8775-500ML
Hoog viscositeit cyanoacrylaatlijm	Migros
Jodiumoplossing	Mundipharma
Medetomidin	Orion Pharma AG
Microforge	Narishige	MF-900
Midazolam	Roche Pharma AG
Oogzalf	Bausch + Lomb	Vitamin A Blache
PBS	ThermoFischer Scientific	10010023
Polyklonaal geit anti-rat IgG (H+L) antilichaam gekoppeld met Alexa Fluor 647	Jackson Immuno
Scalpels	Braun	BB518
Silica buis binnendiameter 0,1 mm, wanddikte van 0,0325 mm	Postnova	Z-FSS-100165
Stereotactische frame voor muizen	Stoelting	51615
Stereotactische robot	Neurostar	Drill and Injection Robot
Sucrose	Sigma Aldrich	S0389-500G
Topical weefselkleefstof	Zoetis	GLUture
Trypan blauw	ThermoFischer Scientific	15250061
Water	Bichsel	1000004

Referenties

Scherrmann, J. M. Drug delivery via the blood-brain barrier. Vascular Pharmacology. 38 (6), 349-354 (2002).
Barua, N. U., Gill, S. S. Convection-enhanced drug delivery: prospects for glioblastoma treatment. CNS Oncology. 3 (5), 313-316 (2014).
Bobo, R. H., et al. Convection-enhanced delivery of macromolecules in the brain. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 91 (6), 2076-2080 (1994).
Morrison, P. F., Laske, D. W., Bobo, H., Oldfield, E. H., Dedrick, R. L. High-flow microinfusion: tissue penetration and pharmacodynamics. American Journal of Physiology. 266 (1 Pt 2), R292-R305 (1994).
Zhou, Z., Singh, R., Souweidane, M. M. Convection-Enhanced Delivery for diffuse intrinsic pontine glioma treatment. Current Neuropharmacology. 15 (1), 116-128 (2017).
Barua, N. U., et al. Intrastriatal convection-enhanced delivery results in widespread perivascular distribution in a pre-clinical model. Fluids and Barriers of the CNS. 9 (1), 2(2012).
Shoji, T., et al. Local convection-enhanced delivery of an anti-CD40 agonistic monoclonal antibody induces antitumor effects in mouse glioma models. Neuro-Oncology. 18 (8), 1120-1128 (2016).
Souweidane, M. M., et al. Convection-enhanced delivery for diffuse intrinsic pontine glioma: a single-centre, dose-escalation, phase 1 trial. The Lancet Oncology. , (2018).
Zhang, X., et al. Targeting immune checkpoints in malignant glioma. Oncotarget. 8 (4), 7157-7174 (2017).
Barua, N. U., Gill, S. S., Love, S. Convection-enhanced drug delivery to the brain: therapeutic potential and neuropathological considerations. Brain Pathology. 24 (2), 117-127 (2014).
Mehta, A. M., Sonabend, A. M., Bruce, J. N. Convection-Enhanced Delivery. Neurotherapeutics. 14 (2), 358-371 (2017).
Krauze, M. T., et al. Reflux-free cannula for convection-enhanced high-speed delivery of therapeutic agents. Journal of Neurosurgery. 103 (5), 923-929 (2005).
Nash, K. R., Gordon, M. N. Convection Enhanced Delivery of Recombinant Adeno-associated Virus into the Mouse Brain. Methods in Molecular Biology. 1382, 285-295 (2016).
Ohlfest, J. R., et al. Combinatorial antiangiogenic gene therapy by nonviral gene transfer using the sleeping beauty transposon causes tumor regression and improves survival in mice bearing intracranial human glioblastoma. Molecular Therapy. 12 (5), 778-788 (2005).
Yin, D., Forsayeth, J., Bankiewicz, K. S. Optimized cannula design and placement for convection-enhanced delivery in rat striatum. Journal of Neuroscience Methods. 187 (1), 46-51 (2010).
Mamot, C., et al. Extensive distribution of liposomes in rodent brains and brain tumors following convection-enhanced delivery. Journal of Neuro-Oncology. 68 (1), 1-9 (2004).
Saito, R., et al. Tissue affinity of the infusate affects the distribution volume during convection-enhanced delivery into rodent brains: implications for local drug delivery. Journal of Neuroscience Methods. 154 (1-2), 225-232 (2006).
Oh, S., et al. Improved distribution of small molecules and viral vectors in the murine brain using a hollow fiber catheter. Journal of Neurosurgery. 107 (3), 568-577 (2007).
Barua, N. U., et al. A novel implantable catheter system with transcutaneous port for intermittent convection-enhanced delivery of carboplatin for recurrent glioblastoma. Drug Delivery. 23 (1), 167-173 (2016).
Rosenbluth, K. H., et al. Design of an in-dwelling cannula for convection-enhanced delivery. Journal of Neuroscience Methods. 196 (1), 118-123 (2011).
Debinski, W., Tatter, S. B. Convection-enhanced delivery for the treatment of brain tumors. Expert Review of Neurotherapeutics. 9 (10), 1519-1527 (2009).
MacKay, J. A., Deen, D. F., Szoka, F. C. Jr Distribution in brain of liposomes after convection enhanced delivery; modulation by particle charge, particle diameter, and presence of steric coating. Brain Research. 1035 (2), 139-153 (2005).
Chen, Z. J., et al. A realistic brain tissue phantom for intraparenchymal infusion studies. Journal of Neurosurgery. 101 (2), 314-322 (2004).
Sampson, J. H., et al. Poor drug distribution as a possible explanation for the results of the PRECISE trial. Journal of Neurosurgery. 113 (2), 301-309 (2010).
Wick, W., Weller, M., et al. Trabedersen to target transforming growth factor-beta: when the journey is not the reward, in reference to Bogdahn et al. (Neuro-Oncology 2011;13:132-142). Neuro-Oncology. 13 (5), author reply 561-552 559-560 (2011).
Saito, R., Tominaga, T. Convection-enhanced delivery of therapeutics for malignant gliomas. Neurologia Medico-Chirurgica. 57 (1), 8-16 (2017).
Bedussi, B., et al. Clearance from the mouse brain by convection of interstitial fluid towards the ventricular system. Fluids Barriers CNS. 12, 23(2015).
Noroxe, D. S., Poulsen, H. S., Lassen, U. Hallmarks of glioblastoma: a systematic review. ESMO Open. 1 (6), e000144(2016).
Boucher, Y., Salehi, H., Witwer, B., Harsh, G. R. t, Jain, R. K. Interstitial fluid pressure in intracranial tumours in patients and in rodents. British Journal of Cancer. 75 (6), 829-836 (1997).
Glushakova, O. Y., et al. Prospective clinical biomarkers of caspase-mediated apoptosis associated with neuronal and neurovascular damage following stroke and other severe brain injuries: Implications for chronic neurodegeneration. Brain Circulation. 3 (2), 87-108 (2017).
Vom Berg, J., et al. Inhibition of IL-12/IL-23 signaling reduces Alzheimer's disease-like pathology and cognitive decline. Nature Medicine. 18 (12), 1812-1819 (2012).
Vom Berg, J., et al. Intratumoral IL-12 combined with CTLA-4 blockade elicits T cell-mediated glioma rejection. Journal of Experimental Medicine. 210 (13), 2803-2811 (2013).
Kurdi, A., et al. Continuous administration of the mTORC1 inhibitor everolimus induces tolerance and decreases autophagy in mice. British Journal of Pharmacology. 173 (23), 3359-3371 (2016).

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Herprints en machtigingen

Meer artikelen verkennen

Antilichaamtoediening catheterisatiesysteem bloed-hersenbarrière stereotactische injectie Trypan Blue-assay stapsgewijze cathetertest caudatus putamen optimalisatie van het infusaat

Levering van antilichamen in de Muriene hersenen via convectie-verbeterde levering