Een eenvoudig en praktisch protocol voor de efficiënte toegevoegde toevoeging van functionele monoorganozinc bromiden aan cyclische α, β-onverzadigde carbonylen om alle-koolstof quaternaire centra te leveren werd ontwikkeld.
Een abonnement op JoVE is vereist om deze inhoud te bekijken. Log in of start vandaag met uw gratis proefperiode.
Methodenartikel
Efficiënte synthese van all-Carbon quaternaire Centers via de geconjugeerde toevoeging van functionele Monoorganozinc bromiden
In dit artikel
Samenvatting
Samenvatting
De toegevoegde toevoeging van Organometallic reagentia aan α, β-onverzadigde carbonylen vertegenwoordigt een belangrijke methode om C-C banden in de voorbereiding van alle-koolstof quaternaire centra te produceren. Hoewel geconjugeerde toevoegingen van Organometallic reagentia worden meestal uitgevoerd met behulp van zeer reactieve organolithiumreagens of Grignard reagentia, organozinc reagentia hebben garnered aandacht voor hun verbeterde chemoselectivity en milde reactiviteit. Ondanks talrijke recente vooruitgang met meer reactieve diorganozinc en gemengde diorganozinc reagentia, blijft de generatie van alle-koolstof quaternaire centra via de toegevoegde toevoeging van functionele monoorganozinc reagentia een uitdaging. Dit protocol geeft een handige en milde "One-pot" voorbereiding en koper gemedieerde geconjugeerde toevoeging van gefunctioneerde monoorganozinc bromiden aan cyclische α, β-onverzadigde carbonylen om een brede reikwijdte van all-Carbon quaternaire centra veroorloven in het algemeen uitstekende opbrengst en zowel diastereoselectiviteit. De sleutel tot de ontwikkeling van deze technologie is het gebruik van DMA als reactie oplosmiddel met TMSCl als Lewis zuur. De opmerkelijke voordelen aan deze methodologie omvatten de operationele eenvoud van de organozinc reagens voorbereiding die door het gebruik van DMA als oplosmiddel wordt geboden, evenals een efficiënte toegevoegde toevoeging die door diverse cu (I) en cu (II) zouten wordt bemiddeld. Bovendien kan een intermediaire silyl gemodificeerd Enol ether worden geïsoleerd met behulp van een gewijzigde Workup procedure. De substraat Scope is beperkt tot cyclische onverzadigde ketonen, en de geconjugeerde toevoeging wordt belemmerd door gestabiliseerd (bijv., Ally, enolate, homoenolate) en sterically bezwaard (bijv. neopentyl, o-aryl) monoorganozinc reagentia. Toegevoegde toevoegingen aan vijf-en zeven-membered ringen waren effectief, zij het in lagere opbrengsten in vergelijking met zes-membered ring substraten.
Inleiding
De vorming van Carbon-Carbon obligaties is misschien wel de belangrijkste en meest krachtige transformatie in de organische chemie. De toegevoegde toevoeging van Organometallic reagentia aan α, β-onverzadigde carbonylen omvat één van de meest veelzijdige methodes voor de bouw van C-C banden, vooral in de uitdagende generatie van alle-koolstof quaternaire centra1, 2. ondanks het centrale belang van de geconjugeerde toevoeging van Organometallic reagentia aan de vorming van quaternaire centra, weinig methodologieën het adres van de uitdaging van de integratie van gevoelige functionele groepen in deze reacties. Inderdaad, in de meerderheid van deze transformaties, zeer reactieve organolithiumreagens, Grignard, of diorganozinc reagentia zijn de nucleophiles van keuze. Deze reactieve organometallics zijn echter onverenigbaar met veel gevoelige functionele groepen, waardoor de complexiteit van zowel de α, β-onverzadigde carbonyl en Organometallic reagens, vaak noodzakelijk het gebruik van de bescherming van groepen of alternatieve strategieën in multi-step synthese.
Monoorganozinc reagentia zijn een aantrekkelijke klasse van Organometallic reagentia die wijdverbreide aandacht voor hun milde reactiviteit en verbeterde functionele groep compatibiliteit3,4,5, 6. ondanks hun uitzonderlijke functionele groep tolerantie en triviale voorbereiding van organohalides, zijn er weinig voorbeelden van monoorganozinc reagentia in de geconjugeerde toevoeging aan β, β-disubstituted α, β-onverzadigde carbonylen te genereren quaternaire centra7,8,9. Bovendien vereisen deze transformaties doorgaans stoichiometrische hoeveelheden toxische cyanocuprate reagentia met één rapport dat minimaal katalysator omzet10,11,12, 13. de doelstelling van onze studie is een eenvoudige en praktische katalytische methode voor de toegevoegde toevoeging van gefunctioneerde monoorganozinc reagentia tot α, β-onverzadigde carbonylen te vestigen om alle-koolstof quaternaire centra te produceren. In de richting van dit doel hebben we een protocol ontwikkeld met behulp van n,n-dimethylaceetamide (DMA) als een oplosmiddel met chlorotrimethylsilane (TMSCl) als een Lewis zuur dat een "One-pot" koper katalyse mogelijk maakt (20 mol%) toegevoegde toevoeging van gefunctioneerde monoorganozinc reagentia aan α, β-onverzadigde carbonylen om een breed toepassingsgebied van alle-koolstof quaternaire centra in hoge opbrengst te produceren14.
Het gebruik van DMA als oplosmiddel heeft een aantal opmerkelijke voordelen ten opzichte van methoden gerapporteerd in de literatuur. DMA verbetert de efficiëntie van zink inbrengen in organohalides die ondervangt de eis voor dure en hygroscopisch additieven zoals LiCl gebruikt in etherische solvent systemen15. Dit breidt ook de reikwijdte van de directe zink inbrengen van gevoelige, vaak commercieel niet beschikbaar organoiodides tot meer stabiele en breed toegankelijke organobromides16. Het protocol dat hierin wordt beschreven genereert alkyl monoorganozinc reagentia (2) van diverse organobromides, die in situ worden gebruikt in de vorming van een reactief cupraat complex dat cyclische α, β-onverzadigde ketonen in een geconjugeerde additiereactie ( Figuur 1). DMA maakt het ook mogelijk de reactie om verder te gaan met goedkopere en minder toxische koper bronnen zoals CuBr · DMS, het elimineren van stoichiometrische giftig afval gegenereerd met CuCN gebruikt in andere rapporten10,11,12,13. Onze standaardreactie voorwaarden bieden toegang tot een brede reikwijdte van β-quaternaire ketonen (5) met zowel vijf-, zes-en zeven-membered ring geconjugeerde accepters verkregen via de hydrolyse van een intermediaire silyl gemodificeerd Enol ether (4). De tussenliggende silyl gemodificeerd Enol ether werd waargenomen om matig stabiel en kan worden geïsoleerd in uitstekende opbrengst gebruik te maken van een gewijzigde Workup procedure.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Protocol
Let op: Raadpleeg de Material Safety Data Sheets (MSDS) voorafgaand aan het gebruik van de chemicaliën in deze procedure. Gebruik geschikte persoonlijke beschermingsmiddelen (PPE), met inbegrip van veiligheidsbril, een lab jas, en nitril of butyl handschoenen zoals veel van de reagentia en oplosmiddelen zijn corrosief, giftig, of ontvlambaar. Voer alle reacties uit in een rook kap. Het is noodzakelijk om vlam-droog glaswerk en gebruik een inerte atmosfeer (stikstof of argon) voor dit protocol. De vloeistoffen die in de eerste twee stappen van het protocol worden gebruikt zijn overgebrachte spuit.
1. gefunctioneerde monoorganozinc bromide vorming16
- Voeg zinkstof (0,8173 g, 12,50 mmol, 2,5 equiv), DMA (6,0 mL), en I2 (126,9 mg, 0,500 mmol, 0,10 equiv) toe aan een vlam-gedroogde 50 ml Schlenk reactiekolf met een roerstaaf onder argon. Roer de schorsing bij omgevingstemperatuur tot de bruin-oranje kleur volledig verdwijnt tot een grijze schorsing.
Let op: DMA is ontvlambaar, acuut giftig, en een milde irriterend. - Voeg ethyl 4-bromobutyrate (6; 1,43 mL, 10,0 mmol, 2,0 equiv) toe aan de grijze suspensie. Dompel de kolf in een olie bad van 80 °C met krachtig roeren tot het verbruik van de organobromide wordt waargenomen door gas chromatografie (GC) analyse.
Let op: Ethyl 4-bromobutyrate is ontvlambaar en een mild irriterend.- Dompel een wegwerp glas Pasteur pipet kort in het reactiemengsel, haal uit de kolf en spoel de hoeveelheid af met ca. 0,5 mL diethyl ether (et2O) in een flacon van 2 ml met ca. 0,5 ml verzadigd NH4cl. krachtig schud de flacon en Analyseer de organische laag door GC.
Nota: de vooruitgang van de reactie wordt bepaald door de verdwijning van de organobromide piek aan de verschijning van het geprotoneerd organozinc reagens te vergelijken, dat typisch een kortere retentietijd heeft.
Let op: et2O is ontvlambaar en acuut giftig.
- Dompel een wegwerp glas Pasteur pipet kort in het reactiemengsel, haal uit de kolf en spoel de hoeveelheid af met ca. 0,5 mL diethyl ether (et2O) in een flacon van 2 ml met ca. 0,5 ml verzadigd NH4cl. krachtig schud de flacon en Analyseer de organische laag door GC.
- Koel de monoorganozinc reagens aan omgevingstemperatuur. De rest van dit geconjugeerde additie protocol kan in dit stadium gedurende enkele uren tot overnachting onder inerte atmosfeer worden onderbroken met een minimale impact op de opbrengst van het toegevoegde additie product.
2. Monoorganozinc bromide toegevoegd toevoeging aan α, β- onverzadigde ketonen
- Koel de organozinc suspensie in een Ice/H2O bad voor ca. 5 min, en voeg vervolgens CuBr · DMS (205,6 mg, 1,000 mmol, 0,20 equiv) en extra DMA (10,5 mL, 0,30 M in het algemeen met betrekking tot onverzadigde ketonen), en roer de reactie voor ca. 10 min.
- Voeg TMSCl (1,52 mL, 12,0 mmol, 2,4 equiv) toe aan de gekoelde vering, gevolgd door 3-methyl-2-cyclohexenone (13; 567 µ l, 5,00 mmol, 1,0 equiv). Verwijder het koel bad na ca. 30 min en controleer de reactie tot de a, b-onverzadigde keton wordt verbruikt door TLC-analyse, of tot 24 uur.
Opmerking: TLC analyse wordt uitgevoerd met silica-gecoate glazen platen en ontwikkeld met 4:1 hexaan – ethylacetaat. Rf waarden: onverzadigde ketonen 13 = 0,15; Silyl gemodificeerd Enol ether 37 = 0,61; ketonen product 21 = 0,21. Visualisatie wordt bereikt door UV-blussen op 254 nm, gevolgd door p-anisaldehyde kleuring.
Let op: TMSCl is ontvlambaar, acuut giftig, een irriterende huid, en corrosief. 3-methyl-2-cyclohexenone is ontvlambaar en acuut giftig.
3. extractie en zuivering
- Voeg azijnzuur (1,5 mL, ca. 5 equiv) toe aan de voltooide geconjugeerde additiereactie op hydroliseer de tussenliggende silyl gemodificeerd Enol ether in het ketonen product. Monitor de voortgang van de hydrolyse in ca. 15 min. intervallen door TLC analyse met behulp van de voorwaarden van stap 2,2.
Let op: azijnzuur is ontvlambaar en corrosief.- In het geval dat de silyl gemodificeerd Enol ether blijft na 1 uur, voeg tetrabutylammonium fluoride (TBAF; 1 M oplossing in THF, 0,5-1,0 equiv per keer) om volledige hydrolyse te vergemakkelijken, zoals duidelijk door TLC.
- Voeg 1 M HCl (15 mL) toe aan de reactiekolf, meng goed, en breng de reactie inhoud over in een 250 mL scheidings trechter. Spoel de kolf met et2o (20 ml) en H2o (15 ml), waarbij de spoelingen aan de scheidings trechter worden toegevoegd. Schud voorzichtig de inhoud van de trechter, ontluchting tussen elke mengen, en laat de lagen te scheiden. Afvoer van de onderste waterige laag in een 125 mL erlenmeyer kolf, en dan drain de organische laag in een aparte 250 mL erlenmeyer kolf.
- Breng de waterige laag terug naar de separator trechter en extract met vier afzonderlijke gedeelten van et2O (4 x 30 ml), waarbij elke organische extractie aan de organisch-bevattende erlenmeyer kolf wordt toegevoegd.
- Voeg de gecombineerde organische extracties toe aan de separator trechter en spoel achtereenvolgens met verzadigde waterige NaHCO3 (25 ml), daarna verzadigde waterige NaCl (25 ml). Afvoer van elke waterige spoeling in de waterige-bevattende erlenmeyer kolf, en afvoer van de uiteindelijke organische laag in een droge 250 mL erlenmeyer kolf.
- Droog de organische laag over MgSO4 en vacuümfilter in een 250 ml ronde bodem kolf met behulp van een glas-fritted Buchner trechter. Spoel de vaste stoffen op de frit met een klein deel van extra et2O.
- Concentreer het filtraat onder verminderde druk met behulp van een roterende verdamper. Plaats de kolf met het resterende residu onder hoog vacuüm (ca. 75 – 200 mtorr) gedurende ten minste 10 min. Analyseer een monster van het ruwe residu door 1H NMR met behulp van CDCl3.
- Zuiver de ruwe olie door geautomatiseerde flits chromatografie gebruikend een silica gel (SiO2) stationaire fase met een droog-geladen steekproef en een Elueer met ethylacetaat in hexaan.
- Droog-laad het monster door de ruwe olie in een minimale hoeveelheid et2O op te lossen, en breng deze oplossing vervolgens over naar een voorverpakte SiO2 cartridge (25 g). Breng een verminderde druk op de bodem van de laad kolom voor ca. 5 min om het overtollige oplosmiddel te verwijderen.
- Elueer het monster met behulp van een voorverpakte SiO2 kolom (100 g) met een gradiënt van ethylacetaat in hexaan (5% → 25%), het verzamelen van de kolom effluent in reageerbuizen.
- Assay-fractie zuiverheid met TLC-analyse (voorwaarden in stap 2,2). Combineer en spoel alle fracties met het gewenste quaternaire keton in een getarreerde ronde bodem kolf.
- Concentreer de oplossing onder verminderde druk op een roterende verdamper en verwijder de definitieve vluchtige stoffen onder hoog vacuüm gedurende ten minste 30 min. Verkrijg een laatste massa van de kolf en analyseer een monster van het gezuiverd product met 1H NMR met behulp van CDCl3.
Let op: hexaan en ethylacetaat zijn ontvlambaar. SiO2 poeder is een ademhalings irriterend.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Resultaten
Toevoeging product ethyl 4-(1-methyl-3-oxocyclohexyl) butanoate (21) was geïsoleerd als een duidelijke, kleurloze olie (1,0372 g, 4,583 mmol, 92% opbrengst) met behulp van deze efficiënte One-pot protocol. 1 H en 13C NMR spectra worden gepresenteerd in Figuur 2 en Figuur 3 om de structuur en zuiverheid te bevestigen. Van specifieke nota in de 1H spectrum analyse is de aanwezigheid...
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Discussie
De hierin beschreven methode werd ontwikkeld om milde functionele monoorganozinc reagentia te benutten in een eenvoudige en efficiënte geconjugeerde additiereactie voor de synthese van β-quaternaire ketonen14. Uitstekende opbrengsten en significant verbeterde katalysator efficiency werden waargenomen door het gebruik van de Polar, aprotic oplosmiddel DMA met TMSCl. Monoorganozinc vorming wordt geholpen door DMA, het vergemakkelijken van de directe zink inbrengen in gemakkelijk beschikbare alkyl br...
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Openbaarmakingen
De auteurs hebben geen concurrerende financiële belangen.
Dankbetuigingen
De auteurs bedanken de American Chemical Society (ACS) Petroleum onderzoek Fund undergraduate New Investigator Program (Award No. 58488-UNI1), de ACS en Pfizer (SURF support to T.J.F.), Bucknell University (onderzoekbeurzen aan T.J.F.), en de afdeling van de chemie (Research Fellowship to K.M.T.) voor genereuze steun van dit werk. Dr. Peter M. Findeis en Brian Breczinski worden erkend voor experimentele en instrumentatie hulp.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Materialen
```html
```
| Naam | Bedrijf | Catalogusnummer | Opmerkingen |
|---|---|---|---|
| Ammonium Chloride | |||
| Biotage Isolera One Flash Chromatography System | Biotage | ISO-ISW | UV/vis detectie (254, 280, 200-400nm) |
| Chloroform-D, (D, 99,8%) | Cambridge Isotope Laboratories | DLM-7 | |
| Copper (I) bromide dimethyl sulfide complex, 99% | Sigma Aldrich | 230502 | Lucht- en vochtgevoelig |
| Diethyl Ether, anhydrous, 99% | EMD Chemicals | MEX01906 | ACS |
| Ethyl 4-bromobutyrate | Oakwood | 139400 | |
| Ethyl Acetate, 99,9% | Fisher | E145-500 | ACS |
| Glacial Acetic Acid | Oakwood | O35907 | ACS |
| HCl | 1 M aq | ||
| Hexanes, 98,5% | EMD Chemicals | HX0299 | ACS |
| HP 6890 Series GC | HP | ||
| HP-1 GC Column | Agilent | 19091-60312 | 0,2 mm x 0,33 µm, 12 m, 7 inch kooi |
| Iodine | |||
| Magnesium Sulfate, anhydrous, 98% | EMD Chemicals | MX0075 | |
| Mehtyl enone | |||
| N,N-Dimethylacetamide, anhydrous, 99% | Alfa Aesar | A10924 | Gedroogd over 3 Åms |
| Silica gel | VWR | 86306-350 | 60 Å, 40-60 µm |
| Sodium Bicarbonate | |||
| Sodium Chloride | |||
| Tetra-n-butylammonium fluoride | Oakwood | O43479 | 1 M in THF |
| Thin-layer chromatography plates | EMD Milipore | 115341 | 6,5 x 2,2 cm2, 60 g F254 voorgecoate platen (9,5-11,5 µm deeltjesgrootte) |
| Trimethyl silyl chloride, 99% | Sigma Aldrich | 386529 | Luchtgevoelig |
| Zinc | Poeder, HCl-gewassen |
Referenties
- Hawner, C., Alexakis, A. Metal-Catalyzed Asymmetric Conjugate Addition Reaction: Formation of Quaternary Stereocenters. Chemical Communications. 46 (39), 7295-7306 (2010).
- Quasdorf, K. W., Overman, L. E. Catalytic Enantioselective Synthesis of Quaternary Carbon Stereocentres. Nature. 516 (7530), 181-191 (2014).
- Knochel, P., Leuser, H., Cong, L. -Z., Perrone, S., Kneisel, F. F. Polyfunctional Zinc Organometallics for Organic Synthesis. Handbook of Functionalized Organometallics. , Wiley-VCH Verlag GmbH. Weinhem, Germany. 251-346 (2005).
- Dagousset, G., François, C., León, T., Blanc, R., Sansiaume-Dagousset, E., Knochel, P. Preparation of Functionalized Lithium, Magnesium, Aluminum, Zinc, Manganese, and Indium Organometallics From Functionalized Organic Halides. Synthesis. 46 (23), 3133-3171 (2014).
- Kim, J. H., Ko, Y. O., Bouffard, J., Lee, S. -G. Advances in Tandem Reactions with Organozinc Reagents. Chemical Society Reviews. 44 (8), 2489-2507 (2015).
- Benischke, A. D., Ellwart, M., Becker, M. R., Knochel, P. Polyfunctional Zinc and Magnesium Organometallics for Organic Synthesis: Some Perspectives. Synthesis. 48 (8), 1101-1107 (2016).
- Hird, A. W., Hoveyda, A. H. Catalytic Enantioselective Alkylations of Tetrasubstituted Olefins. Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through Cu-Catalyzed Asymmetric Conjugate Additions of Alkylzinc Reagents to Enones. Journal of the American Chemical Society. 127 (43), 14988-14989 (2005).
- Lee, K. -S., Brown, M. K., Hird, A. W., Hoveyda, A. H. A Practical Method for Enantioselective Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through NHC-Cu-Catalyzed Conjugate Additions of Alkyl- and Arylzinc Reagents to β-Substituted Cyclic Enones. Journal of the American Chemical Society. 128 (22), 7182-7184 (2006).
- Brown, M. K., May, T. L., Baxter, C. A., Hoveyda, A. H. All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers by Enantioselective Cu-Catalyzed Conjugate Additions Promoted by a Chiral N-Heterocyclic Carbene. Angewandte Chemie International Edition. 46 (7), 1097-1100 (2007).
- Knochel, P., Yeh, M. C. P., Berk, S. C., Talbert, J. Synthesis and Reactivity Toward Acyl Chlorides and Enones of the New Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)ZnI. The Journal of Organic Chemistry. 53 (10), 2390-2392 (1998).
- Yeh, M. C. P., Knochel, P., Butler, W. M., Berk, S. C. 1,4-Additions of the Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)-ZnI•2 BF3 to Trisubstituted Enones. A New BF3 Promoted Cyclization Reaction. Tetrahedron Letters. 29 (51), 6693-6696 (1988).
- Knochel, P., Chou, T. S., Chen, H. G., Yeh, M. C. P., Rozema, M. J. Nucleophilic Reactivity of Zinc and Copper Carbenoids. Part II. The Journal of Organic Chemistry. 54 (22), 5202-5204 (1989).
- Tamaru, Y., Tanigawa, H., Yamamoto, T., Yoshida, Z. I. Copper(I)-Promoted Michael-Addition Reaction of Organozincs of Esters, Nitriles, and α-Amino Acids. Angewandte Chemie International Edition. 28 (3), 351-353 (1989).
- Fulton, T. J., Alley, P. L., Rensch, H. R., Ackerman, A. M., Berlin, C. B., Krout, M. R. Access to Functionalized Quaternary Stereocenters via the Copper-Catalyzed Conjugate Addition of Monoorganozinc Bromide Reagents Enabled by N,N-Dimethylacetamide. The Journal of Organic Chemistry. 83 (23), 14723-14732 (2018).
- Krasovskiy, A., Malakhov, V., Gavryushin, A., Knochel, P. Efficient Synthesis of Functionalized Organozinc Compounds by the Direct Insertion of Zinc into Organic Iodides and Bromides. Angewandte Chemie International Edition. 45 (36), 6040-6044 (2006).
- Huo, S. Highly Efficient, General Procedure for the Preparation of Alkylzinc Reagents from Unactivated Alkyl Bromides and Chlorides. Organic Letters. 5 (4), 423-425 (2003).
- Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution. The Journal of Organic Chemistry. 43 (14), 2923-2925 (1978).
- Knopff, O., Alexakis, A. Tandem Asymmetric Conjugate Addition-Silylation of Enantiomerically Enriched Zinc Enolates. Synthetic Importance and Mechanistic Implications. Organic Letters. 4 (22), 3835-3837 (2002).
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Herprints en machtigingen
