Vaststelling van een concurrerende risico regressie Nomogram Model voor Survival Data

Samenvatting

Hier gepresenteerd is een protocol om nomogrammen te bouwen op basis van de Cox proportionele gevaren regressie model en concurrerende risico regressie model. De concurrerende methode is een meer rationele methode toe te passen wanneer concurrerende gebeurtenissen aanwezig zijn in de overlevingsanalyse.

Samenvatting

De Kaplan-Meier methode en Cox proportionele gevaren regressie model zijn de meest voorkomende analyses in het overlevingskader. Deze zijn relatief eenvoudig toe te passen en te interpreteren en kunnen visueel worden afgebeeld. Wanneer echter concurrerende gebeurtenissen (bijvoorbeeld cardiovasculaire en cerebrovasculaire ongevallen, behandelingsgerelateerde sterfgevallen, verkeersongevallen) aanwezig zijn, moeten de standaardoverlevingsmethoden met de nodige voorzichtigheid worden toegepast en kunnen gegevens in de echte wereld niet correct worden geïnterpreteerd. Het kan wenselijk zijn om verschillende soorten gebeurtenissen die kunnen leiden tot het falen te onderscheiden en ze anders te behandelen in de analyse. Hier richten de methoden zich op het gebruik van het concurrerende regressiemodel om significante prognostische factoren of risicofactoren te identificeren wanneer concurrerende gebeurtenissen aanwezig zijn. Daarnaast worden nomogrammen op basis van een proportioneel risicoregressiemodel en een concurrerend regressiemodel opgesteld om artsen te helpen individuele beoordelingen en risicostraalificaties te maken om het effect van controversiële factoren op de prognose te verklaren.

Inleiding

De tijd tot event survival analyse is heel gebruikelijk in klinische studies. Overlevingsgegevens meten de tijdsspanne vanaf de begintijd tot het optreden van het geval van belang, maar het optreden van het geval van belang wordt vaak uitgesloten door een andere gebeurtenis. Als er meer dan één type eindpunt aanwezig is, worden ze concurrerende risicopunten genoemd. In dit geval werkt de standaardrisicoanalyse (d.w.z. Cox proportioneel oorzaak-specifiek gevarenmodel) vaak niet goed omdat personen die een ander type gebeurtenis ervaren, worden gecensureerd. Personen die een deelnemend evenement ervaren, blijven vaak in de risicoset, omdat de concurrerende risico's meestal niet onafhankelijk zijn. Daarom bestudeerden Fine en Gray¹ de schatting van het regressiemodel voor de subverdeling van een concurrerend risico. In een concurrerende risico-instelling kunnen drie verschillende soorten evenementen worden gediscrimineerd.

Men meet de algehele overleving (OS) door een direct klinisch voordeel aan te tonen van nieuwe behandelingsmethoden voor een ziekte. OS meet de overlevingstijd vanaf het tijdstip van oorsprong (d.w.z. tijdstip van diagnose of behandeling) tot het tijdstip van overlijden als gevolg van een oorzaak en evalueert over het algemeen het absolute risico op overlijden, waardoor de doodsoorzaken (bijv. kankerspecifieke dood (CSD) of niet-kankerspecifieke dood (niet-CSD))²niet worden gedifferentieerd. OS wordt daarom beschouwd als het belangrijkste eindpunt. De gebeurtenissen van belang zijn vaak kanker gerelateerd, terwijl de niet-kanker-specifieke gebeurtenissen, waaronder hart-en vaatziekten, verkeersongevallen of andere niet-gerelateerde oorzaken, worden beschouwd als concurrerende gebeurtenissen. Kwaadaardige patiënten met een gunstige prognose, die naar verwachting langer zullen overleven, lopen vaak een groter risico op niet-CSD. Dat wil zeggen, het OS zal worden verdund door andere doodsoorzaken en de werkelijke effectiviteit van klinische behandeling niet correct interpreteren. Daarom is OS mogelijk niet de optimale maatregel voor de toegang tot de resultaten van ziekte^3. Dergelijke vooroordelen kunnen worden gecorrigeerd door het concurrerende risicoregressiemodel.

Er zijn twee belangrijke methoden voor concurrerende risicogegevens: oorzaak-specifieke gevarenmodellen (Cox-modellen) en subdistributierisicomodellen (concurrerende modellen). In het volgende protocol presenteren we twee methoden om nomogrammen te genereren op basis van het oorzaakspecifieke gevarenmodel en het subdistributiegevaarsmodel. Het oorzaakspecifieke gevarenmodel kan worden ingevoerd om te passen in het Cox proportionele gevarenmodel, dat proefpersonen die het deelnemende evenement ervaren, behandelt als gecensureerd op het moment dat het deelnemende evenement plaatsvond. In het subdistributiegevaarsmodel dat in 1999 door Fine en Gray¹ werd geïntroduceerd, kunnen drie verschillende soorten evenementen worden gediscrimineerd en individuen die een deelnemend evenement ervaren, blijven voor altijd op het risico.

Een nomogram is een wiskundige weergave van de relatie tussen drie of meer variabelen⁴. Medische nomogrammen beschouwen biologische en klinische gebeurtenissen als variabelen (bijvoorbeeld tumorkwaliteit en leeftijd van de patiënt) en genereren waarschijnlijkheden van een klinische gebeurtenis (bijvoorbeeld kankerrecidief of overlijden) die grafisch wordt afgebeeld als een statistisch prognostisch model voor een bepaald individu. Over het algemeen wordt een nomogram geformuleerd op basis van de resultaten van het Cox proportionele gevarenmodel^5,6,7,8,9,10.

Wanneer er echter concurrerende risico's aanwezig zijn, kan een nomogram op basis van het Cox-model niet goed presteren. Hoewel verschillende eerdere studies^11,12,13,14 het concurrerende risicoknoop knobbel hebben toegepast om de waarschijnlijkheid van CSD te schatten, hebben weinig studies beschreven hoe het nomogram kan worden vastgesteld op basis van een concurrerend risicoregressiemodel, en er is geen bestaand pakket beschikbaar om dit te bereiken. Daarom zal de onderstaande methode een stapsgewijs protocol bieden om een specifiek nomogram met concurrerende risico's op te stellen op basis van een concurrerend risicoregressiemodel en een schatting van de risicoscore om artsen te helpen bij de besluitvorming over behandelingen.

Protocol

Het onderzoeksprotocol werd goedgekeurd door de Ethische Commissie van het Jinhua Ziekenhuis, Zhejiang University School of Medicine. Voor dit experiment werden de cases verkregen uit de Surveillance, Epidemiology en End Results (SEER) database. SEER is een open-access database die demografische, incidentie- en overlevingsgegevens bevat uit 18 op de bevolking gebaseerde kankerregisters. We hebben ons geregistreerd op de SEER-website en een borgbrief ondertekend om de onderzoeksgegevens te verkrijgen (12296-nov2018).

1. Gegevensbron

1. Haal aanvragen uit de databases en toestemming (indien aanwezig) om de cases uit de registers te gebruiken.
   LET OP: De cohortgegevens worden geüpload in aanvullend bestand 1. Lezers die al overlevingsgegevens met concurrerende risico's hebben, kunnen deze sectie overslaan.

2. Het installeren en laden van pakketten en het importeren van gegevens

LET OP: Voer de volgende procedures uit op basis van R-software (versie 3.5.3) met behulp van de pakketten ^{rms 15} en cmprsk¹⁶ (http://www.r-project.org/).

1. Installeer rms en cmprsk R pakketten.
   >install.packages("rms")
   >install.packages("cmprsk")
2. Laad de R-pakketten.
   >bibliotheek("rms")
   >bibliotheek("cmprsk")
3. Importeer de cohortgegevens.
   >Dataset<-read.csv(".../Cohort Data.csv") # cohortgegevens is het voorbeeld

3. Nomogram op basis van het Cox Proportional Hazards Regressie model

1. Stel het Cox Proportional Hazards Regression model op.
   OPMERKING: De onafhankelijke variabelen (X) bevatten categorische variabelen (dummyvariabelen, zoals ras) en continue variabelen (zoals leeftijd). De factoren die belangrijk zijn in de univariabele analyse worden geselecteerd voor het gebruik in multivariabele analyse.
   1. Pas het Cox proportionele gevarenmodel aan de gegevens. Stel het Cox proportionele harde regressiemodel in met behulp van de functie cph. De vereenvoudigde indeling in R wordt hieronder weergegeven:
      > f0 <- cph(Surv(Survivalmonths, status) ~ factor1+ factor2+...,
      x=T, y=T, surv=T, data=Dataset)
      OPMERKING: De dood is ingesteld als de status in de voorbeeldcode.
2. Ontwikkel een Cox Regression Nomogram met behulp van de onderstaande opdrachten.
   > nom <- nomogram(f0, fun=list(functie(x) surv(24, x)...), funlabel=c("2-jaars voorspelde overlevingskans"...), maxscale=100, fun.at)
   > plot (nom)
   LET OP: Neem de voorspelde overlevingskans van 2 jaar als voorbeeld.

4. Nomogram op basis van het competing risk regressiemodel

1. Stel het Concurrerende Risico Regressiemodel op.
   1. Past in het concurrerende risicoregressiemodel. Lezers kunnen ook de factoren die zij belangrijk vinden, deze stap kan worden overgeslagen. In het voorbeeld worden de factoren opgenomen die belangrijk zijn in de univariabele analyse.
      OPMERKING: De censuurvariabele is gecodeerd als 1 voor het geval van belang en als 2 voor het concurrerende risico-evenement. Om de analyse te vergemakkelijken, bieden Scrucca et al.¹⁷ een R-functiefactor2ind() , die een matrix van indicatorvariabelen van een factor creëert. factor2ind()
   2. Voor categorische variabelen, zorgvuldig coderen ze numeriek bij het opnemen van hen in het concurrerende model. Dat wil zeggen, voor een categorische variabele gemaakt van J-niveaus, maak J-1 dummy variabelen of indicator variabelen.
   3. Om een concurrerend risicoregressiemodel vast te stellen, eerste plaats prognostische variabelen in een matrix. Gebruik de functie cbind() om de variabelen per kolommen te concateeren en in het concurrerende regressiemodel te passen.
      >x <-cbind(factor2ind(factor1, "1"), factor2ind(factor2, "1")...)
      > mod<- crr (Survivalmonths, fstatus, failcode=1 of 2, cov1=x)
2. Plot het concurrerende nomogram
   OPMERKING: De bètawaarde (β waarde) is de regressiecoëfficiënt van een variantie (X) in de formule van de regressie van proportionele risico's van Cox. De X.score (totaal effect van de afhankelijke variabele) en X.real (bijvoorbeeld op speciale tijdpunten, bijvoorbeeld 60 maanden, om de cumulatieve incidentiefunctie te voorspellen) worden berekend op basis van het Cox regressiemodel en vervolgens wordt een nomogram vastgesteld.
   1. Gebruik het functie-nomogram om Cox nom te construeren (zoals vermeld in stap 3.2).
   2. Vervang X.beta en X.point evenals total.points, X.real en X.score van het concurrerende risicoregressiemodel.
      1. Haal de baseline cif, dat is cif(min). Zie Aanvullend dossier 2 voor meer informatie.
         > x0=x
         > x0 <- as.matrix(x0)
         > lhat <- matrix(0, nrow = lengte(mod$uftime), ncol = nrow(x0))
         > voor (j in 1:nrow(x0)) lhat[, j] <- cumsum(exp(sum(x0[j, ] * mod$coef)) * mod$bfitj)
         > lhat <- cbind (mod$uftime, 1 - exp(-lhat))
         > suv<-as.data.frame(lhat)
         > colnames(suv)<- c("tijd")
         > line24<-welke (suv$time=="24")
         > cif.min24<-suv[line24,which.min(suv[line24,]]]
      2. Vervang de X.beta en X.point.
         > lmaxbeta<-which.max(abs(mod$coef))
         > maxbeta<-abs(mod$coef[lmaxbeta])
         > race0<-0
         > namen(race0)<-"race:1"
         > race.beta<-c(race0,mod$coef[c("race:2","race:3")])
         > race.beta.min<-race.beta[which.min(race.beta)]
         > race.beta1<-race.beta-race.beta.min
         > race.scale<-(race.beta1/maxbeta*100) # hoe de schaal wordt berekend
         > nom$Race$Xbeta<-race.beta1
         > nom$Race$points<-race.scale
         LET OP: Neem race als voorbeeld.
      3. Vervang het totaal X.point en X.real.
         > nom$total.points$x<-c(0,50,100, ...)
         > real.2y<-c(0,01,0,1,0,2,...)
         LET OP: Vervangingen zijn volgens de minimax waarde.
      4. Bereken de X.score en plot het nomogram.
         > score.2y<-log(log(1-real.2y),(1-cif.min24))/(maxbeta/100)
         > nom$'2-jaar survival'$x<-score.2y
         > nom$'2-jaar survival'$x.real<-real.2y
         > nom$'2-jaar survival'$fat<-as.character(real.2y)
         > plot(nom)
         LET OP: X.score=log(log((1-X.real),(1-cif0))/(maxbeta/100). De vergelijkingen voor de X.score en X.real relatie kunnen worden berekend op basis van de intrinsieke toeschrijving van het concurrerende model (crr). Cif0 betekent baseline cif, die wordt berekend door de functie predict.crr.

5. Subgroepanalyse op basis van de Groepsrisicoscore (GRS)

1. Bereken de risicoscore (RS)
   OPMERKING: Bereken de risicoscore voor elke patiënt door de punten van elke variabele te totaleren. Cut-off waarden worden gebruikt om het cohort te classificeren. Als u 3 subgroepen als voorbeeld neemt, gebruikt u de meta van het pakket om een forestplot te tekenen.
   1. De R-pakketten installeren en laden
      > install.packages("meta")
      > bibliotheek("meta")
   2. Verkrijg de GRS en verdeel het cohort in 3 subgroepen.
      > d1<-Gegevensset
      > d1$X<-nom$X$punten
      > #For voorbeeld, d1$race[d1$race==1]<-nom$race$point[1]
      > d1$RS<-d1$race + d1$marry + d1$histology + d1$grademodify + d1$Tclassification + d1$Nclassification
      > d1$GRS<- cut(d1$RS, quantile(d1$RS, seq(0, 1,1/3)), include.lowest = TRUE, labels = 1:3)
   3. Teken het bosperceel. Haal de HR, LCI en UCI via de functie crr.
      > subgroep<-crr(ftime, fstatus, cov1, failcode=1)
      > HR<- samenvatting(subgroep)$conf.int[1]
      > LCI<- samenvatting(subgroep)$conf.int[3]
      > UCI<- samenvatting(subgroep)$conf.int[4]
      > LABxx<-c("Laag risico", "Mediaanrisico", "Hoog risico")
      > xx<-metagen(log(HR), lager = log(LCI), hoger = log(UCI), studlab = LABxx, sm = "HR")
      > forest(xx, col.square = "zwart", hetstat =TRUE, leftcols = "studlab")

Resultaten

De kenmerken van de overleving van het voorbeeldcohort
In het voorbeeld cohort werden in totaal 8.550 in aanmerking komende patiënten in de analyse opgenomen en de mediane follow-uptijd was 88 maanden (bereik, 1 tot 95 maanden). In totaal 679 (7,94%) patiënten jonger waren dan 40 jaar en 7.871 (92,06%) patiënten ouder waren dan 40. Aan het einde van de proef, 7.483 (87,52%) patiënten nog in leven waren, 662 (7,74%) overleden als gevolg van borstkanker, en 405 (4,74%) patiënten stierven als gevolg van ...

Discussie

Het algemene doel van de huidige studie was om een specifiek nomogram met concurrerende risico's op te stellen dat echte ziekten zou kunnen beschrijven en om een handig individueel beoordelingsmodel te ontwikkelen voor clinici om behandelingsbeslissingen te benaderen. Hier bieden we een stapsgewijze zelfstudie voor het opstellen van nomogrammen op basis van het Cox regressiemodel en het concurrerende risicoregressiemodel en het verder uitvoeren van subgroepanalyse. Zhang et al.¹⁸ introduceerde een...